LABORATORIO DE URGENCIAS

Depresión y Deterioro Cognitivo - Mayor Riesgo de Demencia.

Estudio Prospectivo de Tres Cohortes de Ancianos

Yushun Yan, Hailin Xiang, Min Wang, Jinxue Wei, Huanhuan Fan, Yue Du, Yuanmei Tao, Xiaohong Ma et al

Translational Psychiatry( Oct 2024);volume 14, Article number: 427

La demencia contribuye significativamente a la carga de años de vida ajustados por discapacidad entre las personas mayores de 75 años en todo el mundo. Al ser una enfermedad neurodegenerativa, actualmente no existen intervenciones eficaces para curarla o revertirla. La práctica habitual consiste en identificar sus factores de riesgo modificables o etapas prodrómicas preclínicas e implementar estrategias de prevención primaria en consecuencia.
Estudios previos han demostrado la asociación entre la depresión y la demencia. La depresión comórbida es común en la población con demencia, con una prevalencia de síntomas depresivos del 37 % al 41 % y de trastorno depresivo mayor del 15,9 %.
Por otro lado, se cree que la depresión previa está correlacionada con la demencia posterior. Los metaanálisis sugieren que la depresión aumenta de forma concluyente el riesgo de demencia por cualquier causa.
Un estudio de asociación de exposición amplia, realizado con 344.324 personas en el Biobanco del Reino Unido, demuestra que el diagnóstico de depresión como factor modificable aumenta el riesgo de demencia incidente. Diversos estudios con muestras grandes también indican que quienes experimentaron episodios depresivos mayores en la mediana edad tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia en la vejez durante un período de seguimiento a largo plazo.
El impacto de la depresión en la demencia puede no ser independiente, sino estar influenciado por otros factores.
El momento de inicio de la depresión es el factor más estudiado, considerándose la depresión como un factor de riesgo modificable o un síntoma prodrómico de neurodegeneración. Las condiciones físicas también son relevantes. La diabetes se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de demencia, y su interacción con la depresión aumenta significativamente este riesgo. Las enfermedades cerebrovasculares representan un riesgo sustancial de progresión a demencia. Cuando se combinan con la depresión, la asociación de los factores vasculares con la demencia futura es significativamente más fuerte que un efecto aditivo por sí solo. Algunos indicadores patológicos se asocian con la demencia, como las placas de β-amiloide, la proteína tau patológica y el alelo de la apolipoproteína E, y puede existir un efecto sinérgico entre la depresión y estos biomarcadores. Ciertos síntomas relacionados con la depresión pueden contribuir a la asociación entre depresión y demencia. Puntuaciones más altas en dominios específicos de síntomas depresivos, como el apetito y la pérdida de peso, se asocian con una mayor probabilidad de demencia. El deterioro cognitivo también puede ser un síntoma acompañante de la depresión. Además, el deterioro cognitivo se considera el síntoma central de la demencia, y las personas a menudo experimentan un declive cognitivo progresivo incluso antes de ser diagnosticadas con demencia. Por lo tanto, especulamos que el deterioro cognitivo es un factor crítico en la relación entre la depresión y la demencia. Sin embargo, pocos estudios han cuantificado el tamaño del efecto del deterioro cognitivo pre-demencial temprano o la interacción entre el deterioro cognitivo y la depresión en el riesgo de demencia futura.
En el presente estudio, hemos realizado un análisis secundario de tres cohortes prospectivas: el Estudio de Salud y Jubilación (HRS), el Estudio Longitudinal Inglés del Envejecimiento (ELSA) y la Encuesta de Salud, Envejecimiento y Jubilación en Europa (SHARE).
Nuestros objetivos principales son:
    (1) explorar la asociación entre la depresión, el deterioro cognitivo y la demencia posterior.
    (2) examinar las interacciones adictivas y multiplicativas de la depresión y el deterioro cognitivo en la demencia futura.

MÉTODOS

Diseño del estudio y población
Los estudios HRS, ELSA y SHARE fueron estudios de cohortes prospectivos y longitudinales que reclutaron a personas mayores en Estados Unidos, Reino Unido y Europa, respectivamente. Se incluyeron más de 42 000 participantes en HRS, 19 000 en ELSA y 139 000 en SHARE, a quienes se les realizó un seguimiento cada dos años. Para cada participante, la primera oleada tras cumplir los 50 años se consideró como línea de base. Además, se excluyó a los participantes que informaron de un diagnóstico de trastornos de la memoria (es decir, enfermedad de Alzheimer, demencia, senilidad cerebral orgánica o cualquier otra afección grave de la memoria) o enfermedades neurológicas somáticas (es decir, accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson) a una edad más temprana. Los eventos finales se definieron como la siguiente oleada de seguimiento cuando los participantes informaron inicialmente de un diagnóstico de demencia por cualquier causa, accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson en las fases de seguimiento. Para quienes no recibieron ningún diagnóstico de trastornos neurológicos somáticos o de memoria durante todo el período de seguimiento, la última ronda de respuestas se consideró como punto final.
Al final del estudio, los participantes que informaron un diagnóstico de demencia y no habían sido diagnosticados con accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson se consideraron como casos de un evento de interés. Quienes no informaron ningún diagnóstico de demencia durante el seguimiento, o quienes fueron diagnosticados con accidente cerebrovascular o enfermedad de Parkinson antes de cualquier diagnóstico de demencia, se consideraron casos censurados.

Evaluación de la depresión
Los síntomas depresivos se evaluaron mediante la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos (CES-D) en los estudios HRS y ELSA, y la Escala Europea de Depresión (EURO-D) en el estudio SHARE, con ítems dicotomizados en 1 (sí) o 0 (no). Las puntuaciones totales de la CES-D oscilaron entre 0 y 8, mientras que las de la EURO-D oscilaron entre 0 y 12, donde los valores más altos indicaban una depresión más grave. Según investigaciones previas, los participantes con una puntuación CESD o SHARE inferior a 4 se consideraron sin síntomas depresivos, mientras que aquellos con una puntuación igual o superior a 4 se consideraron con síntomas depresivos.

Evaluación cognitiva
El rendimiento cognitivo objetivo se evaluó mediante el cálculo de dos puntuaciones resumen: la puntuación cognitiva total y la puntuación de la prueba de fluidez verbal. La puntuación cognitiva total resumía la puntuación total de recuerdo de palabras y la puntuación del estado mental, que consistía en una serie de pruebas cognitivas simples ordinarias. En la prueba de recuerdo de palabras, se le presentaban al participante 10 palabras y se le pedía que las recordara inmediatamente y posteriormente en la misma encuesta (puntuación total de 0 a 20).
La ​​construcción de las pruebas de estado mental variaba según las diferentes bases de datos, dependiendo de la exhaustividad de los ítems reportados en cada visita de seguimiento. La batería de pruebas incluía sucesiones de 7, conteo regresivo desde 20, así como tareas de denominación de objetos, fechas y presidentes/vicepresidentes en HRS (puntuaciones de 0 a 15), tarea de denominación de fechas únicamente en ELSA (puntuaciones de 0 a 4); y sucesiones de 7, cálculo simple y tareas de denominación de fechas en SHARE (puntuaciones de 1 a 14).
En la prueba de fluidez verbal, se pidió a los participantes que nombraran tantos animales como fuera posible en un minuto, y el recuento de todos los nombres aceptables constituyó la puntuación final (de 0 a 100). Las puntuaciones más altas en estas pruebas indicaban una mejor función cognitiva.

Evaluación cognitiva
Para definir el deterioro cognitivo, se debe establecer un marco cognitivo normativo que permita cuantificar el declive cognitivo dependiente de la edad, así como las desviaciones cognitivas relacionadas con el género y la educación. Se seleccionó un subconjunto de individuos de referencia si:
     (1) nunca habían sido diagnosticados con ninguna enfermedad neurológica durante todo el período de seguimiento,
     (2) no presentaban síntomas depresivos (es decir, puntuación CESD o EUROD igual a cero).
Para cada cohorte, se construyeron dos modelos de regresión basados ​​en el subconjunto, incorporando las puntuaciones cognitivas como variables de respuesta y la edad, el sexo y el nivel educativo como variables predictivas. Estos dos modelos se emplearon para obtener valores predictivos de las puntuaciones cognitivas totales y de fluidez verbal para todos los participantes al inicio del estudio.
Aquellos cuyas puntuaciones cognitivas reales fueron inferiores a los valores predictivos se clasificaron como con deterioro cognitivo, mientras que aquellos cuyas puntuaciones superaron los valores predictivos se consideraron con preservación cognitiva. Los individuos con una sola disminución en la puntuación predictiva se consideraron como umbral marginal no robusto y se excluyeron del análisis posterior.
Las covariables incluyeron edad, sexo, educación, estado civil, condiciones de salud física y comportamientos de salud.
La edad se registró como el número real de años al inicio del estudio, mientras que el sexo se determinó según el primer informe disponible. La educación se categorizó en tres niveles:
     (1) menos de bachillerato
     (2) bachillerato y formación profesional
     (3) educación superior.
El estado civil se clasificó en tres categorías:
     (1) casado/a o en pareja
     (2) separado/a, divorciado/a o viudo/a
     (3) soltero/a o soltero/a.
Las condiciones de salud física abarcaban si los participantes habían sido diagnosticados previamente con hipertensión, diabetes, cáncer, enfermedades pulmonares, problemas cardíacos o artritis antes de la evaluación inicial.
Los comportamientos relacionados con la salud comprendían el índice de masa corporal (IMC), el hábito de beber y fumar, y la frecuencia de la actividad física. Debido a la falta de registros completos de IMC para los participantes en ELSA en todas las fases de seguimiento, asumimos fluctuaciones mínimas del IMC para cada participante entre las fases y utilizamos el valor medio para representar su estado de IMC en cada punto de seguimiento. El hábito de consumo de alcohol se definió como el consumo de cualquier cantidad de alcohol en los últimos siete días o semanalmente en los estudios HRS y SHARE, y como haber consumido alcohol alguna vez en la vida en el estudio ELSA.
El hábito de fumar se definió como fumar actualmente o no.
La actividad física evaluó la frecuencia de actividades físicas vigorosas, moderadas y leves, que se categorizaron en:
     (1) vigorosa
     (2) moderada
     (3) inactiva

Análisis estadísticos
Para las estadísticas descriptivas, las variables continuas se presentaron como media acompañada de [desviación estándar (DE)], y las variables categóricas se denotaron por recuento [porcentaje].
Para evaluar los riesgos de demencia incidente dentro de los subgrupos, se utilizó la regresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular la razón de riesgo (HR) y su correspondiente intervalo de confianza del 95% (IC) (paquete R “survival”, versión 3.6). El modelo básico (Modelo 1) se ajustó por edad basal, sexo, educación y estado civil considerados como covariables, mientras que el modelo ampliado (Modelo 2) incorporó condiciones de salud física y comportamientos relacionados con la salud. Las covariables faltantes se introdujeron mediante imputación múltiple (paquete R “mice”, versión 3.16.0).
Se administraron comparaciones por pares entre grupos y correlación de comparaciones múltiples (paquete R “multicomp”,versión 1.4-25).
Se cuantificaron los efectos sinérgicos de la depresión y el deterioro cognitivo sobre la demencia sustancial (paquete R “epiR”, versión 2.0.75). Para evaluar la interacción aditiva, calculamos el exceso de riesgo relativo debido a la interacción (RERI), la proporción atribuible debido a la interacción (AP) y el índice de sinergia (SI) para determinar si el riesgo combinado de ambos factores superaba la suma de sus riesgos individuales. Se evaluó la interacción multiplicativa para determinar si el riesgo combinado de ambos factores era mayor que el producto de sus riesgos individuales.
Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la robustez de los resultados principales, excluyendo
     (1) a los individuos menores de 65 años;
     (2) a los participantes con un período de seguimiento no superior a 1 año, en un intento de mitigar los posibles efectos de la causalidad inversa;
     (3) participantes con covariables faltantes en lugar de utilizar imputación múltiple.
Los análisis estadísticos se realizaron con el software R versión 4.2.1. Se emplearon pruebas bilaterales para todos los valores p, con significación estadística definida como p < 0,05.

RESULTADOS

El análisis abarcó las olas 10 a 15 del estudio HRS, las olas 1 a 9 del estudio ELSA y las olas 4 a 8 del estudio SHARE, de las cuales se incluyeron datos de 11 160 (17,25 %) participantes en HRS, 9719 (15,02 %) en ELSA y 43 827 (67,73 %) en SHARE, respectivamente. Entre los 64.706 participantes, la edad media fue de 63,9 años (DE: 10,2 años) y 35.714 (55,2%) eran mujeres. Asimismo, de estos participantes, 4197 (6,5%) presentaban únicamente síntomas depresivos, 28.175 (43,5%) únicamente deterioro cognitivo, 11.564 (17,9%) ambos y 20.770 (32,1%) ninguno.
Los datos faltantes en las siguientes variables se abordaron mediante imputación múltiple: estado civil (<0,1%), IMC (6,7%), hábito de consumo de alcohol (1,2%), hábito de fumar (0,2%) y frecuencia de actividad física (0,2%).
La demencia contribuye significativamente a la carga de años de vida ajustados por discapacidad entre las personas mayores de 75 años en todo el mundo. Al ser una enfermedad neurodegenerativa, actualmente no existen intervenciones eficaces para curarla o revertirla. La práctica habitual consiste en identificar sus factores de riesgo modificables o etapas prodrómicas preclínicas e implementar estrategias de prevención primaria en consecuencia.
Estudios previos han demostrado la asociación entre la depresión y la demencia. La depresión comórbida es común en la población con demencia, con una prevalencia de síntomas depresivos del 37% al 41% y de trastorno depresivo mayor del 15,9%.
Por otro lado, se cree que la depresión previa está correlacionada con la demencia posterior. Los metaanálisis sugieren que la depresión aumenta de forma concluyente el riesgo de demencia por cualquier causa. Un estudio de asociación de exposición amplia, realizado con 344.324 individuos del Biobanco del Reino Unido, demuestra que el diagnóstico de depresión como factor modificable aumenta el riesgo de desarrollar demencia. Diversos estudios con muestras grandes también indican que quienes experimentaron episodios depresivos mayores en la mediana edad tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia en la vejez durante un período de seguimiento a largo plazo.
El impacto de la depresión en la demencia puede no ser independiente, sino estar influenciado por otros factores. El momento de inicio de la depresión es el factor más estudiado, considerándose la depresión como un factor de riesgo modificable o un síntoma prodrómico de neurodegeneración. Las condiciones físicas también son relevantes. La diabetes se asocia de forma independiente con un mayor riesgo de demencia, y su interacción con la depresión aumenta significativamente este riesgo. Las enfermedades cerebrovasculares representan un riesgo sustancial de progresión a demencia. Cuando se combinan con la depresión, la asociación de los factores vasculares con la demencia futura es significativamente más fuerte que un efecto aditivo por sí solo.
Algunos indicadores patológicos se asocian con la demencia, como las placas de β-amiloide, la proteína tau patológica y el alelo de la apolipoproteína E, y puede existir un efecto sinérgico entre la depresión y estos biomarcadores. Ciertos síntomas relacionados con la depresión pueden contribuir a la asociación entre depresión y demencia. Puntuaciones más altas en dominios específicos de síntomas depresivos, como el apetito y la pérdida de peso, se asocian con una mayor probabilidad de demencia. El deterioro cognitivo también puede ser un síntoma que acompaña a la depresión.
El deterioro cognitivo se considera el síntoma central de la demencia, y las personas a menudo experimentan un declive cognitivo progresivo incluso antes de ser diagnosticadas con demencia. Especulamos que el deterioro cognitivo es un factor crítico en la relación entre la depresión y la demencia. Sin embargo, pocos estudios han cuantificado el tamaño del efecto del deterioro cognitivo pre-demencial temprano o la interacción entre el deterioro cognitivo y la depresión en el riesgo de demencia futura.
En el presente estudio, hemos realizado un análisis secundario de tres cohortes prospectivas: el Estudio de Salud y Jubilación (HRS), el Estudio Longitudinal Inglés del Envejecimiento (ELSA) y la Encuesta de Salud, Envejecimiento y Jubilación en Europa (SHARE).
Nuestros objetivos principales son:
     (1) explorar la asociación entre la depresión con el deterioro cognitivo y la demencia posterior;
     (2) examinar las interacciones adictivas y multiplicativas de la depresión y el deterioro cognitivo en la demencia futura. DISCUSIÓN
En el presente análisis de 64.706 personas mayores de 50 años, cuantificamos el efecto de la depresión y el deterioro cognitivo en la progresión de la demencia por cualquier causa. Tras ajustar por posibles covariables, las personas con depresión únicamente presentaron un riesgo aproximadamente un 100% mayor, aquellas con deterioro cognitivo un riesgo dos veces mayor, y aquellas con depresión y deterioro cognitivo un riesgo tres veces mayor de desarrollar demencia en el futuro, en comparación con quienes no presentaban síntomas depresivos ni deterioro cognitivo.
Nuestros hallazgos respaldan la perspectiva actual de que las personas con depresión son más susceptibles a desarrollar demencia. Mediante el uso de tres cohortes poblacionales de diferentes países, replicamos resultados previos y aportamos evidencia adicional sobre este tema. Estudios anteriores han sugerido que el tamaño del efecto de la depresión representa un riesgo de 1 a 2 veces mayor de desarrollar demencia en el futuro, lo cual coincide con nuestros hallazgos. Además, cuantificamos el tamaño del efecto de las desviaciones de la función cognitiva en la progresión de la demencia. Estudios previos han demostrado que las personas con bajo nivel educativo tienen un mayor riesgo de desarrollar demencia en el futuro. Otro estudio ha sugerido que una menor reserva cognitiva se asocia de forma independiente y significativa con un mayor riesgo de demencia.
Sin embargo, estas medidas son solo indicadores parciales o indirectos de la función cognitiva. En nuestro estudio, nos centramos en las puntuaciones de las pruebas cognitivas en múltiples dimensiones, que sirven como indicadores directos de la función cognitiva.
Nuestro análisis no detectó interacciones significativamente adictivas o multiplicativas robustas entre la depresión y el deterioro cognitivo.
Estudios previos también han sugerido conclusiones inconsistentes sobre interacción adictiva entre la depresión y el deterioro cognitivo. Un estudio ha demostrado que la depresión aumenta significativamente los riesgos futuros de demencia en individuos con bajo nivel educativo, pero no en aquellos con alto nivel educativo. Sin embargo, esta conclusión fue válida solo para la depresión en la mediana edad y no pudo generalizarse a la depresión en la vejez o a lo largo de la vida. La depresión y la reserva cognitiva han mostrado una proporción atribuible significativa. Sin embargo, la probabilidad de inferencia estadística estuvo cerca del nivel de significancia (es decir, P = 0,04), lo que indica una posible probabilidad de un error de tipo I. Por lo tanto, la interpretación de los resultados requiere precaución.
Otro estudio ha encontrado que individuos con diferentes niveles educativos muestran una asociación similar entre depresión y demencia, lo que sugiere la posible ausencia de una interacción aditiva significativa entre la depresión y la cognición en la demencia. Este hallazgo es consistente con nuestros resultados. Además, evaluamos la interacción multiplicativa entre la depresión y la cognición en la demencia, aunque algunas perspectivas sugieren que las interacciones multiplicativas son menos significativas para la salud pública que las interacciones aditivas. En nuestro estudio, no se observó una interacción multiplicativa significativa ni robusta entre la depresión y la cognición, lo cual coincide con hallazgos previos.
Si bien no se observó una interacción significativa entre la depresión y el deterioro cognitivo en nuestro estudio, el riesgo de demencia fue mayor cuando ambos factores estaban presentes que cuando solo estaba presente uno. La comorbilidad de síntomas depresivos en individuos con deterioro cognitivo leve es frecuente, con una proporción que oscila entre el 27 % y el 37 %. Otra investigación ha confirmado que el deterioro cognitivo leve exacerba el riesgo de desarrollar síntomas depresivos en el futuro. Por otro lado, estudios metaanalíticos han indicado que los individuos con trastorno depresivo mayor presentan un peor desempeño en múltiples dominios cognitivos que los controles sanos.
Estudios longitudinales han indicado además que las poblaciones de edad avanzada que presentan síntomas depresivos tienen un mayor riesgo de sufrir deterioro cognitivo posterior. Por lo tanto, cuando la depresión o el deterioro cognitivo se presentan de forma aislada, los clínicos deben estar atentos al riesgo futuro del paciente de desarrollar demencia y proporcionar intervenciones preventivas oportunas.
Además, se debe prestar especial atención a las personas con depresión acompañada de deterioro cognitivo.

LIMITACIONES.

*Primero, durante el análisis, las covariables carecían de cambios patológicos comunes relacionados con la demencia, como Aβ, tau y el genotipo APOE ε4. Nuestra investigación solo puede predecir un mayor riesgo de demencia desde una perspectiva sintomatológica.
*Segundo, la medida de resultado determinada en este estudio fue la demencia por cualquier causa. Si bien consideramos posibles trastornos neurológicos orgánicos durante el análisis y excluimos la demencia posiblemente causada por ellos, la demencia restante no pudo subtipificarse.
*Tercero, la depresión y el deterioro cognitivo en este estudio se evaluaron mediante escalas de detección y diversas pruebas cognitivas, respectivamente. Además, las escalas utilizadas son de autoinforme, en lugar de escalas administradas por un clínico, como la Escala de Calificación de Depresión de Hamilton o la Escala de Calificación de Depresión de Montgomery-Åsberg; las pruebas cognitivas empleadas no son el Mini-Examen del Estado Mental ni la Prueba de Aprendizaje Verbal Auditivo, de uso común. No existe evidencia clara que indique si los participantes fueron diagnosticados con trastorno depresivo mayor o deterioro cognitivo leve.
*Finalmente, la depresión y el deterioro cognitivo son indicadores de estado, pero nuestro estudio solo consideró las condiciones basales y no tuvo en cuenta los cambios longitudinales en la depresión y la cognición.

CONCLUSIONES

En tres cohortes prospectivas poblacionales transnacionales, las personas con depresión acompañada de deterioro cognitivo presentaron un mayor riesgo de desarrollar demencia que aquellas con solo depresión o solo deterioro cognitivo.
El riesgo de demencia asociado al deterioro cognitivo fue mayor que el asociado a la depresión, y no se observaron interacciones adictivas o multiplicativas significativas entre estos dos factores.