LABORATORIO DE URGENCIAS

La Proteómica Mejora la Predicción del Riesgo de Enfermedades.

                                                               Julia Carrasco-Zanini; Maik Pietzner; Jonathan Davitte; Praveen Surendran;
                                                               Damien Croteau-Chonka; Chloe Robins, Claudia Langenberg; et al

                                                                                         Nature Medicine; volume 30, pages 2489–98 (July 2024) 

Un desafío fundamental en la medicina de precisión es el desarrollo de herramientas clínicamente útiles para identificar a las personas con alto riesgo, lo que podría permitir un diagnóstico oportuno, el inicio temprano del tratamiento y mejores resultados para los pacientes.
Las herramientas clínicamente recomendadas para predecir el riesgo de aparición de enfermedades se utilizan ampliamente para el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular (por ejemplo, la ecuación de riesgo a 10 años del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón), pero para muy pocas otras enfermedades. En diversas patologías, se han reportado retrasos diagnósticos de meses o años desde la aparición inicial de los síntomas.
En las últimas décadas, ciertas proteínas plasmáticas se han consolidado como pruebas diagnósticas específicas para un número reducido de enfermedades, como el péptido natriurético tipo B (BNP) para la insuficiencia cardíaca, las troponinas para los síndromes coronarios agudos y la ubiquitina C-terminal hidrolasa L1 (UCH-L1) y la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en el traumatismo craneoencefálico.
La proteómica plasmática de amplio espectro permite estimar miles de proteínas y realizar estudios de descubrimiento no específicos, sin limitarse a una sola enfermedad de interés, lo que representa una tecnología prometedora para acelerar el progreso en este ámbito.
Las firmas proveedoras de proteómicas plasmáticas reflejan comportamientos relacionados con la salud y el estado de salud actual, y pueden integrar el riesgo de determinantes genéticos «estáticos» y ambientales dinámicos de la enfermedad. Se han descrito modelos sencillos y fácilmente aplicables. Por ejemplo, una firma proteica reducida, con tan solo tres proteínas, mejoró la identificación de un grupo de alto riesgo de diabetes que actualmente no se detecta con las estrategias de cribado.
Se desconoce si la proteómica plasmática, sola o en combinación, puede ofrecer información predictiva o mecanicista clínicamente útil para una amplia gama de enfermedades, por varias razones:
* En primer lugar, los estudios proteómicos previos han contado con muy pocos participantes para evaluar enfermedades raras y comunes.
* En segundo lugar, los estudios previos sobre el inicio de enfermedades se han centrado en un conjunto reducido de enfermedades comunes, en lugar de adoptar un enfoque de descubrimiento no específico.
* En tercer lugar, estudios previos no han informado métricas de cribado comparadas con modelos clínicos (sin proteínas), lo que podría ser útil para su integración en los registros de salud y la evaluación traslacional.
Utilizamos datos del Proyecto de Proteómica Farmacéutica del Biobanco del Reino Unido (UKB-PPP), el mayor experimento proteómico hasta la fecha, para abordar los siguientes objetivos:
(1) analizar sistemáticamente el potencial predictivo a 10 años del proteoma plasmático medible en 218 enfermedades patológicamente diversas, más allá de los modelos basados ​​en información obtenida en la atención habitual (con y sin análisis clínicos) y puntuaciones de riesgo poligénico;
(2) identificar predictores proteicos específicos de cada enfermedad que apunten a mecanismos etiológicos subyacentes, en comparación con aquellos compartidos entre enfermedades;
(3) determinar si las métricas de cribado de las firmas proteómicas para las enfermedades igualan o superan las de los análisis de sangre utilizados en la práctica clínica actual.

RESULTADOS

Realizamos un estudio de cohortes en el UKB-PPP, donde se llevó a cabo un perfil proteómico plasmático con la plataforma Olink Explore 1536 y Explore Expansion, analizando 2923 proteínas únicas mediante 2941 ensayos. Desarrollamos modelos de predicción para 218 enfermedades, con más de 80 casos incidentes en un seguimiento de 10 años en el subconjunto aleatorio del UKB-PPP (N = 41 931; 193 enfermedades), o incluyendo los casos incidentes en el subconjunto seleccionado por el consorcio (25 enfermedades de las 218).
Las definiciones de las enfermedades se basaron en fenotipos validados previamente descritos, mediante la integración de datos de atención primaria (disponibles solo para un subconjunto de individuos), estadísticas de episodios hospitalarios, registros de cáncer y mortalidad, y cuestionarios de salud del UKB, incluyendo enfermedades autoinformadas. Excluimos los casos prevalentes (primera aparición antes o hasta la visita de evaluación inicial) o los casos incidentes registrados durante los primeros 6 meses de seguimiento.
Las firmas proteicas dispersas mejoraron la predicción en comparación con los modelos clínicos.
Los modelos clínicos, que incluyen edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), etnia autoinformada, tabaquismo, consumo de alcohol e historial paterno o materno autoinformado para 15 enfermedades evaluadas al inicio del estudio, mostraron un índice de concordancia mediano (índice C) = 0,64 (rango intercuartílico (RIC) = 0,58–0,72), con el mejor rendimiento para las enfermedades endocrinas y cardiovasculares. Para 163 enfermedades, cinco proteínas por sí solas —sin considerar ninguna otra información— tuvieron un rendimiento tan bueno como el modelo clínico, y significativamente mejor para otras 30 enfermedades.
Para 67 enfermedades raras y comunes, la adición de 5 a 20 proteínas mejoró significativamente los modelos clínicos (aumento medio del índice C = 0,07; rango = 0,02–0,31).
Las enfermedades para las que las proteínas mejoraron los modelos clínicos (intervalos de confianza del 95 % (IC) de mejora en el índice C (delta C-index) > 0) incluyeron mieloma múltiple (MM) (delta C-index = 0,25 (IC del 95 % 0,20–0,29, razón de verosimilitud (LR) = 6,55), linfoma no Hodgkin (delta C-index = 0,21 (0,14–0,28), LR = 6,08), fibrosis pulmonar (delta C-index = 0,09 (0,03–0,14), LR = 6,83), enfermedad celíaca (delta C-index = 0,31 (0,21–0,38), LR = 8,07), miocardiopatía dilatada (delta C-índice = 0,17 (0,10–0,22), LR = 6,97) y enfermedad de la neurona motora (delta C-índice = 0,11 (IC del 95 % 0,04–0,16), LR = 4,38). En estas 67 enfermedades, la tasa de detección mediana (con una tasa de falsos positivos (FPR) del 10 %, tasa de detección (DR)10) fue del 45,5 % (rango 10,8–80,8 %), en comparación con el 25 % (rango 9,5–51,2 %) para el modelo clínico. La LR mediana fue de 4,55 (rango 1,08–8,07) para estas 67 enfermedades, lo que representa mejoras que van desde 0,12 hasta 6,92 con respecto a los modelos clínicos. Por ejemplo, la aplicación de una prueba basada en proteínas para la enfermedad celíaca. (LR = 8,08) daría como resultado la detección del 80,8 % de los casos, manteniendo una proporción aceptable del 10 % de falsos positivos. La mejora media de la reclasificación neta sin categorías en estos casos fue de 0,10 (percentil 25-75 = 0,03-0,15), y la mejora media de la discriminación integrada fue del 4,79 % (percentil 25-75 = 1,7-6,4 %). Los modelos que incluían adicionalmente los resultados de los análisis de sangre mostraron una predicción significativamente mejorada con respecto a los modelos clínicos solo para 28 enfermedades (índice C delta mediano = 0,08, rango = 0,01-0,28). Para 52 de las 67 enfermedades, los modelos basados ​​en proteínas lograron LR más altos (rango 0,13-5,17) en comparación con los modelos clínicos con análisis de sangre. Para acelerar el uso y el potencial traslacional de nuestros hallazgos, generamos una herramienta interactiva de acceso abierto. Recurso web que permite a la comunidad científica visualizar fácilmente las probabilidades posteriores a la prueba basadas en los cocientes de probabilidad derivados para todas las enfermedades analizadas.
En comparación con la proteína más informativa, las firmas de proteínas dispersas (5-20 proteínas) mostraron una mejora promedio del 5,4 % en el índice C con respecto a los modelos clínicos, en las enfermedades que lograron mejoras significativas. Para el 64 % de estas, se alcanzó la saturación del rendimiento al incluir un máximo de cinco a diez proteínas. Entre las 67 enfermedades con una predicción significativamente mejorada por las proteínas, se observó un enriquecimiento de más de ocho veces para las enfermedades hematológicas o inmunológicas (odds ratio = 8,6; p = 0,004). Los modelos de predicción mejoraron más, en promedio, (por las proteínas) para las enfermedades menos comunes (coeficiente de correlación de Pearson entre N casos incidentes y el cambio en el índice C = -0,51; valor p = 9,3 × 10⁻³). Sin embargo, esta correlación no fue evidente en todas las enfermedades. Se analizaron 218 enfermedades (coeficiente de correlación de Pearson r = -0,04, valor p = 0,52) y el submuestreo de casos incidentes (para la hipertensión, por ejemplo) no produjo una sobreestimación de las mejoras en el índice C. Las proteínas seleccionadas para las 67 enfermedades mejoradas mostraron poca evidencia de estar específicamente enriquecidas o subrepresentadas entre los paneles de Olink, con la excepción del panel cardiometabólico (cambio de pliegue, 1,58; valor p = 0,001) y el panel de oncología II (cambio de pliegue, 0,64; valor p = 0,007).
Un total de 19 de las 67 enfermedades mostraron enriquecimiento de proteínas específicas de tejido (por ejemplo, tejido linfoide para el mieloma múltiple) o ciertas vías, pero solo unas pocas parecían estar directamente relacionadas con la patología conocida de la enfermedad, como el metabolismo del colesterol, que se enriqueció entre las proteínas que predicen la angina estable (cambio de pliegue, 1,58; valor p = 0,001). cambio, 27,0; valor Q = 2,4 × 10⁻⁴).
Para el mieloma múltiple (MM), pudimos integrar datos de secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq) del microambiente inmunitario de la médula ósea (MO) de 11 pacientes con diagnóstico reciente de MM y tres controles sanos. En 17 tipos celulares diferentes de MO, encontramos que cuatro (FCRLB, QPCT, SLAMF7 y TNFRSF17) de las cinco proteínas predictoras identificadas se expresaban con mayor abundancia en las células plasmáticas, lo que sugiere que estas proteínas podrían actuar como marcadores de los niveles de células plasmáticas, que se elevan en las etapas primordiales del desarrollo del MM. La clasificación de malignidad de las células plasmáticas de MO en el mismo conjunto de datos, basada en las aberraciones del número de copias detectadas mediante inferCNV, mostró que la sobreexpresión de FCRLB y QPCT en las células plasmáticas de pacientes con MM estaba impulsada por células plasmáticas malignas. También observamos una ligera sobreexpresión de TNFSF13B en células plasmáticas malignas, pero, debido al perfil de expresión génica inespecífico de TNFSF13B en MO, este aumento contribuyó mínimamente a su expresión general. Para 14 de las 41 enfermedades analizadas (de las 67 que mejoraron gracias a las proteínas con suficientes casos para análisis estratificados), el rendimiento predictivo difirió significativamente entre hombres y mujeres. Para otras 28 enfermedades, se identificaron mejoras significativas en la predicción mediante proteínas únicamente en los análisis estratificados por sexo. Para las 79 enfermedades restantes, el rendimiento fue similar entre hombres y mujeres (coeficiente de correlación de Pearson entre los índices C = 0,92, valor p = <2,2 × 10⁻¹⁶). En los análisis estratificados por edad de inicio (<65 frente a ≥65 años al inicio), el rendimiento difirió significativamente para 39 de las 47 enfermedades analizadas, de las 67 que mejoraron gracias a las proteínas con suficientes casos. El rendimiento predictivo mejoró gracias a las proteínas para otras 75 enfermedades únicamente en los análisis estratificados por edad de inicio. Para las 20 enfermedades restantes, el rendimiento fue similar entre los grupos de edad más jóvenes y mayores. Inicio de la enfermedad a una edad más avanzada (coeficiente de correlación de Pearson r = 0,94; valor p = 3,85 × 10⁻¹⁰). Si bien la amplitud de nuestro estudio y la magnitud y novedad de los datos del UKB-PPP no permitieron la replicación externa para la mayoría de los modelos de proteínas, pudimos evaluar la generalización de los resultados para 6 de las 67 enfermedades para las que las proteínas mejoraron la predicción con respecto a los modelos clínicos en el estudio EPIC-Norfolk (Investigación Prospectiva Europea sobre el Cáncer) (N = 295-1116; N casos incidentes = 5-236). Los modelos entrenados con los datos del UKB-PPP lograron índices C muy similares (coeficiente de correlación de Pearson r = 0,81; valor p = 0,002) y mejoras en la predicción por parte de los modelos informados por las proteínas con respecto a los modelos clínicos (coeficiente de correlación de Pearson r = 0,81; valor p = 0,002). r = 0,97; valor p = 0,001) en el estudio EPIC-Norfolk. Esto indica la generalización de las proteínas predictivas y los modelos entrenados en UKB. Si bien los modelos entrenados en UKB no se entrenaron explícitamente para la predicción de la incidencia a más de 10 años, mantuvieron un rendimiento sustancial para la predicción de la incidencia a 20 años en EPIC-Norfolk, superior al de los modelos clínicos. Además, replicamos mejoras significativas en el rendimiento predictivo logradas por las firmas de proteínas con respecto a los parámetros clínicos de referencia para cinco de las seis enfermedades analizadas. Para una de estas enfermedades, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), solo pudimos replicar la mejora al probar la predicción de la incidencia a 20 años, probablemente debido a la baja incidencia de casos en los 10 años de seguimiento.

Proteínas que predicen varias enfermedades
Los 67 modelos de predicción con mejoras clínicamente relevantes incluyeron un total de 501 proteínas objetivo, de las cuales 147 fueron seleccionadas para dos o más (rango 2–16) enfermedades, la mayoría (~89%) de las cuales fueron seleccionadas en dos o más especialidades clínicas (rango 2–9). En promedio, estas tuvieron una contribución relativamente menor para la predicción de enfermedades individuales, en comparación con proteínas altamente específicas, y tampoco observamos un enriquecimiento de vías biológicas específicas. La edad fue el principal correlato de cuatro de las cinco proteínas que fueron predictivas en más de diez enfermedades, y el estado de tabaquismo fue el principal correlato para CXCL17, pero estas proteínas aún proporcionaron mejoras en la predicción más allá de estos factores de riesgo convencionales.

Proteínas que predicen específicamente una enfermedad
Identificamos proteínas que predicen de forma exclusiva y contundente una sola enfermedad. Las puntuaciones de selección de características para estas proteínas en otras enfermedades fueron, en promedio, un 86 % inferiores a la puntuación de selección para la enfermedad específica. Estas proteínas incluían el miembro 17 de la superfamilia de receptores del TNF (TNFRSF17 o antígeno de maduración de células B), un predictor específico del mieloma múltiple (MM), y el TNFRSF13B, un predictor importante de la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), una afección que precede al desarrollo del MM (con una tasa de aproximadamente 1 de cada 100 casos de MGUS que desarrollan MM por año). En este estudio, aportamos evidencia de que los niveles plasmáticos elevados de estos receptores predicen con gran precisión la aparición futura de estos cánceres hematológicos.
Estudios previos ya habían sugerido una asociación entre el TNFRSF17 plasmático y la progresión de MGUS a MM.
Aquí identificamos el valor añadido de una firma proteica de cinco proteínas, que mejoró la discriminación en un 7 % con respecto a los factores de riesgo clínicos + TNFRSF17 por sí solos.

Puntuaciones de riesgo poligénico comparadas con modelos clínicos y modelos proteicos
Para 23 enfermedades para las que se disponía de puntuaciones de riesgo poligénico (PGS) en UKB, observamos que las PGS mejoraron significativamente la predicción con respecto a los modelos clínicos (sin análisis de sangre) solo para siete enfermedades, pero con mejoras clínicamente insignificantes (índice C delta mediano = 0,03, rango = 0,01–0,14) en comparación con las proporcionadas por las proteínas para esas siete enfermedades (índice C delta mediano = 0,08, rango = 0,02–0,30). Las proteínas superaron a las PGS para todas estas enfermedades, excepto para el cáncer de mama.

Métricas de cribado para modelos proteicos y clínicos
Observamos métricas de cribado consistentemente superiores en todas las condiciones para un amplio rango de FPR (5-40%). Con un FPR del 20%, la predicción proteómica identificó individuos con alto riesgo de fibrosis pulmonar (incluidos CA4, CEACAM6, GDF15, SFTPD y WFDC2; DR = 80%) y miocardiopatía dilatada (incluidos HRC, TNNI3, TPBGL, NPPB y NTproBNP; DR = 75%). Con una baja tasa de falsos positivos (5 %), la predicción proteómica identificó individuos con alto riesgo de mieloma múltiple (FCRLB, QPCT, SLAMF7, TNFRSF17 y TNFSF13B; DR = 50 %), linfoma no Hodgkin (BCL2, CXCL13, IL10, PDCD1 y SCG3; DR = 55 %) y enfermedad de la neurona motora (incluyendo CST5, EGFLAM, NEFL, PODXL2 y TMED10; DR = 29 %).

Análisis de sensibilidad
En los análisis de sensibilidad, observamos que añadir un conjunto mayor de proteínas incluidas en los paneles de expansión de Olink no mejoró, en general, el rendimiento del modelo en comparación con la primera versión de 1463 proteínas. Sin embargo, se obtuvieron mejoras para ciertas enfermedades al incluir un biomarcador predictivo específico (capturado únicamente en los paneles de expansión), como TCN1 (una proteína de unión a la vitamina B12) para la anemia por deficiencia de vitamina B12, KLK3 (antígeno prostático específico) para el cáncer de próstata o F10 (un factor de coagulación que convierte la protrombina en trombina) y PROS1 (una proteína anticoagulante) para la trombofilia. Los modelos basados ​​en proteínas, entrenados con una incidencia a 10 años, tuvieron un rendimiento similar al restringir el tiempo de seguimiento a 5 años (coeficiente de correlación de Pearson r = 0,96), aunque los modelos clínicos mostraron índices de rendimiento sistemáticamente inferiores hasta los 5 años (coeficiente de correlación de Pearson r = 0,88).

DISCUSIÓN

Demostramos el potencial de las firmas proteicas dispersas para mejorar la predicción del inicio de enfermedades comunes y raras. Al integrar aproximadamente 3000 proteínas plasmáticas de amplio espectro con los registros electrónicos de salud (EHR), demostramos que, para 52 de las 218 enfermedades estudiadas, la adición de proteínas constituía el mejor modelo predictivo, superior no solo a las características del paciente de uso común, sino también a una amplia gama de análisis de sangre de uso clínico y a los sistemas de predicción de enfermedades (PGS, cuando estaban disponibles). Para muchas enfermedades, las tecnologías proteómicas de amplio espectro ofrecen nuevas posibilidades para abordar los retrasos en el diagnóstico, los primeros biomarcadores basados ​​en sangre y la primera evidencia de mejores modelos predictivos en comparación con la práctica actual.
Nuestros resultados destacan cómo las firmas proteómicas plasmáticas pueden orientar la necesidad y el diseño de ensayos clínicos terapéuticos.
El amplio espectro de enfermedades que estudiamos permitió el descubrimiento de firmas proteómicas de enfermedades con los parámetros de cribado más sólidos. Las firmas proteómicas que presentamos tienen parámetros de cribado comparables o superiores a los de los análisis de sangre utilizados actualmente como pruebas diagnósticas (para otras enfermedades).
Estudios previos en un número reducido de enfermedades han investigado el potencial predictivo o pronóstico del proteoma circulante. Descubrimos que, para casi dos tercios (61%) de los modelos de proteínas superiores, una prueba positiva, es decir, un riesgo predicho superior al umbral de riesgo, se traducía en un riesgo cuatro veces mayor de desarrollar la enfermedad en comparación con una prueba negativa. Específicamente, para 14 enfermedades, la razón de verosimilitud (LR) obtenida por los modelos basados ​​en proteínas fue mayor que la de una firma que incluye el antígeno prostático específico (KLK3) para el cáncer de próstata, que se utiliza en los programas de detección implementados actualmente.
Las firmas proteicas dispersas (de 5 a 20 proteínas) ofrecen la oportunidad de evaluar un conjunto limitado de proteínas a un costo mucho menor que el de un ensayo proteómico de descubrimiento de amplio espectro. El hecho de haber identificado firmas predictivas sólidas en las muestras de UKB obtenidas sin ayuno sugiere, además, la viabilidad de su medición en la práctica clínica. El desarrollo de nuestras firmas dispersas se diseñó para facilitar la traslación de los hallazgos, que requerirá la cuantificación absoluta de proteínas mediante ensayos de grado clínico, algo más factible y asequible para paneles pequeños o un número reducido de proteínas. Además, nuestras firmas extremadamente dispersas obtuvieron resultados superiores o iguales para la mayoría de las 22 enfermedades para las que se habían desarrollado modelos complejos de aprendizaje profundo, en el mismo estudio UKB-PPP, incluyendo 1536 proteínas (Olink Explore 1536) y 54 variables clínicas (incluyendo datos demográficos, estilo de vida, medidas físicas, antecedentes médicos y familiares y análisis clínicos de sangre). Esto demuestra la ventaja y la robustez de nuestro enfoque.
Identificamos proteínas específicas y con un alto poder predictivo, lo que apunta a vías subyacentes que confieren riesgo de enfermedad. Aquí mostramos que hasta 10 años antes del diagnóstico, niveles plasmáticos más altos de TNFRSF17 y TNFRSF13B, receptores de BAFF y APRIL, fueron predictores fuertes y específicos de un mayor riesgo de MM y MGUS, respectivamente. Se ha demostrado que estas vías de señalización promueven el crecimiento del MM. A su vez, se demostró que la disminución de TNFSF13B plasmático también predice un mayor riesgo de MM. Los agentes anti-TNFRSF17, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco, los activadores de células T, los anticuerpos biespecíficos y la terapia celular con células T con receptor de antígeno quimérico, están aprobados para el tratamiento del MM refractario. Los ensayos clínicos que exploran una implementación más temprana han comenzado a proporcionar evidencia de la seguridad y eficacia de los agentes anti-TNFRSF17 en las primeras líneas de tratamiento. Nuestros resultados demostraron el potencial de la implementación del cribado proteómico, de forma preventiva incluso años antes del inicio del mieloma múltiple manifiesto, para identificar el subgrupo de individuos con mayor riesgo y resaltar la posibilidad de determinar si representan a aquellos que eventualmente se beneficiarían más de la evaluación de anti-TNFRSF17 como tratamiento precoz. La fibrosis pulmonar puede retrasarse debido a un diagnóstico erróneo de otras enfermedades respiratorias o cardiovasculares comunes.
Las firmas de proteómica deben evaluars para identificar quiénes podrían beneficiarse de una vigilancia más exhaustiva mediante pruebas de función pulmonar e imágenes pulmonares, lo que potencialmente permitiría un tratamiento precoz para maximizar la preservación de la función pulmonar, algo que ahora es posible con las terapias antifibróticas. En el caso de la miocardiopatía dilatada, las firmas proteómicas podrían evaluarse por su potencial para orientar la vigilancia electrocardiográfica y ecocardiográfica en personas sin una causa genética conocida (hasta 60% de los casos).
Encontramos proteínas predictivas en diversas enfermedades y especialidades clínicas, consistentes con etiologías compartidas, incluidas las adaptaciones al envejecimiento. La gastrina, por ejemplo, es bien conocida por su papel en la producción de ácido clorhídrico, la motilidad gástrica y su asociación con cánceres gastrointestinales y enfermedades del sistema digestivo. Sin embargo, nuestros resultados destacaron asociaciones con una gama más amplia de enfermedades, incluyendo deficiencias vitamínicas, osteoporosis, infecciones e insuficiencia renal aguda. Las asociaciones de proteínas con afecciones agudas, como las infecciones, podrían indicar una susceptibilidad subyacente a un evento a través de mecanismos que podrían señalar una respuesta inmunitaria deficiente o fragilidad generalizada, entre otros. Estudios de prueba de concepto han sugerido que una única firma ómica puede predecir el riesgo de aparición de varias enfermedades a la vez.
Si bien nuestros resultados señalan algunas proteínas como posibles marcadores de multimorbilidad, aún queda por explorar el potencial de aprovechar las proteínas pleiotrópicas para desarrollar una firma personalizada y reducida para la predicción de varias enfermedades.
Observamos evidencia de que el rendimiento superior del modelo utilizando proteínas se logró con mayor frecuencia para enfermedades raras y enfermedades en las que la sangre es un compartimento importante, como los cánceres hematológicos, como se analizó para el mieloma múltiple. Si bien las conexiones patológicas del proteoma del plasma sanguíneo con las últimas categorías de enfermedades son fascinantes, la mayor mejoría observada en afecciones raras podría explicarse por una menor heterogeneidad fenotípica y molecular en comparación con trastornos complejos comunes como la insuficiencia cardíaca o la diabetes tipo 2 (DM2). Sin embargo, actualmente carecemos de información sistemática basada en datos sobre los factores de riesgo fenotípicos para las enfermedades raras. Los trabajos futuros deberían centrarse en explorar la mejora de los biomarcadores proteicos sobre los factores de riesgo clínicos identificados sistemáticamente para las afecciones raras.
Se han realizado esfuerzos sustanciales para mejorar los PGS a nivel genómico, lo que ha generado argumentos a favor de su utilidad potencial para la identificación de individuos con alto riesgo de desarrollar enfermedades.
Nuestros resultados evidenciaron su bajo rendimiento, en comparación con lo que se puede lograr con tan solo 20 proteínas, a diferencia de la información sobre millones de variantes que incorporan los PGS. Esto podría explicarse por la naturaleza dinámica de las firmas de proteínas circulantes, que a su vez pueden reflejar cambios en el riesgo en respuesta a la exposición ambiental, en contraposición a la naturaleza "estática" de los PGS. Futuros estudios podrían explorar cómo se compara la proteómica con otras capas de información ómica para la predicción del riesgo futuro de enfermedades.

Nuestro estudio presenta limitaciones importantes:
* En primer lugar, nuestros resultados requieren validación en estudios externos, en poblaciones étnicamente diversas y en cohortes con diferentes probabilidades pre-test de enfermedad (UKB presenta un sesgo de participantes sanos).
* En segundo lugar, si bien presentamos el mayor experimento proteómico realizado hasta la fecha, se requieren muestras de mayor tamaño para estimar las tasas de detección de enfermedades raras y en periodos de tiempo clínicamente relevantes más cortos (por ejemplo, de 1 a 5 años), según la etiología específica de cada enfermedad.
* En tercer lugar, se requieren evaluaciones con marcadores de diagnóstico clínico no disponibles en UKB, como la proteína M para el mieloma múltiple (MM) y los anticuerpos IgA/IgG y antitransglutaminasa para la enfermedad celíaca. Además, las proteínas candidatas seleccionadas podrían ser indicadores tempranos de procesos patológicos asintomáticos o latentes que, de otro modo, conllevan un retraso significativo en el diagnóstico y el registro en las historias clínicas electrónicas.
* En cuarto lugar, la traslación clínica requerirá el desarrollo y la validación de ensayos de cuantificación absoluta de proteínas, en contraposición a la cuantificación relativa que ofrecen las plataformas proteómicas actuales. Cabe destacar también que la preselección de proteínas en la plataforma Olink Explore, como en cualquier ensayo dirigido, limita el espacio de descubrimiento de nuevos biomarcadores candidatos y que los ensayos emergentes basados ​​en espectrometría de masas no dirigidos probablemente revelarán marcadores adicionales.
* Finalmente, observamos evidencia de que las proteínas plasmáticas son superiores en la predicción de enfermedades pertenecientes a ciertas especialidades clínicas, mientras que otras enfermedades, por ejemplo, infecciosas o altamente compartimentalizadas (como las enfermedades oculares), requerirán otros tipos de muestras de tejido o información clínica completamente diferente para una mejor predicción.

CONCLUSIÓN

Demostramos que los perfiles de proteínas plasmáticas dispersas, al integrarse con los registros electrónicos de salud, pueden ofrecer una predicción nueva y mejorada en comparación con los análisis clínicos estándar para enfermedades comunes y raras, a través de proteínas específicas de cada enfermedad y predictores proteicos compartidos entre varias enfermedades.