LABORATORIO DE URGENCIAS

Marcador Guiado por IA Para Predicción Temprana de Demencia en Entorno Clínico Real.

 
                                                                               Liz Yuanxi; Delshad Vaghari; Michael Burhart; Peter Tino;
                                                                               Marcella Montagnese; Zhuoyu Li; Katharina Zuhlsdorff; Joseph
                                                                               Giorgio; Benjamin Underwood; Timothy Rittman; Zoe Kourtzi et al                                                                                    * Department of Psychology, University of Cambridge, Cambridge, CB2 3EB, United Kingdom
                                                                                                  * School of Computer Science, University of Birmingham, Birmingham, United Kingdom
                                                                                                  * Department of Clinical Neurosciences, University of Cambridge, Cambridge, United  Kingdom
                                                                                                  * Helen Wills Neuroscience Institute, University of California Berkeley, Berkeley, CA, USA
                                                                                                  * School of Psychological Sciences, College of Engineering, Science, University of Newcastle,
                                                                                                     Newcastle, New South Wales, Australia
                                                                                                  * Wolfson Brain Imaging Centre, Department of Clinical Neurosciences, University of Cambri
                                                                                                     Cambridge, CB2 0QQ, United Kingdom
                                                                                                  * Memory, Aging, and Cognition Center, Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School for
                                                                                                     Medicine, National University of Singapore, Singapore
                                                                                                  * Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, CB2 0SZ, United Kingdom

ⁱ                                                                                                                        eClinicalMedicine (The Lancet Discovery Science), Aug,2024,vol 74, 102725

 
La demencia representa un importante desafío global para la salud pública, afectando a más de 55 millones de personas en todo el mundo, con un costo anual estimado de 820 mil millones de dólares y un aumento previsto del triple en 50 años. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa predominante de demencia, responsable del 60-80% de los casos. Predecir quién desarrollará EA precozmente tiene importantes implicaciones para el manejo clínico y el tratamiento. Los recientes resultados positivos de ensayos clínicos de fase tres (por ejemplo, lecanemab, donanemab) resaltan la necesidad crítica de la detección temprana, cuando los tratamientos pueden ser más efectivos. Sin embargo, aún carecemos de herramientas eficaces para el diagnóstico y pronóstico precoz de la demencia. Las pruebas de memoria estándar carecen de sensibilidad, especialmente en las etapas iniciales de la enfermedad, y la mayoría de los pacientes no tienen acceso a tomografías por emisión de positrones (PET) o punciones lumbares más específicas (por ejemplo, biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo). Por lo tanto, estos biomarcadores invasivos o costosos no se incluyen en la práctica clínica habitual, lo que genera importantes desigualdades en la atención médica. Como resultado, hasta un tercio de los pacientes pueden recibir un diagnóstico erróneo y otros, un diagnóstico demasiado tardío para que el tratamiento sea efectivo (p. ej.).
Las técnicas analíticas en constante evolución representan un punto de inflexión para abordar estos desafíos y mejorar la predicción y el pronóstico tempranos de la demencia mediante evaluaciones menos invasivas y de menor costo. A pesar del creciente éxito de los modelos de Inteligencia Artificial (IA) basados ​​en algoritmos de aprendizaje automático (AA) para la estratificación de individuos, la traslación de estos modelos a la práctica clínica se obstaculiza por las siguientes razones principales:
   * En primer lugar, los modelos de AA desarrollados utilizando únicamente datos de cohortes de investigación pueden tener limitaciones
      para representar la demografía y las comorbilidades médicas en poblaciones clínicas.
   * En segundo lugar, los datos de cohortes de investigación son ricos (p. ej., biomarcadores) y estructurados; en cambio, los datos en
      entornos reales se recopilan utilizando medidas de bajo costo y menos sensibles, y pueden estar incompletos y ser inconsistentes              debido a la falta de métodos estandarizados de evaluación entre los proveedores de atención médica.Como resultado, los modelos de          entrenados con datos de cohortes de investigación pueden no generalizarse al probarse con datos de pacientes reales.
   * En tercer lugar, muchos de los modelos de aprendizaje automático existentes se centran en estratificar a los individuos de forma
      transversal (es decir, en diferentes etapas de la enfermedad); sin embargo, predecir trayectorias de salud individualizadas es clave
      para el pronóstico de los trastornos neurodegenerativos, que abarcan un continuo desde la salud hasta la enfermedad.
Para abordar estas limitaciones que dificultan la traslación clínica, desarrollamos un modelo predictivo pronóstico (MPP) robusto e interpretable que va más allá de los enfoques de clasificación binaria de pacientes y predice si los individuos en etapas tempranas de la enfermedad (deterioro cognitivo leve, DCL) o presintomáticos (cognitivamente normales, CN) progresarán a la enfermedad de Alzheimer (EA), y con qué rapidez.
Demostramos la utilidad clínica de nuestro enfoque y su potencial de adopción en la práctica clínica mediante:
   1) El entrenamiento del PPM con datos multimodales basales (primera evaluación) no invasivos y de bajo costo, utilizados habitualmente en la evaluación clínica de la demencia (pruebas cognitivas, resonancia magnética estructural) para mejorar su escalabilidad;
   2) La prueba del PPM con datos reales de pacientes (fuera de la muestra) procedentes de clínicas de memoria para evaluar su generalización;
   3) La validación del pronóstico del PPM frente al diagnóstico longitudinal (es decir, la conversión a la enfermedad de Alzheimer) en datos reales de pacientes.
Demostramos que el PPM predice con precisión si los pacientes en las primeras etapas de la enfermedad (deterioro cognitivo leve) se mantendrán estables o progresarán a la enfermedad de Alzheimer, según la validación con resultados clínicos longitudinales. Es importante destacar que el PPM, entrenado con datos de cohortes de investigación multimodales (EE. UU.), se generaliza a datos reales de pacientes procedentes de clínicas de memoria en distintos entornos (Reino Unido, Singapur).
A continuación, desarrollamos un marcador multimodal guiado por IA para predecir la salud cognitiva futura. Es decir, un índice pronóstico individualizado derivado de PPM para el deterioro cognitivo a lo largo del tiempo. Demostramos que este marcador clínico guiado por IA predice la conversión a la enfermedad de Alzheimer con mayor precisión que los marcadores clínicos estándar (p. ej., atrofia de la sustancia gris, datos cognitivos) o el diagnóstico clínico en la evaluación inicial, lo que demuestra su potencial para reducir los diagnósticos erróneos y ayudar a los médicos a estandarizar el diagnóstico y asignar a los pacientes a las vías de manejo clínico que mejor se adapten a sus necesidades.

MÉTODOS

Muestras de entrenamiento y prueba de PPM
Utilizamos datos (muestras de entrenamiento y prueba de PPM) de:
   1) una cohorte de investigación (Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer, ADNI) para el entrenamiento de PPM con validación cruzada intramuestra (n = 410) y validación externa (n = 609);
   2) dos cohortes clínicas como conjuntos de datos de prueba independientes para la validación externa: Resonancia Magnética Cuantitativa de la Estructura y Función Cerebral en Clínicas de Memoria del NHS; conjunto de datos del Centro de Memoria, Envejecimiento y Cognición de la Universidad Nacional de Singapur (MACC, n = 605).
Estos conjuntos de datos difieren en las características demográficas de los pacientes y en las herramientas de recopilación de datos (p. ej., escáneres de resonancia magnética de 1,5 T y 3 T para ADNI, escáneres de 3 T para QMIN-MC y MACC), lo que nos permitió probar la interoperabilidad de PPM entre clínicas de memoria y países. En particular, para ADNI, los individuos fueron seleccionados según criterios específicos relacionados con el deterioro cognitivo leve amnésico y la enfermedad de Alzheimer, y se recopilaron datos de resonancia magnética en centros de adquisición de resonancia magnética en EE. UU. En contraste, para QMIN-MC y MACC, los datos se recopilaron de servicios de memoria dirigidos por neurología y psiquiatría en el Reino Unido y Singapur, respectivamente.
Por lo tanto, es probable que estas cohortes de pacientes reflejen una mayor diversidad en la realidad en cuanto a la demografía y las comorbilidades que se encuentran habitualmente en la práctica clínica, en comparación con las cohortes de investigación con criterios de reclutamiento más selectivos (por ejemplo, ADNI).

Modelado predictivo de pronóstico
Hemos desarrollado un enfoque de modelado de trayectorias basado en la Cuantización Vectorial de Aprendizaje Métrico Generalizado (GMLVQ) que aprovecha los datos multimodales para realizar predicciones sobre el deterioro cognitivo futuro en las primeras etapas de la demencia, ajustando iterativamente prototipos específicos de clase y aprendiendo los límites de las clases. (Modelo predictivo de pronóstico). GMLVQ incorpora un tensor métrico completo para proporcionar una medida de distancia robusta (métrica) ajustada a la tarea de clasificación. El tensor métrico puede manejar de forma natural el escalado de características específicas y las dependencias condicionales de tareas por pares de las características de entrada. Los elementos diagonales dominantes del tensor métrico identifican predictores univariados clave, mientras que los términos fuera de la diagonal revelan interacciones entre pares de características que contribuyen a esta tarea de clasificación.
Entrenamos modelos GMLVQ para discriminar entre deterioro cognitivo leve estable (DCL-E: individuos que recibieron un diagnóstico de DCL de forma consistente en un período de 3 años) y deterioro cognitivo leve progresivo (DCL-P: individuos que progresaron a enfermedad de Alzheimer en un período de 3 años) utilizando datos basales de ADNI (densidad de materia gris del lóbulo temporal medial, Mini-Examen del Estado Mental (MMSE)) que correspondían a los tipos de datos disponibles en cohortes de pacientes clínicos (QMIN-MC, MACC) que sirvieron como conjuntos de datos de prueba.
Todos los datos se ajustaron para posibles covariables de confusión (es decir, edad, sexo y nivel educativo). Siguiendo trabajos previos, realizamos un ajuste de hiperparámetros para el modelo mediante un enfoque de validación cruzada anidada, considerando dos hiperparámetros.
Para evaluar el rendimiento del modelo, empleamos 10 iteraciones de una validación cruzada de 10 pliegues. Para mitigar cualquier posible sesgo debido al desequilibrio de clases en el conjunto de datos (sMCI, n = 290; pMCI, n = 120), remuestreamos los datos para generar clases equilibradas. Para cada pliegue de entrenamiento, realizamos repetidamente (n = 400) un submuestreo aleatorio de la clase mayoritaria (es decir, sMCI) para igualar el tamaño de la clase minoritaria (es decir, pMCI). Además, introdujimos el aprendizaje de conjuntos, combinando múltiples modelos (n = 400) para un aprendizaje robusto de clases desequilibradas, algo típico en datos clínicos reales (es decir, es probable que los grupos de pacientes varíen en tamaño).
Seleccionamos el 20 % superior (n = 80) de los modelos según rendimiento en el conjunto de entrenamiento, estimamos la precisión equilibrada de clases basándonos:
   a) el voto mayoritario, es decir, la etiqueta de clase que recibe la mayor cantidad de votos de los modelos del conjunto se selecciona como la predicción final;
   b) el rendimiento promedio de los clasificadores seleccionados. Este enfoque de aprendizaje conjunto con validación cruzada ayuda a mitigar los posibles sesgos de los modelos individuales, lo que resulta en predicciones más robustas y precisas.

Análisis estadístico
Comprobamos la normalidad de los datos mediante la prueba de Shapiro-Wilk. Dado que los datos (es decir, el índice pronóstico derivado de PPM) no presentaban una distribución normal (ADNI, PPM entrenado con datos de resonancia magnética y cognitivos, W (609) = 0,881, p < 0,001; ADNI, PPM entrenado con datos cognitivos, W (609) = 0,862, p < 0,001; QMIN-MC, PPM entrenado con datos de resonancia magnética y cognitivos, W (272) = 0,980, p < 0,001; QMIN-MC, PPM entrenado con datos cognitivos, W (272) = 0,967, p < 0,001; MACC, PPM entrenado con datos de resonancia magnética y cognitivos, W (605) = 0,959, p < 0,001; MACC, PPM entrenado con datos cognitivos, W (605) = 0,954, p < 0,001), utilizamos la prueba H de Kruskal-Wallis. Se aplicó la corrección de Bonferroni (p < 0,05) para examinar las diferencias en el índice pronóstico derivado del PPM entre los distintos grupos de pacientes. Se utilizó la correlación de rangos de Spearman para determinar si la relación entre el índice pronóstico derivado del PPM y la tasa de deterioro cognitivo futuro (cambio en la escala CDR) era significativa. Se empleó la prueba Z de Steiger para comparar las correlaciones y la prueba de DeLong para comparar las AUC (área bajo la curva ROC) entre los modelos.
Para comprobar si la estratificación pronóstica derivada del PPM (es decir, estable, de progresión lenta, de progresión rápida) a partir de los datos basales (es decir, la primera evaluación) de los pacientes se valida con datos longitudinales (es decir, diagnóstico clínico que indica conversión a EA), se realizó un análisis de supervivencia para la muestra MACC durante 6 años (cabe destacar que aún no se dispone de evaluaciones longitudinales para QMIN-MC). Se utilizó la prueba de log-rank para comparar el riesgo relativo de «conversión a EA» para los grupos de pacientes con diferentes estratificaciones pronósticas derivadas del PPM. Utilizamos un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariante para identificar predictores independientes de la «conversión a EA» con razones de riesgo en intervalos de confianza (IC) del 95 %.

RESULTADOS

Diagnóstico guiado por PPM: entrenamiento del modelo y validación dentro de la muestra
Entrenamos el PPM con datos basales (es decir, la primera evaluación) del estudio ADNI (n = 410) para discriminar entre pacientes con deterioro cognitivo leve estable (DCLs) (n = 290) y pacientes con deterioro cognitivo leve progresivo (DCLp) (n = 120), utilizando la memoria del ACE-R, el MMSE y la densidad de materia gris. Se demostró que estos tipos de datos tenían la mayor contribución en comparación con una variedad de características para discriminar entre deterioro cognitivo leve sistémico (sMCI) y deterioro cognitivo leve progresivo (pMCI). Nuestros resultados mostraron una precisión de clasificación del 81,66 % [81,23, 82,09] (AUC: Área bajo la curva: 0,84; [0,83, 0,84]), con una sensibilidad del 82,38 % [81,69, 83,07] y una especificidad del 80,94 % [80,57, 81,29]). Al analizar los tensores de la métrica PPM, se observa que la memoria ACE-R fue la característica más discriminatoria (es decir, la característica con el mayor peso = 0,40 [0,37, 0,44]), en comparación con el MMSE (peso = 0,31 [0,29, 0,33]) y la densidad de materia gris (peso = 0,29 [0,26, 0,32]). Los términos positivos fuera de la diagonal indican una interacción positiva entre la memoria ACE-R, el MMSE y la densidad de materia gris, lo que proporciona evidencia del papel de las características multimodales interactivas para distinguir con precisión entre el deterioro cognitivo leve esporádico (DCL-s) y el deterioro cognitivo leve progresivo (DCLp).
A continuación, nos preguntamos si la resonancia magnética estructural es necesaria para la estratificación de pacientes con DCL. Nuestros resultados mostraron que,  entrenar el modelo PPM únicamente con la memoria ACE-R y el MMSE, su rendimiento fue similar al del modelo entrenado con datos cognitivos y de resonancia magnética (precisión = 80,03 % [79,71, 80,35], AUC = 0,83 [0,82, 0,83], sensibilidad = 80,58 % [79,79, 80,35], especificidad = 79,48 % [78,86, 80,10]).
La comparación entre modelos no mostró una diferencia significativa en el AUC (prueba de DeLong: p = 0,516).
Sin embargo, el rendimiento fue menor al entrenar el modelo PPM únicamente con características individuales (prueba de DeLong: MMSE (p < 0,001), densidad de materia gris (p < 0,001); memoria ACE-R (marginal, p = 0,073)), lo que sugiere que el modelo PPM logra una mejor estratificación al aprovechar las características de orden superior. Interacciones multivariadas en datos multimodales. Si no se dispone de datos de resonancia magnética estructural, PPM mantiene un buen rendimiento de clasificación cuando se dispone de datos de múltiples pruebas cognitivas complementarias que evalúan el rendimiento de la memoria.

PPM para pronóstico
Para extender el PPM más allá de la clasificación binaria (sMCI vs. pMCI) hacia un enfoque de modelado de trayectorias que predice el deterioro cognitivo futuro, utilizamos un método de proyección escalar para generar un índice pronóstico derivado del PPM.
Aprovechando un conjunto de clasificadores GMLVQ, promediamos los tensores métricos y los prototipos de clase del 20 % superior de los modelos (80 clasificadores), lo que resultó en un rendimiento similar (precisión del 81,40 % [80,22, 82,57]) al de la votación por mayoría.
Extrajimos la proyección escalar para cada individuo en una muestra independiente de ADNI (validación fuera de muestra, n = 609; individuos cognitivamente normales, n = 315; pacientes con MCI, n = 106; pacientes con EA, n = 188).
Este índice pronóstico derivado del PPM indica la distancia de un individuo al prototipo estable de deterioro cognitivo leve (DCL) (es decir, un índice más alto indica un mayor riesgo de deterioro cognitivo futuro), lo que permite un pronóstico individualizado más allá de las etiquetas clínicas binarias.
Nuestros resultados demuestran que el índice pronóstico derivado del PPM es clínicamente relevante para predecir trayectorias de salud cognitiva:
   * En primer lugar, mostramos que el índice pronóstico derivado del PPM entrenado con datos cognitivos y de resonancia magnética fue significativamente diferente entre los grupos (prueba H de Kruskal-Wallis χ² = 351,68, p < 0,001), con un índice significativamente más alto (corregido con Bonferroni) para la enfermedad de Alzheimer frente al DCL y los controles normales (p < 0,001), y para el DCL frente a los controles normales (p < 0,001). Al eliminar la educación de los datos de densidad de materia gris y cognitivos para controlar las diferencias entre individuos debidas a la educación, se obtuvieron resultados similares; Es decir, el índice pronóstico derivado del PPM fue significativamente diferente entre los grupos (prueba H de Kruskal-Wallis, χ² = 372,62, p < 0,001), con un índice significativamente mayor (corrección de Bonferroni) para EA frente a DCL y CN (p < 0,001), y DCL frente a CN (p < 0,001).
Observamos resultados similares cuando el índice pronóstico se derivó del PPM entrenado únicamente con datos cognitivos (χ² = 366,37, p < 0,001; comparaciones post hoc (corrección de Bonferroni) para EA frente a DCL y CN (p < 0,001), pero no para DCL frente a CN (p = 0,221)).
   * En segundo lugar, demostramos que el índice pronóstico derivado del PPM se relaciona con el deterioro cognitivo futuro. La correlación de rangos de Spearman mostró que el índice pronóstico derivado del PPM entrenado con datos cognitivos y de resonancia magnética se relaciona significativamente con la tasa de cambio del CDR (tras ajustar por edad) entre los grupos (rho = 0,54, p < 0,001, IC del 95 % [0,48, 0,60]). Esta correlación fue significativa para CN (rho = 0,31, p < 0,001 [0,21, 0,41]), MCI (rho = 0,25, p = 0,01 [0,06, 0,42]) y EA (rho = 0,27, p < 0,001 [0,11, 0,41]).
Observamos resultados similares cuando el PPM se entrenó únicamente con datos cognitivos. es decir, correlación significativa entre grupos (rho = 0,52, p < 0,001 [0,46, 0,58]), para CN (rho = 0,25, p < 0,001 [0,15, 0,36]), MCI (rho = 0,23, p = 0,02 [0,04, 0,40]) y AD (rho = 0,21, p = 0,01 [0,05, 0,36]).
La comparación de estas correlaciones para cada grupo entre los modelos (PPM entrenado con datos de resonancia magnética y datos cognitivos frente a datos cognitivos únicamente) mostró efectos significativamente más fuertes para el primero que para el segundo (Z de Stegler; CN: z = 1,70, p = 0,04; pero no para MCI: z = 0,37 (n = 106), p = 0,36 y EA, z = 1,152 (n = 149), p = 0,13), lo que sugiere que añadir densidad de materia gris mejora la sensibilidad del PPM para predecir el deterioro cognitivo futuro en etapas tempranas o presintomáticas.

Traducción del PPM de investigación a datos clínicos: validación fuera de  muestra
Para probar la interoperabilidad y la utilidad clínica del PPM, probamos el modelo entrenado con datos de la cohorte de investigación de ADNI con dos conjuntos de datos independientes de cohortes de pacientes reales (QMIN-MC, n = 272; MACC, n = 605). Para QMIN-MC y MACC, extrajimos el índice pronóstico derivado de PPM para cada individuo utilizando datos basales (es decir, datos de la primera evaluación clínica y resonancia magnética). Luego, comprobamos si el índice de deterioro cognitivo predicho derivado de PPM se relaciona con el diagnóstico clínico. Para ambos pacientes, QMIN-MC (A, χ(4) = 127,10, p < 0,001) y MACC (B, χ(3) = 435,74, p < 0,001), el índice pronóstico derivado de PPM fue significativamente diferente entre los grupos. En particular, cuando el PPM se entrenó con datos cognitivos y de resonancia magnética, el índice derivado del PPM fue significativamente más alto (comparaciones post-hoc de Bonferroni) para la EA frente a otros grupos (p < 0,001), el deterioro cognitivo leve frente a los síntomas de memoria funcional/atencional (p < 0,001), el deterioro cognitivo leve moderado frente al deterioro cognitivo leve o los CN (p < 0,001) y el deterioro cognitivo leve frente a los CN (p < 0,001).
Al eliminar la educación de los datos de densidad de GM y cognitivos para controlar las diferencias entre individuos debido a la educación, se obtuvieron resultados similares; es decir, el índice pronóstico derivado de PPM fue significativamente diferente entre grupos (prueba H de Kruskal-Wallis, QMIN-MC: (χ(4) = 62,73, p < 0,001); MACC (χ(3) = 305,37, p < 0,001)) con un índice significativamente más alto (corregido por Bonferroni) para la EA en comparación con otros grupos (DCL, síntomas de memoria funcional/atencional, otros, p < 0,001; enfermedades neurodegenerativas no EA, p = 0,022), DCL moderado en comparación con DCL leve o CN (p < 0,001) y DCL leve en comparación con CN (p = 0,024). Además, observamos resultados similares cuando el PPM se entrenó únicamente con datos cognitivos (C; QMIN-MC, χ(4) = 106,45, p < 0,001; MACC, χ(3) = 437,90, p < 0,001). En conjunto, estos resultados proporcionan evidencia de la utilidad clínica de nuestro enfoque de modelado de trayectorias PPM. En particular, el PPM se generaliza a datos clínicos reales de dos muestras independientes, estratifica a los pacientes en función de datos no invasivos (resonancia magnética, datos cognitivos) según la primera evaluación y realiza predicciones sobre la salud cognitiva futura relacionadas con el diagnóstico clínico.

Estratificación de individuos según el índice pronóstico derivado del PPM
Para mejorar la interpretabilidad y la utilidad clínica del PPM, desarrollamos una metodología para estratificar individuos según el índice pronóstico derivado del PPM. Utilizamos regresión logística multinomial para analizar la relación entre el índice pronóstico derivado del PPM y la tasa de deterioro cognitivo (es decir, el cambio futuro en el MMSE) y determinar los límites de los cuartiles que difieren en la probabilidad de progresión de la enfermedad.
Ajustamos los límites de manera que el índice pronóstico derivado del PPM indique a los individuos con mayor probabilidad de:
   1) permanecer estables (índice PPM inferior a 0),
   2) experimentar una progresión rápida (índice PPM superior a 1),
   3) experimentar una progresión más lenta (índice PPM entre 0 y 1).
Nuestros resultados demuestran que esta estratificación de pacientes derivada del PPM es clínicamente relevante. En particular, para los datos de la prueba ADNI, la mayoría de los individuos cognitivamente normales (90,5 %) se clasificaron como estables, el 58,5 % de los individuos con diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) se estratificaron como estables y el 42,5 % como de progresión lenta, mientras que la mayoría de los individuos con enfermedad de Alzheimer (EA) se estratificaron como progresivos (96,2 %). Para QMIN-MC:
A) La mayoría de los individuos diagnosticados con EA (97,2%; n = 108) y trastornos neurodegenerativos distintos de la EA (90,7%; n = 43) se clasificaron como progresivos, mientras que la mayoría de los individuos diagnosticados con DCL (n = 63) se clasificaron como estables (34,9%) o de progresión lenta (39,7%).
B) La mayoría de los individuos diagnosticados con EA (n = 201) o DCL moderado (n = 116) se clasificaron como de progresión rápida (92,5% y 59,5%, respectivamente). En contraste, la mayoría de los individuos diagnosticados con DCL leve (n = 160) se clasificaron como de progresión lenta (35,0%) o estables (50,0%), y la mayoría de los individuos con función cognitiva normal (CN, n = 128) se clasificaron como estables (88,3%). Resulta interesante observar que el PPM estratificó a algunos individuos diagnosticados con deterioro cognitivo leve (DCL) como estables (QMIN-MC: 34,9%; MACC: 31,2%), lo cual concuerda con estudios previos (p. ej., 7) que reportan hasta un 35% de diagnósticos erróneos en las etapas iniciales de la demencia. Esto sugiere que nuestro enfoque de modelado tiene el potencial de reducir los diagnósticos erróneos. Además, la inclusión de datos biológicos puede facilitar la reducción de falsos positivos; es decir, se estratificó a más pacientes como estables cuando el PPM se entrenó con datos cognitivos y de resonancia magnética (QMIN-MC, síntomas funcionales u otros trastornos cognitivos: 79,3%; MACC, CN y DCL leve: 67,0%) que con datos cognitivos únicamente (QMIN-MC: 60,3%; MACC: 41,7%).
Finalmente, realizamos una regresión ordinal para evaluar la tasa de discriminación del índice PPM entre grupos (EA; DCL; MACC: CN; QMIN-MC: Síntomas Funcionales, Otros) en las muestras de validación de QMIN-MC y MACC. Nuestros resultados mostraron que, cuando el modelo PPM se entrenó con datos de resonancia magnética y cognitivos, el índice pronóstico derivado del PPM discriminó entre grupos con una tasa general de 0,70 (es decir, 0,75 para la enfermedad de Alzheimer; 0,68 para el deterioro cognitivo leve; 0,66 para los controles normales en comparación con los demás grupos). Cuando el modelo PPM se entrenó únicamente con datos cognitivos, la tasa general fue de 0,69 (es decir, 0,75 para la enfermedad de Alzheimer; 0,68 para el deterioro cognitivo leve; 0,63 para los controles normales, en comparación con los demás grupos).

Comparación de la predicción derivada del PPM con evaluaciones clínicas estándar y enfoques estadísticos
Para evaluar la validez clínica y la utilidad del PPM, realizamos análisis adicionales comparándolo con predicciones derivadas de:
   1) evaluaciones disponibles habitualmente en la práctica clínica,
   2) modelos de aprendizaje automático más sencillos (regresión logística) y
   3) métodos estadísticos más convencionales (regresión múltiple).
Nuestros resultados muestran que el PPM tiene mayor precisión y sensibilidad que estos enfoques de modelado:
   * En primer lugar, la mayoría de los entornos clínicos, el diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) frente a enfermedad de Alzheimer (EA) se basa en la edad, la educación y las escalas cognitivas (p. ej., MMSE). El entrenamiento y la prueba del PPM con estos tipos de datos arrojan una precisión del 74,64 %, una sensibilidad del 75,00 % y una especificidad del 75,04 %. En contraste, el entrenamiento y la prueba del PPM con datos cognitivos (memoria ACE-R, MMSE) y densidad de materia gris (GM) lograron una precisión significativamente mayor (prueba de DeLong: p < 0,001) (81,36 %, sensibilidad: 81,92 %, especificidad: 80,76 %).
   * En segundo lugar, el PPM entrenado con datos de memoria ACE-R, MMSE y densidad de materia gris del ADNI presenta un mejor rendimiento (precisión equilibrada entre clases para 10 repeticiones de validación cruzada de 10 pliegues) que un modelo de regresión logística al ser probado con la muestra de validación del ADNI. En particular, el PPM mostró una precisión del 81,66 ± 0,25 %, un AUC de 0,84, una sensibilidad del 82,38 % y una especificidad del 80,94 %. En contraste, un modelo de regresión logística con precisión equilibrada por clases (10 repeticiones de validación cruzada de 10 pliegues) mostró una precisión del 73,41 ± 0,95 %, un AUC de 0,82, una sensibilidad del 62,98 % y una especificidad del 86,42 %. Es decir, el modelo PPM mostró mayor precisión y sensibilidad que un modelo de regresión logística simple (prueba t, t (198) = 8,86, p < 0,001; las pruebas de permutación mostraron que el modelo PPM supera a la regresión logística el 92 % de las veces).
   * En tercer lugar, entrenamos un modelo de regresión múltiple con datos de entrenamiento de ADNI utilizando la memoria ACE-R, el MMSE y la densidad de materia gris para predecir el deterioro cognitivo futuro (tasa de cambio del MMSE). Al probar este modelo de regresión múltiple con el conjunto de datos de validación de ADNI, se obtuvo un error cuadrático medio (RMSE) de 1,81.
En contraste, el uso del índice pronóstico derivado del PPM para predecir el deterioro cognitivo futuro en la muestra de validación de ADNI mostró un RMSE significativamente menor (prueba de Diebold-Mariano: T = -2,043, p = 0,04) (1,74). Además, el uso del mismo modelo de regresión múltiple para predecir el deterioro cognitivo futuro (tasa de cambio del MMSE) en MACC, basado en el índice pronóstico derivado del PPM, mostró un RMSE significativamente menor (prueba de Diebold-Mariano: T = -9,136, p < 0,001) (1,60) que el uso de la memoria del ACE-R, el MMSE y la densidad de materia gris como predictores (2,17).
Estos resultados sugieren que nuestro marcador derivado del PPM predice el deterioro cognitivo futuro con mayor precisión que las evaluaciones clínicas estándar.

DISCUSIÓN

Para salvar la brecha entre la IA y la traslación clínica, desarrollamos una herramienta clínica-IA robusta e interpretable basada en un modelo pronóstico predictivo (MPP) que:
   1) introduce un enfoque de modelado de trayectorias transparente para predecir de forma fiable la salud cognitiva futura a partir de
       datos multimodales recopilados de forma rutinaria;
   2) se generaliza desde cohortes de investigación a datos de pacientes reales, mejorando su utilidad clínica y su potencial de adopción en
       la atención sanitaria;
   3) proporciona un marcador multimodal guiado por IA que permite una predicción más precisa de la conversión a la enfermedad de
       Alzheimer en etapas tempranas que los marcadores clínicos estándar (p. ej., atrofia de la materia gris, deterioro cognitivo) o el
       diagnóstico clínico.
El enfoque de modelado integrador ofrece los siguientes avances principales para trasladar modelos de IA robustos y responsables para la predicción temprana de la demencia a entornos clínicos reales.
* En primer lugar, la adopción de un marco GMLVQ con aprendizaje de conjunto nos permite desarrollar un modelo robusto al combinar datos de múltiples modalidades relevantes para la enfermedad, en lugar de considerar tipos de datos individuales. PPM aprovecha el poder de los datos multimodales para predecir a partir de datos recopilados de forma rutinaria, no invasivos y de bajo costo (datos cognitivos, resonancia magnética estructural) que pueden ser menos sensibles que los biomarcadores, pero que se pueden recopilar más fácilmente a nivel poblacional. Este enfoque guiado por IA para la predicción temprana robusta a gran escala tiene un gran potencial para:
   1) mejorar el bienestar del paciente y reducir los costos de atención médica, ya que  menos pacientes se someten a pruebas diagnósticas
       invasivas y costosas;
   2) dirigir los escasos recursos a quienes más los necesitan;
   3) estandarizar el diagnóstico en las clínicas de memoria, reduciendo las desigualdades en la atención médica.
* En segundo lugar, el marco GMLVQ nos permite desarrollar modelos transparentes para la predicción temprana de la demencia, lo cual es clave para soluciones clínicas de IA confiables. En particular, el análisis de los tensores métricos del modelo nos permite clasificar la contribución de diferentes tipos de datos (es decir, predictores clínicamente relevantes) y sus interacciones para la clasificación de pacientes. Esto tiene el potencial de mejorar nuestra comprensión de los mecanismos de la enfermedad y la interpretabilidad del modelo, a diferencia de los métodos de aprendizaje profundo, que pueden ser difíciles de interpretar y generalizar.
* En tercer lugar, el PPM se extiende desde el diagnóstico hasta el pronóstico para capturar las trayectorias individuales de la enfermedad. La mayoría de los modelos de aprendizaje automático para la predicción de la demencia se han centrado en clasificaciones binarias basadas en etiquetas clínicas (p. ej., CN frente a EA) que están poco definidas; como resultado, los pacientes individuales en el límite de la clase que difieren solo ligeramente en su trayectoria pueden ser clasificados erróneamente. Los enfoques de modelado de trayectorias que estiman el tiempo hasta la conversión a EA pueden verse limitados por la incertidumbre del objetivo (p. ej., variabilidad en las evaluaciones de seguimiento, diagnóstico clínico). En cambio, el PPM proporciona un índice continuo de la salud cognitiva futura a partir de los datos de la primera evaluación, lo que reduce los diagnósticos erróneos asociados con las etiquetas clínicas. Demostramos que el índice pronóstico derivado del PPM predice de forma fiable el deterioro cognitivo a lo largo del tiempo (es decir, cambios en el CDR) y es un mejor predictor de la conversión a la enfermedad de Alzheimer que las evaluaciones clínicas estándar (es decir, datos cognitivos, resonancia magnética).
Por lo tanto, el PPM respalda un pronóstico preciso con un gran potencial para impactar tanto el diagnóstico como el tratamiento, permitiendo a los pacientes y sus familias planificar el futuro y facilitando a los médicos la determinación de un protocolo personalizado de diagnóstico y tratamiento.
* En cuarto lugar, el pronóstico derivado del PPM (es decir, la predicción de la progresión a la enfermedad de Alzheimer) se generaliza a datos de pacientes reales e independientes procedentes de clínicas de memoria. La falta de generalización de los modelos de aprendizaje automático es una barrera clave para su adopción en la atención médica. La validación de los modelos de clasificación de aprendizaje automático frente a cohortes clínicas independientes sigue siendo limitada, y una revisión reciente informa que la mayoría de los modelos utilizan el mismo conjunto de datos de investigación (es decir, ADNI) para el entrenamiento y la prueba.
Algunos modelos que utilizan datos de cohortes de pacientes se centran en datos transversales y estratificación por clases (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer frente a controles sanos). En contraste, el PPM realiza predicciones sobre la progresión futura a la enfermedad de Alzheimer que se generalizan y se validan con datos longitudinales en cohortes de pacientes reales e independientes.
Para mejorar generalización y utilidad clínica del PPM, seguimos los siguientes pasos:
   1) Entrenamos el PPM con predictores clínicamente relevantes (p. ej., atrofia del lóbulo temporal medial) que son comunes en cohortes
       de investigación y clínicas.
   2) Implementamos métodos de imputación para armonizar los datos cognitivos entre cohortes con datos faltantes.
   3) Probamos el modelo con muestras de datos multicéntricas independientes de diferentes países (EE. UU., Reino Unido, Singapur). Las posibles limitaciones para la generalización incluyen el tamaño y la diversidad de la muestra poblacional, así como las herramientas de recopilación de datos (pruebas cognitivas adaptadas a poblaciones diversas, escáneres de resonancia magnética con diferente intensidad de campo magnético) utilizadas para entrenar y probar el modelo.
Access to larger real-world patient data across healthcare systems and countries collected using different tools will allow us to train and test the PPM on highly diverse clinical cohorts. This will ensure that PPM predictions are validated across more representative populations, enhancing global clinical utility.
Importantly, we derive a clinical-AI multimodal biomarker, validating the clinical utility of the PPM-derived index not only for diagnosis but also prognosis against longitudinal clinical outcomes. We demonstrate that the PPM-derived marker predicts conversion to AD more precisely than clinical diagnosis at early stages of disease. In particular, patients stratified as stable or slowly progressive by the PPM have lower risk of conversion to AD than when stratified based on clinical diagnosis (i.e. mild MCI) at first assessment. Thus, our clinical AI-guided marker has strong potential to help clinicians assign patients to the clinical management pathway that best meets their needs (i.e. reducing invasive diagnostic testing and hospitalization rates). For example, mild MCI patients stratified by the PPM as rapidly progressive may need to proceed with invasive diagnostic testing (e.g. PET scans) and pharmacological treatments, while patients stratified as stable and at lower risk of conversion to AD may be recommended life-style interventions and follow up at a later time. Thus, the PPM-derived marker has strong potential to aid clinicians standardize diagnosis and interventions across healthcare systems and allocate resources to those that need them the most, reducing costs and inequalities in dementia care.
* Finally, scaling up the PPM to a clinical-AI tool for adoption in healthcare involves the following next steps:
    1) extending to prediction of dementia subtypes (e.g. Lewy body, frontotemporal, vascular) based on different data modalities(e.g. grey
        matter, white matter scans),
    2) including clinical care data to capture comorbidities and blood biomarkers that are emerging as a potential scalable tool for dementia
        prediction,
    3) including data from underrepresented groups that may be disproportionately affected by dementia.
Uncovering the key predictors of progression to different dementia subtypes for diverse cohorts is key for tackling the global dementia challenge and developing precision medicine interventions.
Our vision is to scale-up our predictive prognostic modelling approach to a responsible AI decision support system that will aid clinicians to assign the right patient at the right time to the right diagnostic and treatment pathway, enhancing clinical management efficiency, patient wellbeing and outcomes.