LABORATORIO DE URGENCIAS

Nuevo Biomarcador para Sepsis

Test bioquímico Innovador para Diagnóstico en Sepsis en Urgencias: Indice IntelliSep

Hollenbeak, Christopher PhD; Henning, Daniel MD, MPH2; Geeting, Glenn K. MD; Ledeboer, Nathan A. PhD; Faruqi, Imran A. MD5; Pierce, Christi G. DSc, MSHA, MBA; Thomas, Christopher B. MD; O’Neal, Hollis R. Jr MD, MS
        * Department of Health Policy and Administration, Pennsylvania State University, University Park, PA.
         * Department of Emergency Medicine, University of Washington, Seattle, WA.
         * Department of Emergency Medicine, Grant Memorial Hospital, Petersburg, WV.
         * Department of Clinical Microbiology and Molecular Diagnostics, Medical College of Wisconsin, Milwaukee.
         * Department of Clinical Medicine, School of Medicine, Louisiana State University Health Sciences Center,Baton Rouge, LA.
         * Our Lady of the Lake Regional Medical Center, Baton Rouge, LA.

                                                                                                 Critical Care Explorations (July,2023),vol:5;Issue:7
                                                                                                                DOI: 10.1097/CCE.0000000000000942

La sepsis sigue siendo una afección común y costosa, tanto en términos de carga económica como de vidas perdidas, en Estados Unidos y a nivel mundial. A pesar de las múltiples barreras, el reconocimiento rápido es fundamental para el éxito del tratamiento de la sepsis, ya que la intervención eficaz depende del tiempo.
La mayoría de los casos de sepsis se presentan inicialmente en el servicio de urgencias, donde el diagnóstico rápido sigue siendo un desafío y a menudo resulta un diagnóstico tardío.
Las estrategias para iniciar la terapia antibiótica temprana, a pesar de la incertidumbre diagnóstica, también conllevan un uso excesivo de antibióticos y una sobrecarga de los recursos hospitalarios, cada vez más limitados.
Cada vez más, se han integrado mediciones de biomarcadores circulantes en la atención clínica para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de la sepsis, con resultados dispares. Se ha propuesto la procalcitonina como prueba clínica para ayudar a la identificación temprana de la sepsis, a pesar de su modesta sensibilidad y especificidad, y de que los datos sugieren que los resultados no influyen en la toma de decisiones clínicas.
El Índice IntelliSep (ISI) es una nueva prueba diagnóstica que analiza las características de deformabilidad de los leucocitos y se muestra prometedor como señal temprana de sepsis. Un ensayo clínico reciente mostró características diagnósticas prometedoras del ISI.
La prueba aún no está disponible comercialmente.
Antes de introducir nuevas pruebas en la práctica clínica, es necesario comprender su capacidad para mejorar los resultados clínicos y su impacto en la utilización de recursos. A pesar de las prometedoras características de la prueba, se desconoce si el ISI podría mejorar los resultados clínicos y la utilización de recursos en comparación con las estrategias de identificación de sepsis basadas en la procalcitonina.
El objetivo de este estudio fue realizar un análisis de costo-consecuencia y estimar los costos y la supervivencia del ISI en relación con la procalcitonina para el diagnóstico temprano de sepsis en el servicio de urgencias.

MÉTODOS

Diseño del estudio y población
Realizamos un análisis de decisión comparando dos estrategias de diagnóstico de sepsis basadas en biomarcadores, la procalcitonina y el ISI, en una población hipotética de urgencias con signos o síntomas de sepsis.
La población se calibró con la de un estudio reciente sobre el ISI realizado en dos centros médicos académicos de Baton Rouge, Luisiana. La población objetivo tenía una edad media de 62 años, el 50,2 % eran mujeres y el 46,9 % no eran blancos.
Este estudio fue un modelo matemático y no involucró sujetos humanos; por lo tanto, no se considera investigación con sujetos humanos según la Parte 46 del Título 45 del Código de Regulaciones Federales y está exento de la revisión del comité de ética institucional.

Descripción general del modelo
Se utilizó un modelo de árbol de decisión para estimar los costos esperados y la supervivencia de dos enfoques diagnósticos alternativos de sepsis en el servicio de urgencias: ISI y procalcitonina. El primer nodo del árbol de decisión distingue entre el uso de ISI o procalcitonina para diagnosticar sepsis en la población hipotética del servicio de urgencias con sospecha de sepsis.
En la práctica clínica, la procalcitonina se utiliza principalmente para ayudar en la gestión de antimicrobianos y para distinguir entre infecciones bacterianas y virales, en lugar de utilizarla como prueba diagnóstica de sepsis. Aun así, la procalcitonina es un biomarcador objetivo de sepsis y cuenta con una base de evidencia razonable para estimar las características diagnósticas. Si se utiliza la procalcitonina, el resultado es positivo o negativo (con un umbral de 0,1475 ng/mL). Los pacientes con resultados positivos son hospitalizados y tratados por sepsis.
Un resultado positivo verdadero permite una atención oportuna para la sepsis, mientras que un resultado falso positivo conlleva una hospitalización innecesaria seguida de un alta tras una breve estancia hospitalaria. La supervivencia depende del diagnóstico real de sepsis y de la puntualidad de la hospitalización.
Si la procalcitonina da un resultado negativo, se asume que el paciente recibe el alta del servicio de urgencias con o sin antibióticos, a criterio del médico tratante. Un resultado negativo verdadero no implica costes adicionales ni consecuencias negativas para el paciente. Se asume que un resultado falso negativo conlleva una nueva visita al servicio de urgencias y un ingreso hospitalario, pero, dado el tiempo perdido, el paciente no recibe una atención oportuna para la sepsis. Las probabilidades de obtener resultados positivos y negativos verdaderos y falsos en las pruebas se estiman en función de la prevalencia de sepsis en la población, así como de la sensibilidad y especificidad de la procalcitonina, utilizando el teorema de Bayes.
Si el ISI se utiliza para el diagnóstico de sepsis, el resultado es banda 1, banda 2 o banda 3:
 * La banda 1 se considera un resultado negativo y conlleva el alta del servicio de urgencias con o sin antibióticos. Si el resultado es un verdadero negativo, no hay consecuencias adicionales para el paciente ni para el profesional sanitario. Si el resultado es un falso negativo, se asume que el paciente debe regresar, ser ingresado en el hospital y recibir tratamiento para la sepsis (con retraso).
 * La banda 2 indica que el resultado no es concluyente y se asume que el paciente recibe procalcitonina, con las secuelas correspondientes.
 * La banda 3 del ISI se considera un resultado positivo y conlleva el ingreso hospitalario. Si el resultado es un verdadero positivo, se asume que el paciente recibe atención oportuna; si el resultado es un falso positivo, se asume que el paciente es dado de alta tras una breve estancia.
Las probabilidades de resultados verdaderos, falsos positivos y negativos de las bandas 1, 2 y 3 se estimaron a partir de la prevalencia de sepsis en la población reportada en Guillou et al., así como la sensibilidad y especificidad de las bandas, utilizando el teorema de Bayes.

Parámetros del modelo
Los parámetros del modelo se presentan en la Tabla 1 y se derivaron de la mejor literatura reciente disponible. Si bien el precio de la ISI aún no se ha determinado, el modelo base asumió un precio de $100, y se exploró un amplio rango de incertidumbre en los análisis de sensibilidad.
Los costos asociados con diferentes resultados se estimaron a partir de un análisis de datos de pacientes con un diagnóstico primario de sepsis en la Muestra Nacional de Pacientes Hospitalizados del Proyecto de Costos y Utilización de la Atención Médica de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica.
Por lo tanto, los costos se estimaron desde la perspectiva del sistema de salud y se ajustaron para reflejar los dólares estadounidenses de 2018. El horizonte temporal fue muy corto, aproximadamente un mes desde la presentación en el servicio de urgencias. Se asumió que los pacientes con resultados falsos positivos tuvieron una estancia hospitalaria de 3 días con un costo de $7,206.07, los pacientes con sepsis que ingresaron al hospital a tiempo tuvieron una hospitalización de 5 días con un costo de $11,457.69, y los pacientes con sepsis que no recibieron atención oportuna tuvieron una estancia hospitalaria de 7 días con un costo de $15,709.31. Estas suposiciones se basaron en O’Neal et al., quienes informaron que en una población que se presentó en el servicio de urgencias con signos y síntomas de sepsis, de 28 días, los pacientes con sepsis tuvieron un promedio de 22 días libres de hospitalización, y los pacientes sin sepsis tuvieron un promedio de 25 días libres de hospitalización. Extrapolamos esto a 3 días de hospitalización para pacientes sin sepsis, 5 días para pacientes con sepsis que recibieron atención oportuna y 7 días para pacientes con sepsis que recibieron atención tardía. Los pacientes fallecidos incurrieron en costos adicionales de $7,358.01, independientemente de la puntualidad de la atención.

Análisis
Se utilizó el modelo de decisión para estimar los costos esperados y la tasa de supervivencia esperada para cada estrategia diagnóstica. Para comprender la sensibilidad de los resultados a los parámetros basales, se realizaron varios análisis de sensibilidad deterministas. Cada parámetro del modelo se varió dentro de un rango razonable para determinar si existía un valor umbral a partir del cual la decisión óptima cambiara de una estrategia diagnóstica a otra. También se realizaron análisis de sensibilidad bidireccionales para explorar la decisión óptima sobre combinaciones de sensibilidad y especificidad de la procalcitonina.
Asimismo, se llevó a cabo un análisis de sensibilidad estructural en el que los resultados de la banda 2 se trataron como si representaran resultados negativos y positivos, respectivamente.
Finalmente, se realizó un análisis de sensibilidad probabilístico (ASP). El ASP asumió que los modelos eran distribuciones de probabilidad, parametrizadas con datos de Guillou et al. El análisis tomó 10,000 extracciones de estas distribuciones y calculó la probabilidad de que cada estrategia fuera óptima. Todos los análisis se realizaron utilizando el software TreeAge Pro (TreeAge LLC, Williamstown, MA).

RESULTADOS

El costo esperado para la estrategia ISI fue de $3,849 por paciente, en comparación con $4,656 por paciente para la estrategia de procalcitonina. Además, la tasa de supervivencia esperada fue del 95.08% para la estrategia ISI y del 94.98% para la estrategia de procalcitonina. Por lo tanto, la estrategia ISI fue dominante (menos costosa y más efectiva) que la estrategia de procalcitonina en el caso base.
Una serie de análisis de sensibilidad evaluaron los resultados del modelo bajo condiciones variables de prevalencia de sepsis y costos. A medida que la prevalencia de sepsis varió del 0% al 50%, la estrategia ISI siguió siendo menos costosa que la estrategia de procalcitonina. La estrategia ISI también arrojó una mayor tasa de supervivencia en el mismo rango de prevalencia. La estrategia ISI siguió siendo la opción de menor costo en un rango de precios de procalcitonina de $0 a $100. Asimismo, la estrategia ISI fue menos costosa en todo el rango de costos de hospitalización oportuna, hospitalización tardía y mortalidad intrahospitalaria. En particular, los valores más altos para el costo de los resultados falsos positivos de las pruebas de diagnóstico de sepsis resultaron en costos mucho mayores para la procalcitonina que para la ISI. Esto se debe principalmente a la mayor sensibilidad de los resultados de las bandas 1 y 3 de la ISI. Además, mientras el precio de la ISI se mantuvo por debajo de $900, la ISI fue la estrategia de menor costo; la procalcitonina se convirtió en la estrategia de bajo costo si el precio de la ISI superó los $900.
Se realizó un análisis de sensibilidad asumiendo que los resultados de la banda 2 se trataron como negativos y positivos, respectivamente. Tratar los resultados de la banda 2 como negativos resultó en una mayor tasa de supervivencia para la ISI (95,30 %) y menores costos esperados por paciente ($3213,78); tratar los resultados de la banda 2 como positivos también resultó en una mayor tasa de supervivencia esperada (95,67 %), pero con mayores costos esperados por paciente ($4551,60). Un análisis de sensibilidad probabilístico (ASP) asumiendo los parámetros del modelo. Tras considerar la incertidumbre de los parámetros globales, el enfoque ISI resultó 15,4 veces más económico (93,9 % frente a 6,1 %) y con una menor mortalidad (31,5 % más, 56,8 % frente a 43,2 %).

DISCUSIÓN

Este estudio respalda la hipótesis de que una estrategia diagnóstica basada en el ISI puede reducir eficazmente la carga clínica y financiera del tratamiento de la sepsis en comparación con una estrategia basada en la procalcitonina. En comparación con el uso de la procalcitonina en nuestro modelo, el ISI resultó en una disminución de los costos y un aumento de la supervivencia, con mejoras en ambos resultados en un amplio rango de supuestos de costos y características de rendimiento para cada prueba de laboratorio.
La mayoría de los ingresos por sepsis se originan en el servicio de urgencias, y mejorar la detección rápida y la estratificación del riesgo de pacientes potencialmente sépticos en este entorno podría mejorar tanto los resultados como los costos.
El ISI ha sido validado como marcador diagnóstico de sepsis para pacientes que acuden al servicio de urgencias con posible sepsis. El resultado se estandariza en tres bandas de interpretación (banda 1, banda 2 y banda 3, que corresponden a baja, intermedia y alta probabilidad de sepsis), con resultados reproducibles. En contraste, se ha postulado la procalcitonina como biomarcador para guiar el tratamiento de la infección respiratoria aguda, y estudios previos han evaluado su utilidad para la estratificación del riesgo en pacientes con posible sepsis en el servicio de urgencias. Sin embargo, la implementación generalizada de estos protocolos ha sido difícil debido a la variabilidad en los valores umbral de procalcitonina utilizados para el diagnóstico y la estratificación del riesgo. Además, algunos de estos protocolos requieren mediciones seriadas de procalcitonina, lo que limita su utilidad en el servicio de urgencias.
Los niveles de procalcitonina, incluso cuando son muy altos, pueden no correlacionar bien con la gravedad de la enfermedad, lo que genera dudas sobre su utilidad para guiar decisiones terapéuticas como la priorización o el nivel de atención para el ingreso hospitalario. Estas características contrastan con el ISI, que, además de ser un diagnóstico de sepsis validado y estandarizado, también se correlaciona bien con la gravedad de la enfermedad, medida mediante sistemas estandarizados de puntuación de gravedad de la enfermedad (Sequential Organ Failure Assessment, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation-II) y resultados clínicos, incluyendo ingreso hospitalario, ingreso en la UCI y duración de la estancia hospitalaria.
Debido a su alta mortalidad y su impacto desproporcionado en el personal sanitario, la carga de la sepsis va más allá de lo financiero.
Las mejoras sistemáticas en la atención de la sepsis son componentes esenciales para reducir la variabilidad clínica innecesaria, limitar la carga financiera de la sepsis para los pacientes y los sistemas sanitarios, y crear un modelo de atención reproducible y eficiente. Se ha demostrado que la atención protocolizada para pacientes sépticos mejora los resultados y reduce los costes generales, y existen guías de consenso para orientar la atención de la sepsis; sin embargo, existe la preocupación de que la aplicación indiscriminada de estos protocolos y guías pueda resultar en el uso excesivo de recursos limitados, antibióticos de amplio espectro y fluidos intravenosos, lo que sobrecargaría aún más los servicios de urgencias ya saturados.
Es necesario un mecanismo objetivo para la identificación de pacientes de alto riesgo, a fin de optimizar la aplicación de estos recursos limitados sin afectar negativamente los resultados.
Este estudio sugiere que la estratificación del riesgo mediante una estrategia basada en el ISI podría mejorar la supervivencia de los pacientes con sepsis en comparación con la procalcitonina, considerando todas las estimaciones razonables de supervivencia en relación con la puntualidad de la atención. Este hallazgo es importante, dado que se ha demostrado que los resultados en la sepsis dependen del reconocimiento y la actuación precoces. Por lo tanto, una atención adecuada tardía debería resultar en peores resultados de supervivencia que una atención adecuada oportuna. En nuestro modelo, para que la procalcitonina se asocie con una mayor supervivencia, la atención tardía tendría que ser superior a la atención oportuna.
Nuestro estudio presenta numerosas fortalezas. Los parámetros del modelo se basaron en datos derivados de un grupo diverso de pacientes reclutados a través de un servicio de urgencias de alto volumen en una cohorte prospectiva para la validación del ISI como herramienta diagnóstica para la sepsis. Dado que no existe un estándar de referencia para el diagnóstico de sepsis, todos los pacientes se sometieron a un riguroso proceso de evaluación para determinar el estado de la enfermedad (séptico o no séptico), que incluyó una revisión retrospectiva de las pruebas de laboratorio, los cultivos y los resultados de las pruebas de imagen por dos médicos independientes.
Los niveles de procalcitonina se obtuvieron al momento de la inclusión en la mayoría de los pacientes como parte del protocolo de investigación, y no solo como práctica clínica habitual. Las estimaciones de mortalidad y costo se derivaron de fuentes publicadas. A pesar de estas ventajas, también existen limitaciones. Nuestro modelo no puede considerar todos los factores clínicos que influyen en el costo, la duración de la estancia y la mortalidad, y debe simplificar el proceso de toma de decisiones y ciertos parámetros clínicos, como la duración de la estancia y el costo de la atención, ambos difíciles de evaluar a gran escala. En algunos casos, la patología guiará la toma de decisiones además de los análisis de sangre; por razones de simplicidad, esto no se ha considerado en el modelo.
Además, el modelo requiere varias suposiciones; por ejemplo, que la sepsis es la única consideración en el diagnóstico diferencial, mientras que, en realidad, muchas afecciones pueden presentar síntomas similares a la sepsis y requerir hospitalización. Si bien hemos intentado utilizar los mejores datos disponibles para estos parámetros del modelo, la solidez de los resultados depende de la evidencia disponible. Asimismo, asumimos que el alta de pacientes sépticos del servicio de urgencias se asocia con un mal pronóstico. Dado que la decisión de ingresar o dar de alta a un paciente es compleja y depende de diversos factores (no solo del diagnóstico de sepsis), algunos pacientes que cumplen los criterios de sepsis pueden ser dados de alta a domicilio de forma segura, aunque asumimos que esto tiene mayor probabilidad de asociarse con resultados adversos. También existen limitaciones en el conjunto de comparadores. Como se mencionó anteriormente, es más probable que la procalcitonina se utilice para optimizar el uso de antimicrobianos y para ayudar a distinguir entre infecciones bacterianas y virales, en lugar de como prueba diagnóstica para la sepsis.
Los servicios de urgencias suelen basarse en la experiencia clínica y la sospecha para el diagnóstico de sepsis. No tenemos conocimiento de estudios publicados que presenten datos fiables sobre las características diagnósticas de la gestalt clínica. Si dichos datos estuvieran disponibles en el futuro, podrían incorporarse como estrategia de comparación.
Finalmente, nuestro estudio asume que los únicos resultados son la supervivencia y la muerte, y no considera otros resultados como el alta a residencias de ancianos o centros de cuidados intermedios.

CONCLUSIONES

La búsqueda de soluciones y mejoras en la atención de la sepsis se ha vuelto cada vez más compleja, ya que la incidencia de la sepsis sigue aumentando debido a una mayor concienciación, cambios en el perfil de riesgo de la población, como el aumento de la edad y las comorbilidades, y el impacto de la pandemia de COVID-19 en la escasez de personal sanitario preexistente. Las soluciones que reduzcan de forma segura el coste de la atención sin sacrificar los resultados requerirán abordar los numerosos factores que impulsan la creciente carga económica de la enfermedad en esta nueva era pospandémica de la medicina.
Además, estas soluciones deberían facilitar el tratamiento de la afección de acuerdo con las guías consensuadas.
El ISI podría ser un elemento invaluable en la atención de la sepsis, ya que permite centrar de forma rápida y eficiente la atención en aquellos con mayor riesgo de padecer la enfermedad, al tiempo que se agiliza la atención de aquellos con menor riesgo.