LABORATORIO DE URGENCIAS

La Detección Bacteriana Regula el Apetito y la Temperatura Corporal

                                               
                                                                                             Iliana Gabany, Gabriel Lepousez, Richard Wheeler,
                                                                                             Alba Vieites-Prado, Pierre-Marie Lledo et al

                                                                                                                  Science (Apr 2022),Vol 376, Issue 6590
                                                                                                                         DOI: 10.1126/science.abj3986

Los compuestos liberados por la microbiota se encuentran en el torrente sanguíneo y pueden modular procesos fisiológicos en el huésped, como la inmunidad, el metabolismo y las funciones cerebrales.
Los metabolitos microbianos, incluyendo los ácidos grasos de cadena corta y los derivados del triptófano, regulan numerosos procesos a través de receptores ampliamente expresados. Sin embargo, los componentes estructurales de los microbios son detectados por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), que señalan la presencia de virus, bacterias u hongos en las superficies mucosas, en los tejidos y en las células.
Se ha descubierto que los componentes bacterianos modulan la actividad cerebral, y los PRR se asocian con trastornos cerebrales. Queda por demostrar si las neuronas cerebrales pueden detectar directamente los componentes bacterianos y si las bacterias pueden regular los procesos fisiológicos mediante la regulación de las neuronas cerebrales.
Nod2 es un receptor de reconocimiento de patrones (PRR) que ayuda al sistema inmunitario a reconocer fragmentos de las paredes celulares bacterianas llamados muropéptidos.
Trabajos previos en ratones han demostrado que Nod2 también puede desempeñar un papel en diversas patologías metabólicas y neurológicas. Gabanyi et al. Informan que Nod2 se expresa en todo el cerebro de ratones reporteros, incluyendo el hipotálamo. Cuando Nod2 fue inactivado específicamente en neuronas GABAérgicas inhibidoras, los ratones, en particular las hembras mayores, mostraron alteraciones en la regulación de la temperatura y la conducta alimentaria.
Los muropéptidos podrían llegar al cerebro y regular las neuronas una vez allí. Este trabajo sugiere que el cerebro podría detectar cambios en las bacterias intestinales como medida de la ingesta de alimentos y podría servir de base para futuras terapias neurológicas y metabólicas.
Los ratones que carecen de la expresión neuronal de Nod2 (un PRR que reconoce fragmentos de la pared celular bacteriana denominados muropéptidos) desarrollan alteraciones en la ingesta de alimentos, la conducta de anidación y el control de la temperatura corporal. Utilizamos imágenes cerebrales para identificar las regiones afectadas por la administración oral de muropéptidos y medimos la modulación de la actividad neuronal por estos. También desarrollamos ratones sin expresión de Nod2 en subgrupos neuronales y en regiones del hipotálamo que regulan la conducta alimentaria y la temperatura corporal, con el fin de evaluar el impacto del eje intestino-cerebro en la regulación del metabolismo del huésped. Finalmente, utilizamos registros de fijación de parche para evaluar si las neuronas responden directamente a los muropéptidos.

RESULTADOS

Utilizando ratones reporteros y técnicas de hibridación in situ, observamos que Nod2 se expresaba en neuronas de varias regiones cerebrales, incluyendo el hipotálamo. Las hembras de ratones mayores, sin expresión de Nod2 en neuronas GABAérgicas (inhibitorias del transportador de ácido γ-aminobutírico) positivas, comieron más y, en consecuencia, ganaron más peso que los ratones normales. La administración oral de muramyl dipeptide (MDP), un ligando muropeptídico de Nod2, redujo la ingesta de alimentos, pero solo al activar Nod2 en neuronas GABAérgicas. Estos ratones también mostraron una menor propensión a construir nidos, un rasgo conductual relacionado con la conservación del calor, así como una menor regulación de la temperatura en respuesta al ritmo circadiano, el ayuno y la estimulación adrenérgica. El MDP, administrado por vía oral o como muropéptidos producidos por bacterias intestinales, llegó al cerebro y reguló las neuronas en diversas áreas cerebrales de ratones hembra mayores, incluyendo el núcleo arqueado del hipotálamo, que participa en la regulación de la conducta alimentaria y la temperatura corporal. La actividad de las neuronas GABAérgicas del núcleo arqueado se redujo con la alimentación y de forma similar con la administración oral de MDP. La infusión de MDP en neuronas individuales y el registro de la excitabilidad neuronal mediante fijación de parche demostraron que el control de las neuronas GABAérgicas mediado por MDP era autónomo a nivel celular.
A continuación, evaluamos si la expresión de Nod2 en neuronas GABAérgicas hipotalámicas era necesaria para controlar la ingesta de alimentos y la temperatura corporal. De hecho, la ablación del gen Nod2 en neuronas hipotalámicas únicamente mediante la inyección local de un virus que expresa Cre provocó un aumento de peso en ratones mayores.
Además, este tratamiento alteró la conducta de construcción del nido y el control de la temperatura corporal. La microbiota intestinal es la fuente más probable del ligando Nod2 en este contexto, ya que el tratamiento antibiótico oral anuló el control de la alimentación mediado por Nod2.

CONCLUSIÓN

Nuestro estudio demuestra que los componentes estructurales de la microbiota bacteriana pueden ser detectados directamente por las neuronas hipotalámicas para regular la conducta alimentaria, la conducta de anidación y la temperatura corporal.
De esta manera, las bacterias intestinales pueden ser utilizadas por el cerebro como una medida indirecta de la ingesta de alimentos o como una medida directa de la expansión o muerte bacteriana atribuible a la ingesta de alimentos. En este último caso, la expansión o muerte bacteriana puede estar asociada con una perturbación de la homeostasis intestinal o un riesgo de patogénesis.
Alternativamente, las bacterias residentes pueden regular la ingesta de alimentos para proteger su nicho intestinal.