LABORATORIO DE URGENCIAS

Gαo - Determinante Principal en La Fisiopatología de los Trastornos del Movimiento

                                                                                     Brian Muntean; Ikuo Masuho; Maria Dao; Randy Blakely;
                                                                                     Brock Grill; Stefano Zucca; Laurie Sutton; Kirill Martemyanov
                                                         Department of Neuroscience, The Scripps Research Institute, Jupiter, FL 33458, USA
                                                         Department of Biomedical Science and Brain Institute, Charles Schmidt College of Medicine, Florida Atlantic University, USA
                                                         Center for Integrative Brain Research, Seattle Children’s Research Institute, Seattle, WA 98101,USA
                                                         Neurobiology Laboratory, National Institute of Environmental Health Sciences, Durham, USA
                                                         Institute of Biomedical Research,Catholic University of Argentina, Buenos Aires, Argentina
                                                         Department of Pediatrics, University of Washington, Seattle, WA 98101, USA

                                                                                           Cells Report (February, 2021); Vol 34; Issue 51087

Las mutaciones en el gen que codifica Gαo causan disfunciones en la proteína resultante, lo que provoca graves trastornos del movimiento. Los investigadores han aprendido más sobre el funcionamiento de esta proteína. Los hallazgos proporcionan una nueva perspectiva sobre cómo el cerebro controla los músculos y podrían ayudar en el diseño de nuevos tratamientos para los trastornos causados ​​por mutaciones de Gαo.
Anteriormente, las mutaciones en Gαo se relacionaban con trastornos del desarrollo neurológico relacionados con GNAO1. A nivel mundial, la enfermedad afecta a cientos de niños, pero podría haber más casos aún por descubrir. La enfermedad provoca convulsiones, graves retrasos en el desarrollo y movimientos musculares incontrolados.
Logramos comprender la función de esta proteína en el sistema nervioso y, a partir de ese conocimiento, determinar por qué su mutación provoca este devastador trastorno.
Gαo es una de las muchas proteínas G que han sido objeto de numerosos estudios de investigación, en parte debido a su importancia para la señalización celular; transportan mensajes moleculares a las células a través de receptores en la superficie celular llamados receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los GPCR se encuentran en muchos tipos de células y participan en numerosas vías y procesos. Sin embargo, Gαo es una proteína G que aún necesitamos comprender.
El laboratorio ha estado estudiando esta proteína durante bastante tiempo, y no se había encontrado ninguna conexión con ninguna enfermedad inmediata hasta hace unos años, cuando se descubrió que mutaciones en el gen que codifica Gαo causaban una serie de síndromes genéticos raros que incluían convulsiones y movimientos incontrolables.
Dado que las células cerebrales expresan altos niveles de Gαo y, cuando esta es disfuncional, se interrumpe la señalización cerebral relacionada con el movimiento, los investigadores analizaron el papel de Gαo en una región del cerebro que ayuda a controlar el movimiento, llamada cuerpo estriado.
Los investigadores crearon un modelo murino en el que GNAO1 estaba mutado en las neuronas estriatales; estos ratones presentaron graves problemas de movimiento, incluyendo coordinación muscular reducida y dificultad para aprender tareas físicas, en comparación con los ratones normales.
Estudios posteriores demostraron que, en las neuronas estriatales, Gαo apoya partes de las vías de señalización que involucran a los neurotransmisores dopamina y adenosina. Gαo ayuda a coordinar y amplificar las señales de dopamina y adenosina, lo que permite un control armonioso del movimiento muscular. Cuando los científicos analizaron mutaciones presentes en niños con trastornos de GNAO1 en modelos murinos, descubrieron que la proteína Gαo resultante en estos ratones no era completamente funcional.
Los trastornos de GNAO1 pueden ocurrir cuando solo una de las dos copias del gen GNAO1 está mutada, y las mutaciones en GNAO1 tienen un efecto dominante negativo, en el que la copia no afectada no puede compensar la alteración causada por la copia mutada, aunque el efecto depende de la mutación. Normalmente, el control motor es disfuncional incluso cuando una copia de Gαo es normal.
Estos hallazgos pueden ahora orientar nuestra reflexión sobre posibles estrategias correctivas.