Editoriales

Buenos Aires 01 de Septiembre del 2024

PEPTIDO NATRIURETICO EN INSUFICIENCIA CARDIACA

 

 


Medición del Péptido Natriurético en Insuficiencia Cardíaca

Homg H. Chen; Wilson S. Colucci
                     
Up date to April 2015

  

Los péptidos natriuréticos estan relacionados con la perdida renal de sal (Na), ello genera perdida de agua de los vasos y por esta vía regulan la presión sanguínea.
El péptido natriurético cerebral (BNP) es una hormona natriurética identificada inicialmente en el cerebro, pero que se libera principalmente desde el corazón, en particular los ventrículos. Cuando el estimulo induce en el ventrículo izquierdo la síntesis del péptido, este esta unido a una proteína dando origen a una prohormona-proBNP, cuando el miocito libera a sangre la prohormona, esta se escinde y produce BNP (32 aminoácidos) biológicamente activo y N-terminal (NT-proBNP, proteína de 76 aminoácidos) biológicamente inerte.
El péptido natriurético auricular (ANP) es una hormona que se libera desde las células del miocardio en las aurículas y, en algunos casos, los ventrículos, en respuesta a la expansión de volumen y posiblemente al aumento de la tensión de la pared [1].
El ANP circula principalmente como un polipéptido de 28 aminoácidos, que consta de los aminoácidos 99-126 del extremo C-terminal de su prohormona, pro-ANP. La liberación de ANP y BNP aumenta en la insuficiencia cardíaca (IC), ya que las células ventriculares secretan tanto ANP como BNP en respuesta a las altas presiones de llenado ventricular [2].
Las concentraciones plasmáticas de ambas hormonas aumentan en pacientes con disfunción ventricular izquierda (asintomática y sintomática), lo que habilita su uso como herramienta que indirectamente informa del estado funcional del ventrículo izquierdo.

PAPEL FISIOLÓGICO
* El péptido natriurético (ANP y BNP) tiene efectos hipotensores por su acción diurética, natriurética.
* Inhiben el sistema renina-angiotensina, la secreción de endotelina y la actividad simpática sistémica y renal. Estos efectos fueron presumiblemente mediados por una actividad mejorada del péptido natriurético.
* Un hallazgo inesperado es que el BNP puede proteger contra la acumulación de colágeno y la remodelación patológica que contribuye a la IC progresiva.
Los estudios en ratones knock out de BNP revelan un aumento de la fibrosis cardíaca en respuesta a la sobrecarga de presión ventricular [6Se].

ASPECTOS A CONSIDERAR EN LOS RESULTADOS
* Posibles alternativas de test 
  I. Ensayo: BNP plasmático
Existen diversos inmunoensayos clínicos disponibles para el BNP plasmático [7]. Un ensayo rápido en las cercanias del paciente, punto de atención (Point of Care) [8-11], así como ensayos realizados en laboratorio central. Ambas alternativas (Laboratorio y Point of Care) están armonizados a valores cercanos a 100 ng/mL, pero por encima o por debajo de este nivel, las correlaciones no son fuertes. La medición de laboratorio ofrece una precisión muy mejorada en comparación con la prueba en el punto de atención. 
Las concentraciones plasmáticas de BNP se han informado de diversas formas en unidades de pmol/L, ng/L o pg/mL. El ensayo rápido disponible actualmente informa los resultados en pg/mL; el rango del ensayo es de 5 a 1300 pg/mL [11] o de 1,4 a 376 pmol/L [9].
Los niveles de BNP y ANP, en sujetos normales,tienen un variabilidad importante en sangre (alrededor de 40%) por su fuerte relación con la presión sanguinea y factores geneticos. Ello es así para BNP y NT-proBNP [13].
En las mediciones de laboratorio, la variación metodológica de las pruebas es de aproximadamente el 5-8% dependiendo de las diferentes marcas.
Al considerar la suma de la variación fisiológica + metodológica, implica que al realizar mediciones seriadas a un mismo paciente, los cambios en los valores recién se vuelven significativos, se jerarquiza el nuevo dato cuando la variación en los valores es igual o mayor al 50% del dato previo.
Los valores normales tienden a aumentar con la edad y a ser más altos en mujeres que en hombres.
  II. Ensayo: pro-BNP N-terminal plasmático
En sujetos normales, los niveles plasmáticos de BNP y NT-proBNP no son de maginitudes similares. Ello es debido a que la vida media de ambos analitos en sangre son diferentes, BNP (30 min) y NT-proBNP (150min). En pacientes con disfunción ventricular izquierda, el NT-proBNP plasmático aumenta bastante más que el BNP. No existe un factor de conversión simple para comparar los niveles de BNP y NT-proBNP. Un nivel de NT-proBNP >900 pg/mL equivale a un nivel aproximado de BNP >200 pg/mL para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca.
Las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP son más altas en individuos mayores y en mujeres que en hombres [13].
El BNP y el NT-proBNP plasmáticos son más bajos en individuos obesos [15]. Al evaluar un resultado de los peptidos natriureticos el dato se debe emsamblar con condicionantes del resultado: se debe tener en cuenta la edad, el sexo y quizás el índice de masa corporal.
La insuficiencia renal, por la hipervolemia que se genera en esta situación, produce un aumento de presión a nivel del ventriculo izquierdo induce a valores mas altos de peptidos natriureticos (BNP y NTproBNP). Este planteo NO implica que en pacientes renales no se debe utilizar peptidos, tan solo resulta necesario tener un rango de normalidad diferente para evaluar los resultados. A la fecha no se han establecido claramente los valores de corte óptimos para el diagnóstico en dichos pacientes [16].
Varios trabajos han palnteado que la insuficiencia renal afecta más los valores de NT-ptoBNP que a BNP. Ello surge porque la via de eliminación de NT-ProBNP es renal, siendo que la patologia afecta la eliminación de esta molecula haciendo, se prolonga la vida media del analito en sangre incrementando los valores en forma adicional al efecto de hipervolemia. 
* Pureza del ensayo
Los ensayos comerciales disponibles para el BNP plasmático o el NT-proBNP en realidad miden mezclas de péptidos. Los ensayos de BNP plasmático parecen detectar varios productos de degradación del BNP, así como del proBNP. Los ensayos para el NT-proBNP probablemente también detecten el proBNP. La contribución relativa de los péptidos natriuréticos individuales aún no se ha dilucidado.
* Variabilidad
La variabilidad en las mediciones de péptidos debe tenerse en cuenta al interpretar los resultados seriados de BNP o NT-proBNP.
La variación biológica intraindividual, así como la variación del ensayo analítico, contribuyen a la variación total [17]. Los ensayos en el punto de atención tienen una mayor variación analítica que los analizadores de laboratorio central [18].
La variabilidad total determina el cambio porcentual (el valor de cambio relativo o RCV) necesario para demostrar una diferencia significativa en los resultados a lo largo del tiempo.
En las mediciones de laboratorio, la variación metodológica de las pruebas es de aproximadamente el 5-8%, dependiendo de las diferentes marcas.
Al considerar la suma de la variación fisiológica y metodológica, esto significa que al realizar mediciones en serie, los cambios en los valores se vuelven significativos cuando la variación en los valores es igual o mayor al 50%.
En una revisión de estudios de variabilidad de BNP y NT-proBNP, se requirió una disminución media del 25 por ciento en BNP para un cambio significativo dentro del día y una disminución media del 72 por ciento en BNP para un cambio significativo de semana a semana [18]. La variabilidad para las pruebas de NT-proBNP fue menor, por lo que los RCV fueron más bajos: se requirió una disminución del 11 por ciento para un cambio significativo dentro del día y una disminución del 47 por ciento para un cambio significativo de semana a semana.
* Impacto de otras condiciones
  I. Insuficiencia renal - Las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP están elevadas en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con enfermedad renal crónica, la disminución de la TFG estimada se asocia con un aumento de BNP plasmático e incluso una mayor elevación en las concentraciones de NT-proBNP.
Las concentraciones plasmáticas de BNP suelen estar elevadas en pacientes con insuficiencia renal, tengan o no IC diagnosticada clínicamente [19-22]. El BNP se elimina por la unión y eliminación mediada por el receptor, la endopeptidasa neutra [19,20], así como por excreción pasiva, por lo que la TFG está inversamente relacionada con las concentraciones de BNP [16,23]. Como resultado, los valores de corte para el BNP plasmático en pacientes con insuficiencia renal son diferentes de los de los pacientes con función renal normal. Las elevaciones en los niveles de BNP en la insuficiencia renal también pueden ser resultado de la expansión del volumen renal o de la hipertrofia ventricular izquierda [19] y el monitoreo del BNP plasmático no parece facilitar el manejo de estos pacientes [21].
No utilizamos el BNP plasmático para el diagnóstico o el tratamiento de la IC en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diálisis. El valor principal sería un BNP plasmático bajo, que excluiría la disfunción ventricular izquierda.
La medición del NT-proBNP plasmático tiene un problema añadido, ya que el NT-proBNP se elimina por el riñón y su concentración plasmática aumenta solo por la insuficiencia renal. No hay datos suficientes para establecer valores de corte claros para el NT-proBNP en este contexto. En una revisión de 599 pacientes con una creatinina sérica ≤2,5 mg/dl (221 µmol/l) que se presentaron al Departamento de Urgencias con una queja de disnea, los valores de corte para los pacientes con una tasa de filtración glomerular (TFG) estimada de ≥60 ml/min por 1,73 m2 fueron >450 pg/ml en los menores de 50 años y >900 pg/ml en los pacientes mayores; el punto de corte fue de 1200 pg/mL para pacientes con una TFG <60 mL/min por 1,73 m2 [16]. Utilizando estos valores, la sensibilidad y especificidad para diagnosticar la IC fueron del 85 y 88 por ciento para aquellos con una TFG ≥60 mL/min por 1,73 m2 y del 89 y 72 por ciento en aquellos con una TFG <60 mL/min por 1,73 m2.
  II. Obesidad - Los pacientes obesos tienden a tener concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP más bajas que los pacientes no obesos [15,24-27]. Hay datos contradictorios en cuanto a si los valores más bajos en pacientes obesos reflejan una asociación directa [15] o son una función de otras variables, incluyendo la edad, el sexo y la gravedad de la IC [26]. A pesar de los valores más bajos con la obesidad, los valores plasmáticos más altos de BNP dentro de cualquier categoría del índice de masa corporal se asocian con peores resultados [27].
  III. Otras afecciones - Los niveles de péptido natriurético están elevados en algunos pacientes con afecciones no relacionadas con insuficiencia cardíaca, como enfermedad coronaria, enfermedad cardíaca valvular, hipertensión pulmonar y sepsis.
El valor diagnóstico y pronóstico de la medición del BNP plasmático y del pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) en individuos asintomáticos y pacientes con afecciones no relacionadas con insuficiencia cardíaca es un tema de debate. Varios trabajos sugieren que alteraciones o un aumento sostenido de valores mayores al 50% de los datos previos, incluso dentro de los Valores Normales, sugieren una situación diferente en el ventrículo izquierdo. Son indicadores que preceden a los hallazgos ecocardiográficos. Estos resultados, hasta la fecha, no han sido trasladados al manejo clínico del paciente.

A.BNP PLASMATICO EN INSUFICIENCIA CARDIACA
La concentración circulante de BNP es inferior al 20 por ciento de la de ANP en sujetos normales, pero puede igualar o superar la de ANP en pacientes con IC; este rango más amplio de concentraciones hace que la medición de BNP sea más útil que la de ANP en la evaluación de pacientes con IC. Por este motivo, la experiencia clínica con BNP plasmático es mucho mayor que con ANP plasmático [28,29]. Se estima que la semivida plasmática del BNP es de unos 20 minutos [30]. Sin embargo, como se señaló anteriormente, los análisis de BNP probablemente miden una mezcla de BNP y proBNP.
* BNP y diagnóstico de IC en pacientes con disnea: establecer la IC como causa de disnea en pacientes que acuden al servicio de urgencias es extremadamente importante, pero los síntomas y los hallazgos físicos pueden no ser lo suficientemente sensibles para realizar un diagnóstico preciso. El análisis de BNP plasmático es una prueba útil en la evaluación de pacientes con disnea, y es especialmente útil como un componente de evaluación de sospecha de IC cuando el diagnóstico es incierto [31-37].
* Estudio Breathing Not Properly: el valor de la medición rápida en la cabecera del paciente del BNP plasmático para distinguir entre IC y una causa pulmonar de disnea se evaluó mejor en el estudio Breathing Not Properly (BNP) de 1586 pacientes que se presentaron al departamento de emergencias o al entorno de atención de urgencias con una queja importante de disnea aguda [31]. El diagnóstico final fue IC en el 47 por ciento (confirmado por radiografía de tórax y/o ecocardiografía y otras pruebas clínicas realizadas por dos cardiólogos independientes), sin IC en el 49 por ciento y disnea no cardíaca en pacientes con antecedentes de disfunción del VI en el 5 por ciento. Se observaron los siguientes hallazgos: El BNP plasmático fue notablemente más alto en pacientes con IC diagnosticada clínicamente (incluidos pacientes con insuficiencia cardíaca derecha debido a cor pulmonale) en comparación con aquellos sin IC (media de 675 frente a 110 pg/ml). Se encontraron valores intermedios en pacientes con disfunción ventricular izquierda inicial sin una exacerbación aguda (346 pg/ml).
    Un BNP plasmático >100 pg/ml diagnosticó IC con una sensibilidad, especificidad y precisión predictiva del 90, 76 y 83 por ciento, respectivamente. La elección de valores >125 o >150 pg/ml disminuyó la sensibilidad, aumentó la especificidad y no cambió la precisión predictiva general. La precisión predictiva del BNP plasmático para la IC fue equivalente o mejor que otros parámetros como la cardiomegalia en la radiografía de tórax, antecedentes de IC o estertores en el examen físico, y fue mejor que los criterios ampliamente utilizados de NHANES y Framingham para el diagnóstico de IC (83 frente a 67 y 73 por ciento, respectivamente).
    Un análisis posterior mostró que la fibrilación auricular (FA), presente en 292 pacientes, se asoció con niveles más altos de BNP en los pacientes que no tenían un diagnóstico final de IC (119 frente a 25 pg/ml en pacientes sin FA) [38]. Como resultado, un valor de corte de BNP de ≥100 pg/ml se asoció con una especificidad de solo el 40 por ciento en comparación con el 79 por ciento en pacientes sin FA. El uso de un valor de corte de ≥200 pg/ml en pacientes con FA aumentó la especificidad del 40 al 73 por ciento con una reducción menor en la sensibilidad del 95 al 85 por ciento.
    La concentración plasmática de BNP se correlacionó con la clase funcional de la NYHA, que oscilaba entre 244 y 817 pg/ml para las clases I a IV.
Otro informe del estudio de BNP comparó el BNP plasmático con el juicio clínico inicial [32]. Entre los pacientes que se consideró clínicamente que tenían una probabilidad de IC ≥80 por ciento, un BNP plasmático >100 pg/ml fue más sensible (90 frente a 49 por ciento) pero menos específico (73 frente a 96 por ciento) que el juicio clínico [32]. Agregar BNP al juicio clínico aumentó la precisión diagnóstica (IC frente a no IC) del 74 al 81 por ciento. Entre los pacientes con una probabilidad clínica de IC del 21 al 79 por ciento, un BNP plasmático >100 pg/ml tuvo una precisión diagnóstica del 74 por ciento y solo clasificó erróneamente al 7 por ciento de los pacientes que tenían IC. Entre los pacientes que originalmente se pensó que tenían una probabilidad clínica de IC inferior al 21 por ciento, el 17 por ciento tuvo un diagnóstico final de IC y el BNP plasmático diagnosticó correctamente al 90 por ciento de estos pacientes.
* Disfunción diastólica: las elevaciones del BNP plasmático pueden establecer la presencia de IC debido a disfunción diastólica con una precisión similar a la disfunción sistólica [34,39,40]. Sin embargo, los valores no diferencian entre disfunción sistólica y diastólica [34,39].
* Impacto en los resultados y costos: los estudios que evaluaron el impacto en los resultados de salud y la utilización de los servicios de salud de la medición del BNP para la evaluación de la disnea han informado resultados contradictorios que pueden deberse a diferencias en las poblaciones de pacientes y/o los sistemas de salud (por ejemplo, una alta precisión diagnóstica clínica sin pruebas de BNP puede estar asociada con un menor beneficio con las pruebas de BNP).
   # En un ensayo suizo, 452 pacientes que se presentaron a un departamento de emergencias con disnea aguda fueron asignados aleatoriamente a una estrategia de diagnóstico con o sin el uso de la medición del BNP plasmático [41]. Significativamente menos pacientes en el grupo de BNP que en el grupo de control fueron hospitalizados (75 versus 85 por ciento) o admitidos en la unidad de cuidados intensivos (15 versus 24 por ciento). La duración media de la estancia fue significativamente más corta en el grupo BNP (8 frente a 11 días) y el coste del tratamiento fue significativamente menor (5410 dólares frente a 7264 dólares). Tanto las mejoras clínicas como los costes más bajos seguían estando presentes en un estudio de seguimiento de 180 días [42].
   # En un ensayo australiano, 612 pacientes que presentaban disnea aguda fueron asignados aleatoriamente para que se les hiciera una prueba de BNP o no [43]. No hubo diferencias entre el grupo BNP y el grupo de control en la tasa de hospitalización (86 frente a 87 por ciento) o la duración de la estancia (4,4 frente a 5 días) o el tratamiento en el servicio de urgencias.
* Discordancia entre el BNP y los síntomas: no todos los pacientes con IC sintomática tienen altas concentraciones plasmáticas de BNP y no todos los pacientes asintomáticos tienen valores bajos. Esto se demostró en una revisión de 558 pacientes ambulatorios consecutivos con IC estable tratada en una clínica ambulatoria especializada en IC [44]. Se observaron las siguientes observaciones:
    Entre los 449 pacientes sintomáticos, 106 (24 por ciento) tenían un BNP plasmático <100 pg/mL. Estos pacientes tenían más probabilidades de ser jóvenes y mujeres y de tener una miocardiopatía no isquémica.
    Por otro lado, se observó un BNP plasmático elevado en algunos de los 109 pacientes asintomáticos. Aunque el BNP plasmático medio en este grupo fue de 87 pg/mL, se observaron valores de hasta 572 pg/mL.
Estos hallazgos ilustran la importancia del rango de variación individual del paciente, como ocurre con cualquier prueba diagnóstica. El uso de concentraciones seriadas de BNP sérico para monitorear el curso clínico de un paciente proporciona una guía más confiable para el manejo que la que se puede obtener a partir de una sola medición.
* Pronóstico de la IC: los niveles plasmáticos de BNP se han evaluado como predictores del resultado tanto en la IC aguda como crónica.
* HF crónica: el BNP plasmático proporciona información pronóstica en pacientes con HF crónica [45-49] y aquellos con disfunción del VI asintomática o mínimamente sintomática [50-53].
Una revisión sistemática analizó 19 estudios en los que se utilizó el BNP plasmático para estimar el riesgo relativo de muerte o eventos cardiovasculares en pacientes con HF [54]. Cada aumento de 100 pg/mL en el BNP plasmático se asoció con un aumento del 35 por ciento en el riesgo relativo de muerte. En modelos multivariables, el BNP plasmático fue un fuerte indicador de riesgo y puede ser un mejor predictor de supervivencia que los factores de riesgo tradicionales, como la clase NYHA y posiblemente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
En un análisis de más de 4000 pacientes del ensayo Val-HeFT, aquellos con una concentración plasmática basal de BNP en el cuartil más alto (≥238 pg/mL) tuvieron una mortalidad significativamente mayor a los dos años que aquellos con un BNP plasmático en el cuartil más bajo (<41 pg/mL) (32,4 versus 9,7 por ciento) [46].
De manera similar, la elevación persistente del BNP plasmático a pesar de una terapia médica óptima también tiene importancia pronóstica [49,50,52,55,56]. En una serie de 85 pacientes con IC crónica, un BNP plasmático por debajo de 73 pg/mL se asoció con una supervivencia marcada y significativamente mayor en comparación con aquellos con valores más altos [52]. En otra serie de 102 pacientes con IC de clase III y IV, una concentración plasmática de BNP persistentemente por encima de 240 pg/mL después del tratamiento tuvo una sensibilidad y especificidad del 73 y 74 por ciento para la mortalidad en el seguimiento de más de dos años [50]. En pacientes hospitalizados, la elevación persistente del BNP plasmático antes del alta hospitalaria es predictiva de muerte o readmisión [56].
Como se mencionó anteriormente, las concentraciones plasmáticas de BNP y pro-BNP N-terminal tienden a ser más bajas en pacientes obesos y con sobrepeso [15,24-27]. A pesar de los valores relativamente más bajos, el BNP plasmático conserva su valor pronóstico en dichos pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada [27].
* IC descompensada aguda: la relación entre los niveles plasmáticos de BNP al ingreso y el riesgo de mortalidad hospitalaria para pacientes con IC descompensada aguda se evaluó en el registro ADHERE [57]. Los niveles de BNP al ingreso estaban disponibles en 19.544 pacientes con IC debido a disfunción sistólica y en 18.164 pacientes con IC con función ventricular izquierda preservada. Se observaron los siguientes hallazgos:
    Los valores de BNP se categorizaron según cuartiles. Cuartiles 1 a 4: <430, 430 a 839, 840 a 1729 y ≥1739 pg/mL respectivamente.
    Hubo una relación casi lineal entre los cuartiles de BNP y la mortalidad hospitalaria. Cuartiles 1 a 4: 1,9, 2,8, 3,8 y 6 por ciento respectivamente.
* Detección de disfunción ventricular izquierda: el BNP plasmático se ha evaluado como una prueba de detección de disfunción ventricular izquierda asintomática, con el objetivo de la identificación temprana para que se pueda administrar una terapia para retrasar la progresión a una IC manifiesta. Este tema se analiza por separado.
* Principales recomendaciones de la sociedad: las pautas de IC de ACC/AHA señalan que la medición de los niveles de péptidos natriuréticos (BNP y NT-proBNP) puede ser útil en la evaluación y estratificación del riesgo de los pacientes que se presentan en el ámbito de atención de urgencia en quienes el diagnóstico clínico de IC es incierto. Estas mediciones deben considerarse parte de la evaluación total y no deben utilizarse de forma aislada para confirmar o excluir la presencia de IC.
Las directrices de la Heart Failure Society of America (HFSA) de 2006 recomiendan que se evalúen los niveles de BNP o NT-proBNP en todos los pacientes con sospecha de IC cuando el diagnóstico no es seguro [59].
Las directrices de la European Society of Cardiology (ESC) de 2008 también incluyen el BNP y el NT-proBNP entre las pruebas diagnósticas que son útiles en pacientes con sospecha de IC [60].

PRO-BNP N-TERMINAL EN LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
El BNP se escinde del extremo C-terminal de su prohormona, pro-BNP. El fragmento N-terminal, pro-BNP N-terminal (NT-proBNP), también se libera en la circulación. El NT-proBNP tiene una vida media plasmática más larga que el BNP (aproximadamente de 25 a 70 minutos frente a 20 minutos) [30].
Sin embargo, como se señaló anteriormente, los ensayos para NT-proBNP probablemente miden una mezcla de NT-proBNP y proBNP. Las cuestiones relacionadas con el ensayo de NT-proBNP se analizan anteriormente.
La medición de NT-proBNP, al igual que la medición de BNP plasmático, tiene valor diagnóstico y pronóstico en la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares. La mayoría de las afirmaciones realizadas para el BNP son válidas para NT proBNP.
La precisión del diagnóstico de la IC tanto en atención primaria como en los servicios de urgencias se puede mejorar con la medición de NT-proBNP. Las siguientes observaciones ilustran la utilidad del NT-proBNP principalmente en pacientes con IC sistólica; los datos preliminares sugieren que también es útil en la IC debida a disfunción diastólica, al igual que el BNP plasmático [61
* IC descompensada aguda: al igual que el BNP, se ha descubierto que el NT-proBNP es útil en la evaluación de un paciente que presenta disnea en el contexto agudo [31,32,62-66]. Esto se ilustra mejor mediante un estudio de cohorte retrospectivo que combinó y analizó datos de tres estudios prospectivos previos [62]. Se compararon las diferencias en el NT-proBNP plasmático entre 1256 pacientes con y sin insuficiencia cardíaca aguda, y se examinó la relación entre el NT-proBNP plasmático y los síntomas. Se observaron los siguientes hallazgos:
    El valor óptimo para distinguir la IC de otras causas de disnea varió con la edad del paciente. En pacientes <50, 50 a 75 y >75 años de edad, los valores de corte plasmáticos óptimos de NT-proBNP para el diagnóstico de IC fueron 450 pg/ml, 900 pg/ml y 1800 pg/ml respectivamente. En general, estos valores de corte arrojaron una sensibilidad y especificidad del 90 y 84 por ciento, respectivamente.
    En toda la población, los niveles de NT-proBNP por debajo de 300 pg/ml fueron óptimos para excluir un diagnóstico de IC, con un valor predictivo negativo del 98 por ciento.
La concentración de NT-proBNP está elevada en el líquido pleural en pacientes con IC y derrame pleural y, por lo tanto, puede ser de algún valor en el diagnóstico de derrame pleural. Esta cuestión se analiza por separado.
    Rentabilidad: el uso de NT-proBNP para guiar la evaluación diagnóstica de la disnea en el departamento de emergencias puede resultar en ahorros de costos, así como en mejores resultados clínicos. Este beneficio potencial se evaluó en el estudio IMPROVE-CHF de 500 pacientes que se presentaron a los departamentos de emergencia con disnea y que fueron asignados aleatoriamente a la atención habitual sola o con la inclusión de la guía de NT-proBNP [67]. Agregar NT-proBNP al juicio clínico mejoró la precisión del diagnóstico, redujo la duración de las visitas al departamento de emergencia (5,6 versus 6,3 horas), el número de pacientes rehospitalizados durante 60 días (13 versus 20 por ciento) y los costos médicos directos de todas las visitas al departamento de emergencia, hospitalizaciones y servicios ambulatorios posteriores (US $ 5180 versus $ 6129 por paciente).
* Pronóstico - El NT-proBNP plasmático se correlaciona con el pronóstico en pacientes con IC aguda y crónica [51,66,68-71]. En un subgrupo de 1011 pacientes del estudio COPERNICUS, la concentración basal media de NT-proBNP fue de 1767 pg/mL [68]. La mortalidad por cualquier causa al año fue significativamente mayor para los pacientes con un NT-proBNP plasmático por encima de la mediana, en comparación con los niveles por debajo de la mediana (22 frente a 7 por ciento, riesgo relativo 2,7). Se encontró un aumento similar en el punto final combinado de mortalidad por cualquier causa u hospitalización por IC (38 frente a 19 por ciento, riesgo relativo 2,4). Se hicieron observaciones similares en el ensayo de insuficiencia cardíaca de Australia/Nueva Zelanda [51,69].
* Ámbito de atención primaria: el valor del NT-proBNP en el ámbito de la atención primaria se demostró en un estudio de 305 pacientes que acudieron a su médico de cabecera con síntomas de IC, que fueron evaluados inicialmente y luego asignados aleatoriamente a una segunda evaluación diagnóstica con o sin conocimiento del resultado [72]. Los diagnósticos finales fueron realizados por un panel de expertos. La precisión diagnóstica (ya sea la identificación correcta o la exclusión de la IC) mejoró del 52 al 60 por ciento sin NT-proBNP (cambio del 8 por ciento), pero del 49 al 70 por ciento con NT-proBNP (cambio del 21 por ciento).
* Función en la miocardiopatía: el pro-BNP N-terminal predice la afectación cardíaca y el pronóstico en pacientes con amiloidosis AL [73] y puede ser una prueba útil para la disfunción ventricular izquierda debido a cardiotoxicidad tardía en niños que han recibido quimioterapia con antraciclinas [74].

RESUMEN
La utilidad del BNP / NT proBNP para diferenciar las causas cardíacas y no cardíacas de la disnea en pacientes difíciles de evaluar sigue siendo incierta. Es de ayuda para descartar el origen cardíaco de la disnea cuando el peptido natriuretico es normal.
La concentración plasmática de BNP puede ser útil en los siguientes contextos clínicos:
    Como parte de la evaluación clínica de pacientes que presentan disnea de etiología incierta, incluidos pacientes con antecedentes de miocardiopatía e IC que pueden tener una causa no cardíaca de disnea.
La mayoría de los pacientes disneicos con IC tienen valores superiores a 400 pg/ml, mientras que los valores inferiores a 100 pg/ml tienen un valor predictivo negativo muy alto para la IC como causa de disnea [28]. En el rango entre 100 y 400 pg/ml, las concentraciones plasmáticas de BNP no son muy sensibles o específicas para detectar o excluir la IC. Otros diagnósticos, como la embolia pulmonar, la disfunción del VI sin exacerbación y el cor pulmonale también deben considerarse en pacientes con concentraciones plasmáticas de BNP en este rango.
Los valores plasmáticos normales de BNP aumentan con la edad y son más altos en mujeres que en hombres [14]. Por lo tanto, en estos contextos pueden ser necesarios valores de corte algo más elevados, aunque no se han determinado los valores discriminatorios óptimos que se deben utilizar.
    Posiblemente, para controlar a los pacientes con un diagnóstico establecido de IC, especialmente aquellos con IC moderada a grave. Estas mediciones se pueden realizar como complemento a las visitas de seguimiento ambulatorias. Un aumento del BNP plasmático por encima del valor basal del propio paciente debería provocar una evaluación más minuciosa para detectar una posible exacerbación de la IC.

LIMITACIONES
El uso de los niveles plasmáticos de BNP/NT proBNP para el diagnóstico y seguimiento de la IC tiene varias limitaciones importantes [29]:
    Los pacientes pueden presentar más de una causa de disnea (como neumonía y exacerbación de la IC). Por lo tanto, una concentración plasmática alta de BNP no excluye la presencia de otras enfermedades.
    En algunos pacientes con IC descompensada aguda, los niveles plasmáticos de BNP no son diagnósticos.
    Algunos pacientes con IC crónica grave pueden tener concentraciones plasmáticas de BNP persistentemente elevadas independientemente del tratamiento, y dichos niveles pueden ser útiles para orientar el manejo.
    La insuficiencia cardíaca derecha y la hipertensión pulmonar se asocian con elevaciones en el plasma. Sin embargo, cuando la insuficiencia cardíaca derecha se debe únicamente a una enfermedad pulmonar y no a una hipertensión pulmonar secundaria a una enfermedad cardíaca izquierda o como parte de una miocardiopatía global, los niveles plasmáticos elevados de BNP pueden malinterpretarse, ya que la disnea en estos pacientes se debe a una enfermedad pulmonar, no a una insuficiencia cardíaca izquierda.  Las mediciones de BNP plasmático por sí solas no son suficientes para orientar la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con IC. Deben utilizarse como complemento, y no como sustituto, de la evaluación clínica. Por ejemplo, la falta de cambios significativos en el BNP plasmático no debe interpretarse como una prueba concluyente de que la nueva terapia no fue beneficiosa, ya que la alteración puede deberse a razones no cardiológicas.
    El BNP plasmático no puede utilizarse para la evaluación clínica en pacientes tratados con nesiritida; en comparación, se puede utilizar el pro-BNP N-terminal.

COMPARACIÓN DEL BNP PLASMÁTICO Y EL PRO-BNP N-TERMINAL
Se dispone de datos limitados que comparan los valores diagnósticos y pronósticos del BNP plasmático y el NT-pro-BNP. Como se señaló anteriormente, no existe un factor de conversión universal para comparar los niveles de BNP y NT-proBNP. Un nivel de NT-proBNP >900 pg/ml proporciona una precisión aproximadamente equivalente a un nivel de BNP >100 pg/ml para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca.
Un estudio de 164 pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca descompensada encontró que los niveles de NT-pro-BNP y BNP al ingreso y al alta predijeron la mortalidad cardíaca y la mortalidad por todas las causas en el seguimiento de 90 días [75]. El NT-pro-BNP tuvo un mayor valor pronóstico que los niveles de BNP para la mortalidad por todas las causas.
Como se mencionó anteriormente, se observan mayores aumentos en los niveles de NT-proBNP que de BNP en la insuficiencia renal. Se ha postulado que el valor diagnóstico del NT-proBNP puede deberse en parte a su sensibilidad a la disfunción renal.

BNP O NT-proBNP COMO GUÍA PARA EL TRATAMIENTO DE LA IC
Las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP disminuyen después del tratamiento crónico eficaz de la IC, lo que sugiere que la medición del BNP plasmático puede ser útil para ajustar la dosis del tratamiento [45,50,76-79]. Actualmente se está investigando la utilidad de las mediciones seriadas de BNP para monitorear la respuesta a las terapias para la IC aguda.
* IC crónica: los ensayos aleatorizados que estudian el efecto de la terapia guiada por BNP o NT-proBNP sobre los resultados clínicos han mostrado resultados mixtos, aunque el peso de la evidencia sugiere un beneficio en la mortalidad. Los datos sugieren que la terapia médica a menudo se puede ajustar y optimizar incluso en ausencia de empeoramiento de los síntomas clínicos, en particular en pacientes menores de 75 años. Un metaanálisis de ocho ensayos aleatorizados con un total de 1726 pacientes con un seguimiento medio de 16 meses informó los siguientes hallazgos [80]:
    El riesgo de mortalidad por cualquier causa fue significativamente menor en el grupo guiado por BNP en comparación con el grupo de control (RR 0,76, IC del 95%, 0,63-0,91).
    En el subgrupo de pacientes menores de 75 años, la mortalidad por cualquier causa también fue significativamente menor en el grupo guiado por BNP (RR 0,52, IC del 95%: 0,33-0,82). Sin embargo, no hubo reducción en la mortalidad con la terapia guiada por BNP en pacientes de 75 años o más (RR 0,94, IC del 95%: 0,71-1,25). No está claro si la falta de mejoría en los pacientes de 75 años o más se debió a diferencias en las características iniciales (como fracción de eyección más alta e hipertensión más frecuente) u otras causas de diferentes respuestas al tratamiento.
    El riesgo de hospitalización por cualquier causa (datos de tres ensayos) y la supervivencia sin hospitalización (datos de dos ensayos) no fueron significativamente diferentes entre los grupos (RR 0,82, IC del 95% 0,64-1,05 y RR 1,07, IC del 95% 0,85-1,34, respectivamente).
    El porcentaje de pacientes que alcanzaron las dosis objetivo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y betabloqueantes durante el curso de estos ensayos fue en promedio del 21 por ciento y el 22 por ciento en el grupo de BNP y del 11,7 por ciento y el 12,5 por ciento en el grupo de control, respectivamente. Esta observación sugiere que el mayor uso de agentes basados ​​en evidencia puede haber contribuido al beneficio en la mortalidad del monitoreo de BNP. El ensayo más grande del metanálisis fue el ensayo TIME-CHF en el que 499 pacientes ≥60 años con IC de clase II o superior según la NYHA (tabla 1) y FEVI ≤45 por ciento fueron asignados aleatoriamente a terapia guiada por síntomas o terapia guiada por NT-proBNP (nivel objetivo menor del doble del límite superior de lo normal) [81].
    El aumento de la dosis de la terapia médica fue mayor en cada visita en el grupo guiado por NT-proBNP en comparación con el grupo guiado por síntomas.
    Los dos grupos de tratamiento tuvieron tasas similares de supervivencia a los 18 meses sin hospitalizaciones por cualquier causa (41 y 40 por ciento) y mejoras similares en la calidad de vida. La supervivencia sin hospitalización por IC, un criterio de valoración secundario, fue mayor entre los del grupo NT-proBNP (72 frente a 62 por ciento).
    El tratamiento de la insuficiencia cardíaca guiado por NT-proBNP mejoró los resultados en pacientes de 60 a 75 años, pero no en aquellos de 75 años o más.
Los ensayos aleatorizados publicados posteriormente al metanálisis han producido resultados mixtos:
    El metanálisis anterior incluyó datos iniciales basados ​​en un seguimiento de dos años del ensayo BATTLESCARRED. Un análisis posterior a los tres años encontró que en pacientes ≤ 75 años, la mortalidad se redujo con la terapia guiada por NT-proBNP en comparación con el tratamiento controlado clínicamente o la atención habitual (15,5 frente a 30,9 y 31,3 por ciento) [82]. No se observó ningún beneficio significativo de la terapia guiada por NT-proBNP en pacientes >75 años.
    El ensayo UPSTEP (n = 279) no encontró ningún beneficio en la morbilidad o la mortalidad del tratamiento guiado por BNP [83]. Sin embargo, los pacientes con una disminución >30 por ciento de los niveles iniciales de BNP tuvieron mejores resultados clínicos.
    En un ensayo se asignaron aleatoriamente 278 pacientes a atención guiada por NT-proBNP, atención multidisciplinaria o atención habitual [84]. La mortalidad al año fue significativamente menor en los grupos de atención guiada (22 por ciento) y atención multidisciplinaria (22 por ciento) en comparación con el grupo de atención habitual (39 por ciento). El grupo guiado por NT-proBNP tuvo una reducción significativa de días de hospitalización por IC en comparación con los otros dos grupos.

La concentración plasmática de BNP también puede predecir la probabilidad de respuesta a la intervención terapéutica.
En el estudio de insuficiencia cardíaca de Australia y Nueva Zelanda, el carvedilol pareció reducir la mortalidad solo en pacientes con valores basales de BNP supramedianos [51].
* Entrenamiento físico: se recomiendan programas de entrenamiento físico en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. (
Se evaluó el efecto del entrenamiento físico sobre los niveles de péptidos natriuréticos en una serie de 95 pacientes asignados aleatoriamente a entrenamiento físico o terapia estándar durante nueve meses [85]. Además de una serie de mejoras clínicas, los pacientes asignados al entrenamiento físico tuvieron una disminución tanto en BNP como en pro-BNP N-terminal de aproximadamente el 30 por ciento, en comparación con ningún cambio en los pacientes asignados a la terapia estándar.
* IC aguda: dado que la vida media de los péptidos natriuréticos es relativamente corta (la vida media del BNP es más corta que la del NT-proBNP), las mediciones seriadas pueden ser valiosas para guiar el manejo de la IC aguda descompensada [86]. Sin embargo, los cambios a corto plazo en los niveles de BNP o NT-proBNP se han estudiado solo en series pequeñas, con resultados contradictorios. Además, algunos pacientes con IC aguda no tienen niveles elevados de BNP o NT proBNP si la etiología de la insuficiencia cardíaca es obstrucción del tracto de entrada (p. ej., estenosis mitral), pericarditis constrictiva o si la insuficiencia cardíaca es muy aguda (primera hora aproximadamente). En la actualidad, no se ha establecido el valor de las mediciones seriadas de péptidos natriuréticos en este contexto [87].
* Medición durante el tratamiento con nesiritide - Un tema aparte es evaluar la respuesta hemodinámica a la terapia en pacientes tratados con nesiritide (BNP 1-32). El BNP plasmático NO debe medirse durante la administración de nesiritide, ya que se detectará como un aumento agudo en la concentración plasmática de BNP (p. ej., de 700 a 13 000 pg/ml en un estudio) [88,89]. Por otro lado, el ensayo de NT-proBNP no detecta nesiritide [89]. Se observó una disminución en los niveles de NT-proBNP (pero no de BNP) en una pequeña serie de pacientes tratados con nesiritide y otras terapias para la IC [90]. Por lo tanto, el ensayo de NT-proBNP puede ser útil para evaluar la respuesta a la terapia, aunque hay datos limitados que respalden este enfoque.

RESUMEN Y RECOMENDACIONES
• Las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético cerebral (BNP) y pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) varían con el ensayo utilizado, la edad, el sexo y el índice de masa corporal. Los valores normales tienden a aumentar con la edad y a ser más altos en mujeres que en hombres y más bajos en individuos obesos.
• En sujetos normales, las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP son similares (aproximadamente 10 pmol/L). Sin embargo, en pacientes con disfunción ventricular izquierda, el NT-proBNP plasmático aumenta más que el BNP, con concentraciones de NT-proBNP aproximadamente cuatro veces más altas que las concentraciones de BNP.
• En pacientes con enfermedad renal crónica, la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) se asocia con un aumento del BNP plasmático e incluso una elevación mayor de las concentraciones de NT-proBNP, ya que el NT-proBNP se elimina por el riñón.
• La variabilidad en las mediciones de péptidos debe considerarse al interpretar los resultados seriados de BNP o NT-proBNP. La variación biológica intraindividual, así como la variación en los ensayos analíticos, contribuyen a la variación total.
• El BNP plasmático o el NT-proBNP son útiles como un componente de la evaluación de la sospecha de insuficiencia cardíaca (IC) cuando el diagnóstico es incierto.
• La mayoría de los pacientes disneicos con IC tienen valores plasmáticos de BNP superiores a 400 pg/ml, mientras que los valores inferiores a 100 pg/ml tienen un valor predictivo negativo muy alto para la IC como causa de disnea [28]. En el rango entre 100 y 400 pg/ml, las concentraciones plasmáticas de BNP no son muy sensibles o específicas para detectar o excluir la IC.
• En pacientes de <50, de 50 a 75 y de >75 años, los valores de corte plasmáticos óptimos de NT-proBNP para diagnosticar la IC fueron 450 pg/ml, 900 pg/ml y 1800 pg/ml respectivamente
• Las elevaciones del BNP plasmático pueden establecer la presencia de IC debido a disfunción diastólica con una precisión similar a la disfunción sistólica. Sin embargo, los valores no diferencian entre disfunción sistólica y diastólica.
• No todos los pacientes con IC sintomática tienen concentraciones plasmáticas altas de BNP o NT-proBNP y no todos los pacientes asintomáticos tienen valores bajos.
• Los ensayos aleatorizados que estudian el efecto de la terapia guiada por BNP o NT-proBNP en los resultados clínicos han mostrado resultados mixtos, aunque el peso de la evidencia sugiere un beneficio en la mortalidad)
• No se ha establecido el valor de la medición seriada de BNP para guiar el tratamiento de la IC aguda
• El BNP y el NT-proBNP plasmáticos brindan información pronóstica en pacientes con IC aguda y crónica, y el BNP plasmático tiene valor pronóstico en aquellos con disfunción del VI asintomática o mínimamente sintomática.
• El péptido natriurético proatrial de la región media (MR-proANP) parece no ser inferior al BNP para el diagnóstico de IC aguda y tiene valor pronóstico en pacientes con IC crónica.
• Los niveles de péptido natriurético están elevados en algunos pacientes sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca. El valor potencial de la medición del péptido natriurético en pacientes con enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad valvular, pericarditis constrictiva, hipertensión pulmonar y sepsis se analiza por separado.

REFERENCES (90)