LABORATORIO DE URGENCIAS

Gusanos Parásitos

Mecanismos Inmunológicos Subyacentes en Enfermedades Crónicas

LI-Yin Hung; Yukinori Tanaka; Karl Herbine, De Broski Herbert el al

Science Immulogy 5, 53 (2020) (DOI: 10.1126/sciimmunol.abc6259)

El control inmunológico de las infecciones por helmintos se logra mediante respuestas inmunes de tipo 2 que involucran células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2), con la citoquina interleucina-33 (IL-33) que apoya la expansión y activación de ILC2. Un modelo de ratón de infección por Nippostrongylus brasiliensis para investigar los efectos de la eliminación selectiva del gen IL-33 en células epiteliales intestinales o células dendríticas (CD) CD11c+. La IL-33 de las células epiteliales promovió la eliminación de la infección por ILC2, pero la IL-33 de las CD en cambio perjudicó la eliminación del gusano al mejorar la función Treg. La expresión de IL-33 por las CD aumentó la expresión de la proteína formadora de poros perforina-2, que puede proporcionar un conducto en la membrana plasmática para que la IL-33 salga de la célula. Estos hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre los mecanismos celulares que controlan la liberación extracelular de IL-33.
La interleucina-33 (IL-33) es un miembro de la familia de citocinas IL-1 implicada en diversas enfermedades humanas como la dermatitis atópica, la rinosinusitis crónica, el asma, la colitis y la obesidad a través de sus efectos proinflamatorios. Aunque inicialmente se reconoció que la IL-33 era un impulsor de la inmunidad tipo 2 [p. ej., células T colaboradoras 2 (TH2), células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2), M2 y eosinófilos], ahora está claro que las células T citotóxicas, TH1 , TH17 y los subconjuntos de células T reguladoras (Treg) pueden responder a esta citoquina en ciertos contextos. IL-33 también puede promover la inmunosupresión a través de su capacidad para impulsar la expansión proliferativa de subconjuntos Foxp3+Treg para el mantenimiento y restauración de la inmunorregulación específica de órganos. El hecho de que la IL-33 se una a la cromatina y se localice constitutivamente en el núcleo aumenta aún más su complejidad biológica. Combinadas con la falta de una secuencia peptídica señal N-terminal codificada por transcripciones de Il33, estas características han creado una considerable controversia sobre el papel exacto que desempeña la IL-33 y si existen mecanismos que controlen su liberación en el entorno extracelular. .
La interleucina-33 (IL-33) es una citocina pleiotrópica que puede promover la inflamación tipo 2 pero también impulsa la inmunorregulación a través de la expansión de Foxp3+Treg. Aún no está claro cómo se exporta la IL-33 de las células para cumplir esta doble función en la inmunosupresión y la inflamación. Aquí, demostramos que las consecuencias biológicas de la actividad de IL-33 están dictadas por su fuente celular. Mientras que la IL-33 derivada de células epiteliales estimula la inmunidad tipo 2 impulsada por las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) y la eliminación de parásitos, informamos que la IL-33 derivada de células presentadoras de antígenos mieloides (APC) suprime las respuestas inflamatorias protectoras del huésped. La eliminación condicional de IL-33 en células que expresan CD11c resultó en una reducción del número de células Treg Foxp3+ intestinales que expresan el factor de transcripción GATA3 y el receptor ST2 de IL-33, lo que provocó una producción elevada de IL-5 e IL-13 y una aceleración de la acción antihelmíntica. inmunidad. Demostramos que la IL-33 intrínseca a las células promovió que las células dendríticas (CD) de ratón expresaran la proteína formadora de poros perforina-2, que puede funcionar como un conducto en la membrana plasmática que facilita la exportación de IL-33.
La falta de perforina-2 en las CD bloqueó la expansión proliferativa del subconjunto ST2+Foxp3+Treg. El estudio propone que la perforina-2 puede proporcionar un conducto de membrana plasmática en las CD que promueve la exportación de IL-33, contribuyendo a la inmunorregulación de la mucosa en condiciones infecciosas y de estado estacionario.
Los miembros relacionados de la familia IL-1, como IL-1α/β e IL-18, provocan inflamación después de la liberación del citoplasma de las células expuestas a productos microbianos, extraños o dañinos. Anteriormente se pensaba que eran necesarias diferentes formas de muerte celular mediada por inflamasomas, como la piroptosis, para la liberación de citoquinas de la familia IL-1, pero en algunos casos, la secreción está mediada por células viables. En el último caso, las proteínas de la familia gasdermina (GSM) se someten a una escisión dependiente de caspasa para facilitar la formación de poros en la membrana plasmática, lo que permite que las células presentadoras de antígenos (APC) profesionales administren IL-1β para estimular las respuestas TH1 y TH17. Por lo tanto, en ciertos casos, los miembros de la familia IL-1 se liberan tras el daño celular, mientras que en otros entornos, las APC pueden administrar estas citoquinas que carecen de péptido señal para dar forma a las respuestas de las células T. Sin embargo, el procesamiento mediado por caspasa destruye la actividad de la IL-33, lo que deja como un enigma la cuestión de cómo se libera esta citocina de las células en su forma biológicamente activa.
En condiciones basales, la IL-33 localizada en el núcleo se encuentra predominantemente en epitelios, endotelios y linajes estromales (p. ej., fibroblastos y células mesenquimales). La muerte/lisis celular conduce a la liberación de formas de 31 kDa (pro-IL-33) y/o de 18 a 20 kDa (IL-33 escindida), las cuales son biológicamente activas. Esto permite que se produzca la señalización de IL-33 a través del receptor heterodimérico IL-1RAP/ST2 para promover el factor nuclear κB y las cascadas de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos que son fundamentales para la supervivencia y proliferación de ILC2, lo que lleva a niveles elevados de IL-5 y Producción de IL-13. La señalización dependiente de IL-33-ST2 también tiene un papel instructivo en la configuración de las funciones de las células del linaje mieloide, incluidos los neutrófilos, los mastocitos, los eosinófilos, los macrófagos y las células dendríticas (CD). Aunque está establecido que los linajes mieloides son células diana importantes para la actividad biológica de IL-33, existe cierta evidencia de que las células mieloides expresan transcripciones de Il33 y proteína IL-33. Las CD convencionales (cDC) están siendo reconocidas como un conjunto cada vez más heterogéneo de subconjuntos marcados por factores de transcripción que definen el linaje Batf3 (cDC1) e Irf4 (cDC2) que producen una amplia gama de citocinas y moléculas coestimuladoras que dan forma a las respuestas de las células T. Sin embargo, la identidad del linaje y/o la importancia biológica de un subconjunto de CDc productoras de IL-33 aún no están claras.
Este estudio probó si la IL-33 tendría funciones biológicas distintas durante la inmunidad específica de patógenos dependiendo de su fuente celular. Los datos generados al comparar cepas de ratón que carecen de IL-33 en células epiteliales intestinales (IEC) (VillinCreERIL-33flox/flox) o en APC mieloides (CD11cCreIL-33flox/flox) que fueron infectadas con nematodos gastrointestinales (GI) revelan resultados completamente opuestos. Mientras que la pérdida de IL-33 en los epitelios afectó las respuestas ILC2 protectoras del huésped, su ausencia en las APC mieloides aceleró la inmunidad tipo 2. Una investigación adicional de la IL-33 derivada de APC reveló que este mecanismo impulsó selectivamente la expansión de un subconjunto Foxp3+Treg que coexpresaba ST2 y la proteína 3 de unión a GATA del factor de transcripción TH2 canónico (GATA3). Además, descubrimos un mecanismo en el que la IL-33 intrínseca a las células dentro de las CDc controlaba la expresión de la proteína formadora de poros transmembrana perforina-2 que se localizaba en la membrana plasmática de las CDc y facilitaba la liberación espontánea de IL-33. Combinados, nuestros datos implican que la naturaleza de la administración de citoquinas determina el resultado biológico después de la infección por patógenos.
Los hallazgos proporcionan múltiples conocimientos sobre cómo se regula la actividad biológica de la IL-33. Primero, la IL-33 derivada de IEC funciona para promover la expansión de ILC2 y la inmunidad protectora contra la infección por nematodos gastrointestinales; por el contrario, la IL-33 derivada de APC mieloide funciona para mantener la población intestinal ST2+GATA3+Foxp3+Treg. En segundo lugar, las APC mieloides humanas y de ratón contienen IL-33 en el citoplasma y las CDc de ratón liberan espontáneamente IL-33. En tercer lugar, las CDc pueden transportar IL-33 desde el citoplasma al espacio extracelular a través de la proteína transmembrana formadora de poros perforina-2. Nuestra demostración de que la capacidad de respuesta de IL-33 a través de su receptor ST2 regula positivamente los niveles de ARNm de Mpeg1 y promueve la expresión de la membrana plasmática de perforina-2 proporciona un mecanismo de cómo la IL-33 derivada de CDc instruye la función de las células T. Estos datos abordan debates de larga data sobre la importancia relativa de las fuentes de IL-33 no hematopoyéticas versus hematopoyéticas y si la IL-33 puede administrarse a partir de células vivas para ejercer su actividad biológica. La administración de IL-33 mediada por perforina-2 tiene un parecido notable con el trabajo que muestra que la proteína formadora de poros GSMD administra IL-1β. Aunque existe una baja homología estructural entre los GSM y las proteínas formadoras de poros del complejo de ataque a la membrana/perforina (MACPF) (p. ej., C9, perforina-1 y perforina-2), un proceso evolutivo convergente ha impulsado a las citoquinas de la familia IL-1 a adoptar estrategias no convencionales para su liberación al microambiente externo.
La IL-33 se describió por primera vez como una citocina nuclear expresada constitutivamente de células endoteliales y células epiteliales de la mucosa en superficies de barrera (p. ej., piel, pulmón e intestino). Estos estudios respaldan el concepto predominante de que la IL-33 funciona como una citocina alarmina liberada tras una lesión tisular o muerte celular para el inicio de la inflamación prototípica de tipo 2 (p. ej., IL-5, IL-13, eosinofilia y metaplasia de células caliciformes). ILC2 expresa constitutivamente ST2, y su posición anatómica dentro de diversos tejidos mucosos hace que estas células sean ideales para responder a la liberación de IL-33 inducida por lesión). Los ratones que carecen de IL-33 o ST2 muestran respuestas defectuosas de ILC2 y una inmunidad significativamente deteriorada contra los helmintos parásitos. Las especies de parásitos utilizadas en estos estudios causan lesión pulmonar hemorrágica en sus huéspedes debido a las etapas larvarias migratorias que viajan desde la piel hasta los pulmones y el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, los epitelios pulmonares, particularmente los neumocitos alveolares tipo 2, se consideran fuentes críticas de IL-33 para iniciar respuestas de ILC2 durante la infección por helmintos parásitos. Además, el mapeo de scRNA-seq de poblaciones de ILC2 residentes en tejidos indicó que, aunque la ILC2 de pulmón tenía una alta expresión de Il1rl1 (ST2), las ILC2 del intestino delgado eran bajas para Il1rl1. Nuestros datos muestran que los ratones infectados con Nb que tenían una deficiencia inducible de IL-33 específica de IEC condujeron a una expansión deficiente de ILC2 dentro de la lámina propia del intestino delgado y MLN y a una eliminación defectuosa de los gusanos, lo que indica que los IEC también contribuyen significativamente a la inmunidad antihelmíntica. La eliminación del gen inducida por el tamoxifeno solo se inició el día 3 después de la infección, cuando la lesión pulmonar hemorrágica se resolvió, lo que respalda aún más la importancia de la IEC. También se observó deterioro de la inmunidad del huésped después de la infección con H. polygyrus bakeri, un parásito con un ciclo de vida estrictamente entérico. En conjunto, la IL-33 derivada de IEC promueve respuestas ILC2 protectoras del huésped contra los nematodos gastrointestinales.
Se ha informado que varios linajes mieloides, incluidos mastocitos, neutrófilos, macrófagos y CD, expresan IL-33. Los mastocitos tratados con inmunoglobulina E (IgE) liberan IL-33 para aumentar la anafilaxia cutánea, y también ciertas poblaciones de macrófagos regulan positivamente la expresión de IL-33 en respuesta a una infección viral. En comparación con las células no hematopoyéticas, la cantidad de IL-33 expresada por las células CD11c+ es relativamente baja, lo que ha generado escepticismo sobre la importancia biológica relativa in vivo de estas fuentes derivadas de mieloides. Ratones CD11cCreIL-33flox/flox infectados con N.b. o H. polygyrus bakeri desarrollan un fenotipo notablemente resistente en comparación con los controles CD11cCre. La resistencia se atribuye a una respuesta intestinal tipo 2 moderadamente mejorada en el estado estacionario, evidenciada por transcripciones intestinales basalmente elevadas para Il5, Il10 e Il13 en ratones CD11cCreIL-33flox/flox antes de la infección por gusanos.
En condiciones basales e inflamatorias, Foxp3+Treg regula la homeostasis del tejido y numerosos estudios han demostrado que las CD103+DC son importantes para las respuestas de Treg de la mucosa. Se ha identificado un subconjunto Foxp3+Treg que coexpresa GATA3 y ST2. Estas células se expanden tras la estimulación de IL-33 y son importantes para reducir la inflamación intestinal.
Este defecto selectivo en este subconjunto dentro de la lámina propia del intestino delgado y grueso de ratones CD11cCreIL-33flox/flox en comparación con VillinCreER IL-33flox/flox tratado con tamoxifeno o sus respectivos controles. Los datos también muestran que los ratones Foxp3CreGATA3flox/flox infectados con N.b., que tienen un número reducido de ST2+Treg, también desarrollan una resistencia mejorada similar a la de los ratones CD11cCreIL-33flox/flox. Atribuimos el fenotipo de resistencia a una disminución en ST2+Treg porque el aumento de Tregs mediante la administración de IL-2IC o mediante la transferencia adoptiva de ST2+Tregs en ratones CD11cCreIL-33flox/flox aumentó su carga de huevos de parásitos. Nuestros experimentos también abordaron si la IL-33 derivada de APC mieloides era ampliamente importante para dar forma a la diferenciación de TH1, TH2 y TH17, dados los informes de que estos subconjuntos también usan la expresión de ST2 para regular la función efectora. Sin embargo, las CD con deficiencia de IL-33 mostraron un defecto selectivo en el desarrollo de Foxp3+Treg, aunque hubo un defecto moderado de TH1. Las CD con deficiencia de IL-33 no mostraron defectos en la expresión de moléculas coestimuladoras o en la liberación de citoquinas en nuestros ensayos, lo que implica que la pérdida de IL-33 fue la principal responsable de estas observaciones. Al igual que en los ratones, las células CD11c+ en el tejido de pólipos nasales humanos de pacientes con CRSwNP también contenían IL-33 citoplasmática, lo que indica que la producción de esta citocina a partir de APC es una característica conservada en ratones y humanos, pero la importancia de ST2+Treg en el contexto de CRSwNP sigue siendo desconocido.
La evidencia de que la IL-33 derivada de APC mieloide era fundamental para el mantenimiento de ST2+Treg inspiró una hipótesis de que las CDc tenían un mecanismo específico de administración de citocinas no convencional que no implicaba la muerte celular debido a la naturaleza prolongada de las sinapsis exitosas de las células DC-T, lo que resultaba en Activación de células T. Centrándose en la población de cDC CD103+, los datos de RNA-seq revelaron que Mpeg1 es un gen altamente significativo y regulado negativamente en cDC con deficiencia de IL-33. Mpeg1 codifica perforina-2, que es una proteína formadora de poros transmembrana de tipo 1 que contiene un dominio MACPF conservado. La orientación estructural del dominio MACPF lo posiciona para apuntar hacia la luz de un compartimento endosómico o hacia el espacio extracelular cuando se inserta en la membrana plasmática. Aunque los macrófagos tisulares requieren perforina-2 para la destrucción intracelular de microbios fagocitados, nunca se ha considerado si diversas poblaciones mieloides de APC de humanos y ratones utilizan perforina-2 como conducto para la administración de citoquinas. Curiosamente, el tratamiento con IL-33 mejoró la expresión de Mpeg1 en BMDC a través de un mecanismo dependiente de ST2 y la eliminación o eliminación de Mpeg1 afectó significativamente la liberación de IL-33, lo que sugiere un vínculo mecanicista entre la capacidad de respuesta y la secreción de IL-33. Este mecanismo de retroalimentación que promueve la actividad biológica de IL-33 es consistente con los datos que muestran que las interacciones IL-33-ST2 regulan positivamente la expresión de GATA3, lo que, a su vez, aumenta la expresión de ST2.
El estudio demuestra que la expresión de perforina-2 en la membrana plasmática dependía de las interacciones IL-33-ST2 y que los conjugados de células DC-T carecían de perforina-2 en la interfaz de contacto si se eliminaba la IL-33 intrínseca de DC. El interrogatorio de los tejidos de pólipos nasales humanos de pacientes con CRSwNP, donde la IL-33 tiene un papel importante en la patogénesis de la enfermedad, reveló que la perforina-2 se localiza en la membrana plasmática de las células CD11c+. Además, el análisis del gráfico de características de scRNA-seq reveló que MPEG1 es un gen altamente expresado tanto en monocitos/macrófagos como en grupos de DC de tejidos de pacientes con CRSwNP. IRF4 se expresó preferentemente en el grupo de DC humanas en relación con Batf3, lo que puede implicar que las DC humanas que expresan Mpeg1/perforina-2 se encuentran dentro de la clasificación del subconjunto cDC2; sin embargo, no está claro si Mpeg1 constituye un subconjunto de CDC distinto.
En conclusión, estos datos respaldan un modelo en el que la IL-33 cumple una función proinflamatoria cuando se deriva de epitelios, pero una función inmunosupresora cuando se deriva de DC. Además, proponemos que las CDC puedan utilizar la proteína formadora de poros transmembrana inducible perforina-2 como conducto de administración de IL-33. Es tentador especular que existe un paradigma conservado que facilita la liberación de citoquinas de la familia IL-1 a través de mecanismos controlados gobernados por un complejo de proteína conductora que se inserta de manera inducible en la membrana plasmática como corolario de la exportación de IL-1β.
Sin embargo, se justifica una mayor investigación mecanicista.

REFERENCIAS (63)

1.F. Cevikbas, M. Steinhoff, IL-33: A novel danger signal system in atopic dermatitis. J. Invest. Dermatol. 132, 1326–1329 (2012).
2. J. Duffen, M. Zhang, K. Masek-Hammerman, A. Nunez, A. Brennan, J. E. C. Jones, J. Morin, K. Nocka, M. Kasaian, Modulation of the IL-33/IL-13 axis in obesity by IL-13Rα2. J. Immunol. 200, 1347–1359 (2018).
3. J. L. Shaw, S. Fakhri, M. J. Citardi, P. C. Porter, D. B. Corry, F. Kheradmand, Y.-J. Liu, A. Luong, IL-33-responsive innate lymphoid cells are an important source of IL-13 in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 188, 432–439 (2013).
4. M. A. Williams, A. O’Callaghan, S. C. Corr, IL-33 and IL-18 in inflammatory Bowel Disease etiology and microbial interactions. Front. Immunol. 10, 1091 (2019).
5. H. Makrinioti, M. Toussaint, D. J. Jackson, R. P. Walton, S. L. Johnston, Role of interleukin 33 in respiratory allergy and asthma. Lancet Respir. Med. 2, 226–237 (2014).
6. C. Schwartz, K. O’Grady, E. C. Lavelle, P. G. Fallon, Interleukin 33: An innate alarm for adaptive responses beyond Th2 immunity-emerging roles in obesity, intestinal inflammation, and cancer. Eur. J. Immunol. 46, 1091–1100 (2016).
7. W. V. Bonilla, A. Fröhlich, K. Senn, S. Kallert, M. Fernandez, S. Johnson, M. Kreutzfeldt, A. N. Hegazy, C. Schrick, P. G. Fallon, R. Klemenz, S. Nakae, H. Adler, D. Merkler, M. Löhning, D. D. Pinschewer, The alarmin interleukin-33 drives protective antiviral CD8⁺ T cell responses. Science 335, 984–989 (2012).
8. M. Komai-Koma, E. Wang, M. Kurowska-Stolarska, D. Li, C. McSharry, D. Xu, Interleukin-33 promoting Th1 lymphocyte differentiation dependents on IL-12. Immunobiology 221, 412–417 (2016).
9. A. Pascual-Reguant, J. Bayat Sarmadi, C. Baumann, R. Noster, D. Cirera-Salinas, C. Curato, P. Pelczar, S. Huber, C. E. Zielinski, M. Löhning, A. E. Hauser, E. Esplugues, T_H17 cells express ST2 and are controlled by the alarmin IL-33 in small intestine. Mucosal Immunol.10,1431–42 (2017).
10. E. A. Wohlfert, J. R. Grainger, N. Bouladoux, J. E. Konkel, G. Oldenhove, C. H. Ribeiro, J. A. Hall, R. Yagi, S. Naik, R. Bhairavabhotla, W. E. Paul, R. Bosselut, G. Wei, K. Zhao, M. Oukka, J. Zhu, Y. Belkaid, GATA3 controls Foxp3⁺ regulatory T cell fate during inflammation in mice. J. Clin. Invest. 121, 4503–4515 (2011).
11. J. Biton, S. Khaleghparast Athari, A. Thiolat, F. Santinon, D. Lemeiter, R. Hervé, L. Delavallée, A. Levescot, S. Roga, P. Decker, J.-P. Girard, A. Herbelin, M.-C. Boissier, N. Bessis, In vivo expansion of activated Foxp3⁺ regulatory T cells and establishment of a type 2 immune response upon IL-33 treatment protect against experimental arthritis. J. Immunol. 197, 1708–1719 (2016).
12. L. M. Webb, R. J. Lundie, J. G. Borger, S. L. Brown, L. M. Connor, A. N. R. Cartwright, A. M. Dougall, R. H. P. Wilbers, P. C. Cook, L. H. Jackson-Jones, A. T. Phythian-Adams, C. Johansson, D. M. Davis, B. G. Dewals, F. Ronchese, A. S. MacDonald, Type I interferon is required for T helper (Th) 2 induction by dendritic cells. EMBO J. 36, 2404–2418 (2017).
13. J. Yang, I. Ramirez Moral, C. van ’t Veer, A. F. de Vos, R. de Beer, J. J. T. H. Roelofs, B. P. Morgan, T. van der Poll, Complement factor C5 inhibition reduces type 2 responses without affecting group 2 innate lymphoid cells in a house dust mite induced murine asthma model. Respir. Res. 20, 165 (2019).
14. V. Carriere, L. Roussel, N. Ortega, D.-A. Lacorre, L. Americh, L. Aguilar, G. Bouche, J.-P. Girard, IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 282–287 (2007).
15..J. Travers, M. Rochman, C. E. Miracle, J. E. Habel, M. Brusilovsky, J. M. Caldwell, J. K. Rymer, M. E. Rothenberg, Chromatin regulates IL-33 release and extracellular cytokine activity. Nat. Commun. 9, 3244 (2018).
16. C. A. Dinarello, Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol. Rev. 281, 8–27 (2018).
17. C. L. Evavold, J. C. Kagan, Defying death: The (w)hole truth about the fate of GSDMD pores. Immunity 50, 15–17 (2019).
18. C. L. Evavold, J. Ruan, Y. Tan, S. Xia, H. Wu, J. C. Kagan, The pore-forming protein gasdermin D regulates interleukin-1 secretion from living macrophages. Immunity 48, 35–44.e6 (2018).
19. W. Kuswanto, D. Burzyn, M. Panduro, K. K. Wang, Y. C. Jang, A. J. Wagers, C. Benoist, D. Mathis, Poor repair of skeletal muscle in aging mice reflects a defect in local, interleukin-33-dependent accumulation of regulatory T cells. Immunity 44, 355–367 (2016).
20. F. Y. Liew, J.-P. Girard, H. R. Turnquist, Interleukin-33 in health and disease. Nat. Rev. Immunol. 16, 676–689 (2016).
21. E. Lefrançais, A. Duval, E. Mirey, S. Roga, E. Espinosa, C. Cayrol, J.-P. Girard, Central domain of IL-33 is cleaved by mast cell proteases for potent activation of group-2 innate lymphoid cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 111, 15502–15507 (2014).
22. S. J. Van Dyken, J. C. Nussbaum, J. Lee, A. B. Molofsky, H.-E. Liang, J. L. Pollack, R. E. Gate, G. E. Haliburton, C. J. Ye, A. Marson, D. J. Erle, R. M. Locksley, A tissue checkpoint regulates type 2 immunity. Nat. Immunol. 17, 1381–1387 (2016).
23. A. B. Molofsky, A. K. Savage, R. M. Locksley, Interleukin-33 in tissue homeostasis, injury, and inflammation. Immunity 42, 1005–1019 (2015).
24. D. B. Stetson, D. Voehringer, J. L. Grogan, M. Xu, R. L. Reinhardt, S. Scheu, B. L. Kelly, R. M. Locksley, Th2 cells: Orchestrating barrier immunity. Adv. Immunol. 83, 163–189 (2004).
25. F. Y. Liew, N. I. Pitman, I. B. McInnes, Disease-associated functions of IL-33: The new kid in the IL-1 family. Nat. Rev. Immunol. 10, 103–110 (2010).
26. W. B. Cherry, J. Yoon, K. R. Bartemes, K. Iijima, H. Kita, A novel IL-1 family cytokine, IL-33, potently activates human eosinophils. J. Allergy Clin. Immunol. 121, 1484–1490 (2008).
27. H. T. Le, V. G. Tran, W. Kim, J. Kim, H. R. Cho, B. Kwon, IL-33 priming regulates multiple steps of the neutrophil-mediated anti-Candida albicans response by modulating TLR and dectin-1 signals. J. Immunol. 189, 287–295 (2012).
28. M. A. Rank, T. Kobayashi, H. Kozaki, K. R. Bartemes, D. L. Squillace, H. Kita, IL-33-activated dendritic cells induce an atypical TH2-type response. J. Allergy Clin. Immunol. 123, 1047–1054 (2009).
29. M. Y. Tjota, C. L. Hrusch, K. M. Blaine, J. W. Williams, N. A. Barrett, A. I. Sperling, Signaling through FcRγ-associated receptors on dendritic cells drives IL-33–dependent T_H2-type responses. J. Allergy Clin. Immunol. 134, 706–713.e8 (2014).
30. T. L. Murphy, G. E. Grajales-Reyes, X. Wu, R. Tussiwand, C. G. Briseño, A. Iwata, N. M. Kretzer, V. Durai, K. M. Murphy, Transcriptional control of dendritic cell development. Annu. Rev. Immunol. 34, 93–119 (2016).
31. F. Chen, Z. Liu, W. Wu, C. Rozo, S. Bowdridge, A. Millman, N. van Rooijen, J. F. Urban Jr., T. A. Wynn, W. C. Gause, An essential role for T_H2-type responses in limiting acute tissue damage during experimental helminth infection. Nat. Med. 18, 260–266 (2012).
32. L.-Y. Hung, I. P. Lewkowich, L. A. Dawson, J. Downey, Y. Yang, D. E. Smith, D. R. Herbert, IL-33 drives biphasic IL-13 production for noncanonical type 2 immunity against hookworms. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 282–287 (2013).
33. C. Schiering, T. Krausgruber, A. Chomka, A. Fröhlich, K. Adelmann, E. A. Wohlfert, J. Pott, T. Griseri, J. Bollrath, A. N. Hegazy, O. J. Harrison, B. M. J. Owens, M. Löhning, Y. Belkaid, P. G. Fallon, F. Powrie, The alarmin IL-33 promotes regulatory T-cell function in the intestine. Nature 513, 564–568 (2014).
34. L. Guo, G. Wei, J. Zhu, W. Liao, W. J. Leonard, K. Zhao, W. Paul, IL-1 family members and STAT activators induce 35. S. Flaherty, J. M. Reynolds, Mouse naïve CD4⁺ T cell isolation and in vitro differentiation into T cell subsets. J. Vis. Exp., e52739 (2015).
36. D. R. Herbert, C. Hölscher, M. Mohrs, B. Arendse, A. Schwegmann, M. Radwanska, M. Leeto, R. Kirsch, P. Hall, H. Mossmann, B. Claussen, I. Förster, F. Brombacher, Alternative macrophage activation is essential for survival during schistosomiasis and downmodulates T helper 1 responses and immunopathology. Immunity 20, 623–635 (2004).
37. B. M. Matta, J. M. Lott, L. R. Mathews, Q. Liu, B. R. Rosborough, B. R. Blazar, H. R. Turnquist, IL-33 is an unconventional Alarmin that stimulates IL-2 secretion by dendritic cells to selectively expand IL-33R/ST2⁺ regulatory T cells. J. Immunol. 193, 4010–4020 (2014).
38. W. W. Stevens, R. J. Lee, R. P. Schleimer, N. A. Cohen, Chronic rhinosinusitis pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol. 136, 1442–1453 (2015).
39. E. D. Gordon, L. J. Simpson, C. L. Rios, L. Ringel, M. E. Lachowicz-Scroggins, M. C. Peters, A. Wesolowska-Andersen, J. R. Gonzalez, H. J. MacLeod, L. S. Christian, S. Yuan, L. Barry, P. G. Woodruff, K. M. Ansel, K. Nocka, M. A. Seibold, J. V. Fahy, Alternative splicing of interleukin-33 and type 2 inflammation in asthma. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113, 8765–8770 (2016).
40. R. McCormack, W. Bahnan, N. Shrestha, J. Boucher, M. Barreto, C. M. Barrera, E. A. Dauer, N. E. Freitag, W. N. Khan, E. R. Podack, K. Schesser, Perforin-2 protects host cells and mice by restricting the vacuole to cytosol transitioning of a bacterial pathogen. Infect. Immun. 84, 1083–1091 (2016).
41. R. M. McCormack, L. R. de Armas, M. Shiratsuchi, D. G. Fiorentino, M. L. Olsson, M. G. Lichtenheld, A. Morales, K. Lyapichev, L. E. Gonzalez, N. Strbo, N. Sukumar, O. Stojadinovic, G. V. Plano, G. P. Munson, M. Tomic-Canic, R. S. Kirsner, D. G. Russell, E. R. Podack, Perforin-2 is essential for intracellular defense of parenchymal cells and phagocytes against pathogenic bacteria. eLife 4, e06508 (2015).
42. D. Frasca, A. Diaz, M. Romero, T. Vazquez, N. Strbo, L. Romero, R. M. McCormack, E. R. Podack, B. B. Blomberg, Impaired B cell function in mice lacking perforin-2. Front. Immunol. 11, 328 (2020).
44. R. McCormack, R. Hunte, E. R. Podack, G. V. Plano, N. Shembade, An essential role for perforin-2 in Type I IFN signaling. J. Immunol. 204, 2242–2256 (2020).
45. I. Zanoni, Y. Tan, M. Di Gioia, A. Broggi, J. Ruan, J. Shi, C. A. Donado, F. Shao, H. Wu, J. R. Springstead, J. C. Kagan, An endogenous caspase-11 ligand elicits interleukin-1 release from living dendritic cells. Science 352, 1232–1236 (2016).
46. C. F. Reboul, J. C. Whisstock, M. A. Dunstone, Giant MACPF/CDC pore forming toxins: A class of their own. Biochim. Biophys. Acta 1858, 475–486 (2016).
47. C. Moussion, N. Ortega, J.-P. Girard, The IL-1-like cytokine IL-33 is constitutively expressed in the nucleus of endothelial cells and epithelial cells in vivo: A novel ’alarmin’? PLOS ONE 3, e3331 (2008).
48. A. N. J. McKenzie, H. Spits, G. Eberl, Innate lymphoid cells in inflammation and immunity. Immunity 41, 366–374 (2014).
49. L. K. Scalfone, H. J. Nel, L. F. Gagliardo, J. L. Cameron, S. Al-Shokri, C. A. Leifer, P. G. Fallon, J. A. Appleton, Participation of MyD88 and interleukin-33 as innate drivers of Th2 immunity to Trichinella spiralis. Infect. Immun. 81, 1354–1363 (2013).
50. K. Yasuda, T. Muto, T. Kawagoe, M. Matsumoto, Y. Sasaki, K. Matsushita, Y. Taki, S. Futatsugi-Yumikura, H. Tsutsui, K. J. Ishii, T. Yoshimoto, S. Akira, K. Nakanishi, Contribution of IL-33–activated type II innate lymphoid cells to pulmonary eosinophilia in intestinal nematode-infected mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 109, 3451–3456 (2012).