LABORATORIO DE URGENCIAS

Trastornos del fibrinógeno

Carolin Berube, Lawrence L. K. Leung

Up to: Diciembre - 2014

INTRODUCCIÓN 
El fibrinógeno normal circula en el plasma a una concentración de aproximadamente 200 a 400 mg/dL, con una vida media de cuatro días y una tasa catabólica de aproximadamente el 25 por ciento al día [1].
El fibrinógeno tiene numerosas interacciones funcionales y desempeña un papel fundamental en el equilibrio hemostático:
  * Es el sustrato para la formación de coágulos de fibrina
  * Se une a las plaquetas para favorecer la agregación plaquetaria
  * Tiene un papel en la cicatrización de heridas
  * El coágulo de fibrina es una plantilla tanto para la unión de la trombina como para el sistema
     fibrinolítico.
Cualquier anomalía del fibrinógeno (es decir, hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia) puede dar lugar a defectos en una o más de estas funciones clave. El resultado final del equilibrio entre la formación de coágulos de fibrina y la fibrinólisis determina si las manifestaciones clínicas incluyen hemorragias, trombosis, ambas o ninguna.
Mientras que el hallazgo de un nivel bajo de fibrinógeno circulante se ve comúnmente como resultado de trastornos adquiridos de la coagulación (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada aguda), la presencia de un fibrinógeno anormal (es decir, disfibrinogenemia) es una condición rara. Suele sospecharse tras el hallazgo de un tiempo de trombina prolongado o un nivel de fibrinógeno bajo. En la práctica hospitalaria, se observa con mayor frecuencia como un trastorno adquirido en pacientes con enfermedades hepáticas; la disfibrinogenemia congénita es rara. La verdadera incidencia es desconocida, ya que muchos fibrinógenos anormales son clínicamente silenciosos.
En esta revisión temática se discutirá la estructura y función del fibrinógeno, así como las manifestaciones clínicas, el diagnóstico y el manejo de los trastornos congénitos y adquiridos del fibrinógeno.
Las discusiones sobre el fibrinógeno como reactante de fase aguda, la relación entre los niveles elevados de fibrinógeno y las enfermedades cardiovasculares, y la fibrinólisis anormal se presentan por separado.

CLASIFICACIÓN 
Los trastornos del fibrinógeno pueden clasificarse como cuantitativos o cualitativos, congénitos o adquiridos. Aquí se utilizarán los siguientes términos:
 * La disfibrinogenemia se refiere a la presencia de una molécula de fibrinógeno disfuncional.
 * La hipodisfibrinogenemia se refiere a aquellos fibrinógenos heredados que son funcionalmente
    anormales y que están asociados a niveles plasmáticos bajos (<150 mg/dL) medidos por técnicas
    inmunológicas.
 * La hipofibrinogenemia es cualquier condición asociada con una reducción del nivel circulante de
    fibrinógeno normal a <150 mg/dL.
 * La afibrinogenemia es una rara condición autosómica recesiva en la que hay una falta total de
    fibrinógeno circulante.
 * La criofibrinogenemia es un fenómeno en el que existe la presencia en el plasma, pero no en el suero,
    de un fibrinógeno que precipita al exponerse a bajas temperaturas (por ejemplo, 4ºC).

ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL FIBRINÓGENO 
El fibrinógeno humano es una glicoproteína dimérica compleja de 340kD compuesta por dos mitades simétricas idénticas conectadas centralmente por tres enlaces disulfuro. Cada mitad consta de tres cadenas polipeptídicas (es decir, Aalpha, Bbeta y gamma) codificadas por tres genes diferentes del cromosoma 4 (FGA, FGB, FGG) y sintetizadas por los hepatocitos. El ensamblaje del fibrinógeno tiene lugar en el hígado [2]; las cadenas laterales de carbohidratos se añaden a las cadenas beta y gamma antes de que la molécula sea secretada en el plasma. Una pequeña reserva de fibrinógeno se almacena en los gránulos alfa de las plaquetas. El fibrinógeno plasmático se internaliza mediante un proceso mediado por la GPIIb/IIIa, y puede favorecer la agregación plaquetaria. (Gránulos plaquetarios específicos).
La estructura trinodular del fibrinógeno puede describirse como una región E central (que contiene las porciones aminoterminales de las tres cadenas polipeptídicas) y dos regiones D (porciones caboxiterminales) [3]. Se ha determinado la secuencia completa de aminoácidos del fibrinógeno, así como la localización de los residuos que definen los sitios de algunas de las funciones importantes, incluyendo la escisión del fibrinopéptido, la polimerización de la fibrina, el entrecruzamiento de la fibrina mediado por el factor XIIIa, así como su interacción con la glicoproteína plaquetaria IIb/IIIa [4-7].
Síntesis del fibrinógeno
La síntesis de fibrinógeno se controla a nivel de la transcripción. El componente inducible está influenciado principalmente por las reacciones de fase aguda. La biosíntesis de fibrinógeno aumenta con la inflamación y el estrés, un proceso mediado por la interleucina 6. La interleucina 6 aumenta la transcripción del ARNm del fibrinógeno, mientras que la interleucina 1 y el factor de necrosis tumoral alfa suprimen la síntesis de fibrinógeno[8,9].
La respuesta de fase aguda puede elevar el fibrinógeno plasmático entre 2 y 20 veces. El pico de elevación del fibrinógeno durante la fase aguda se produce a los tres o cinco días, con un retorno gradual a la línea de base tras la resolución de la inflamación [8-10]. Se han identificado polimorfismos del gen del fibrinógeno B-beta; algunas variantes se asocian a concentraciones elevadas de fibrinógeno en plasma, especialmente en los fumadores [11,12]. Los estudios epidemiológicos indican que los niveles elevados de fibrinógeno se asocian a un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y mortalidad no vascular.
La conversión del fibrinógeno en fibrina insoluble puede dividirse en tres pasos distintos, como se analiza en las siguientes secciones.
Escisión del fibrinopéptido 
Cuando la trombina se une al fibrinógeno, escinde los fibrinopéptidos A (FPA) y B (FPB) de las porciones aminoterminales de las cadenas Aalpha y Bbeta en los enlaces Arg16-Gly17 y Arg14-Gly15, respectivamente, facilitando la polimerización óptima de la fibrina. La liberación del FPA se produce antes y más rápidamente que la del FPB y es suficiente para inducir la formación del coágulo, mientras que la escisión aislada del FPB no es suficiente para este fin.
La molécula resultante, compuesta por un dímero de tres cadenas polipeptídicas: alfa, beta y gamma, se denomina monómero de fibrina, la unidad básica de la formación de fibrina. Cualquier defecto estructural de la región aminoterminal puede perjudicar notablemente la unión de la trombina, la liberación de FPA o FPB, así como la velocidad de formación de fibrina [13]. Por lo tanto, no es sorprendente que una alta proporción de los fibrinógenos anormales tengan mutaciones que afectan a esta región. Aun así, la mayoría de los sujetos afectados permanecen asintomáticos, aunque algunos presentan manifestaciones hemorrágicas excesivas, especialmente después de la cirugía o el parto.
Polimerización de la fibrina 
En el fibrinógeno normal, la liberación de FPA y FPB cargados negativamente da lugar a la polimerización espontánea de monómeros de fibrina para formar el coágulo de fibrina. Este proceso se inicia por la unión complementaria no covalente de los sitios de polimerización en la región D de una molécula con el dominio central E de un monómero de fibrina adyacente, formando una hebra de dos moléculas de espesor o protofibrilla. Los sitios de polimerización se encuentran en la porción aminoterminal de las cadenas A alfa y B beta (dominio E), y en la porción carboxiterminal de las cadenas gamma (dominio D). A esto le sigue el crecimiento longitudinal (contacto D-D entre monómeros de fibrina adyacentes) y la ramificación para formar la red de fibrina final [14]. Las mutaciones que afectan a estos sitios de unión pueden retrasar la polimerización de la fibrina y producir manifestaciones clínicas heterogéneas.
Reticulación de la fibrina 
La reticulación mediada por el factor XIIIa es el último paso en la formación del coágulo de fibrina. El FXIII es activado por la trombina y se une a la fibrina para producir enlaces covalentes entre los dominios D de las fibras de fibrina. Estos enlaces implican interacciones de la cadena gamma-gamma, así como de las cadenas alfa-alfa y alfa-gamma [15].
El entrecruzamiento estabiliza el coágulo y lo hace resistente a la ruptura.
Un entrecruzamiento defectuoso debido a una molécula de fibrinógeno anormal puede afectar a la resistencia mecánica del coágulo y ser responsable del retraso en la cicatrización de la herida y/o de la dehiscencia de la misma, de forma similar a los pacientes con deficiencia de FXIII. Por otra parte, el aumento de la reticulación podría predisponer a fenómenos tromboembólicos y enfermedades cardiovasculares [16,17]. Esto está respaldado por las observaciones relativas a una variante del fibrinógeno que se produce normalmente, el fibrinógeno gamma-prima. Aproximadamente entre el 8 y el 15 por ciento del fibrinógeno plasmático contiene una variante de la cadena gamma (gamma-prime) resultante de un empalme alternativo, que da lugar al fibrinógeno gamma-prime [18-20]. Esta variante se asocia a coágulos estructuralmente diferentes, con un entrecruzamiento más extenso y una mayor resistencia a la lisis.
Un estudio de pacientes sometidos a una angiografía coronaria ha demostrado que los niveles de esta variante de fibrinógeno eran más altos de media en los pacientes con enfermedad arterial coronaria que en los pacientes sin enfermedad arterial coronaria, y que esta asociación era independiente de los niveles totales de fibrinógeno [21]. Un estudio de casos y controles realizado en pacientes con infarto de miocardio ha confirmado esta asociación [22].
Fibrinólisis 
La fibrina es una plantilla para el montaje y la activación del sistema fibrinolítico. El plasminógeno, el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y el inhibidor de la alfa-2-plasmina tienen sitios de unión en el coágulo de fibrina. Las mutaciones que afectan a estas regiones pueden dar lugar a una generación defectuosa de plasmina y a una reducción de la fibrinólisis [6]. La tasa de fibrinólisis también se ve influida por el grosor de las fibras [23]. Además, la resistencia a la acción de la plasmina puede ser el resultado de mutaciones en el C-terminal de la cadena Aalpha asociadas a una unión anormal de la albúmina [24,25]. Estos mecanismos explican el fenotipo trombofílico, más que el hemorrágico, en algunos de estos individuos.

TRASTORNOS CONGÉNITOS 
Los trastornos congénitos del fibrinógeno consisten en la producción de un fibrinógeno anormal (disfibrinogenemia) o en la ausencia total de producción de fibrinógeno (afibrinogenemia). Cada una de ellas se describe a continuación.
La disfibrinogenemia heredada es el resultado de mutaciones en la región codificante de los genes del fibrinógeno FGA, FGB o FGG. En la literatura se han descrito más de 400 familias afectadas. Más del 90 por ciento son mutaciones puntuales, que conducen a la producción de un producto proteico disfuncional [26,27]. Existe una base de datos en línea actualizada de las mutaciones del fibrinógeno, que también proporciona datos sobre sus manifestaciones clínicas asociadas [28].
Se pueden establecer correlaciones estructura/función en varias de estas mutaciones [5,6,29]. Un número importante de estas mutaciones se localizan en las posiciones Aalpha 16 Arg (el sitio de escisión del FPA) y gamma 275 Arg (el sitio de polimerización de la fibrina) [27]. En general, las disfibrinogenemias pueden ser silenciosas (55%), o dar lugar a una diátesis hemorrágica (25%) o trombótica (10-20%) [26,30,31]. Alrededor del dos por ciento de las mutaciones pueden estar asociadas a complicaciones tanto trombóticas como hemorrágicas. La disfibrinogenemia asintomática suele diagnosticarse de forma incidental tras pruebas de coagulación anormales o como parte de estudios de cribado familiar.
Las disfibrinogenemias congénitas reciben el nombre de la ciudad en la que se identificó o evaluó al paciente por primera vez. Se añaden números romanos después del nombre de la ciudad cuando hay varias disfibrinogenias de la misma ciudad (por ejemplo, Caracas V). Salvo raras excepciones, el modo de herencia de las disfibrinogenemias congénitas es autosómico dominante.
Variantes trombóticas 
La disfibrinogenemia es una causa rara de trombofilia; las otras causas más comunes de trombofilia deben excluirse antes de evaluar al paciente por la presencia de un fibrinógeno anormal. La prevalencia de la disfibrinogenemia congénita en pacientes con antecedentes de trombosis venosa se ha estimado en un 0,8% [31].
Se desconoce la verdadera prevalencia de la trombosis entre los pacientes con disfibrinogenemia, pero se estima que está en torno al 10-20% [26,31]. La trombosis venosa de las extremidades inferiores domina el cuadro clínico; también se han descrito trombosis arteriales o ambas [32]. Los resultados de un registro de disfibrinogenemia y trombofilia establecido por el Subcomité Científico y de Normalización del Fibrinógeno de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia se publicaron en 1995 [31]. El registro informó de 26 casos con trombosis a una edad temprana y recogió información sobre los miembros de la familia. La edad media de la primera trombosis fue de 27 años. Se pudo establecer una asociación muy convincente entre la disfibrinogenemia y la trombofilia en cinco familias (Caracas V, Melun, Nápoles, París V, Vlissinger/Franckfurt IV). Hubo una alta tasa de complicaciones relacionadas con el embarazo, como trombosis posparto y abortos espontáneos; 3 de las 26 familias experimentaron hemorragias posparto graves. Las concentraciones de fibrinógeno eran normales o bajas.
Variantes hemorrágicas 
Las pacientes con niveles de fibrinógeno inferiores a 50-100 mg/dL presentan una mayor frecuencia de complicaciones hemorrágicas. Las hemorragias también se asocian a mutaciones del fibrinógeno que dificultan la liberación de fibrinopéptidos o la polimerización de monómeros de fibrina. La mayoría de las manifestaciones hemorrágicas son moderadas, pero algunas pueden ser graves.
La presentación clínica es heterogénea, y puede incluir epistaxis, menorragia, facilidad para los hematomas, hemorragia de tejidos blandos, hemorragia postoperatoria, hemorragia anteparto y posparto, así como hematomas y hemartrosis. Las hemorragias se manifiestan a menudo después de un traumatismo, una intervención quirúrgica o durante el puerperio.
Mutaciones silenciosas
La mitad de los casos notificados de disfibrinogenemia permanecen asintomáticos, tal y como se observa en los miembros de la familia que comparten el defecto con el proponente.
Otras manifestaciones de la enfermedad 
Se ha descrito una amiloidosis renal hereditaria secundaria al depósito en el riñón de una cadena alfa de fibrinógeno mutante. La herencia es autosómica dominante y la mayoría de los individuos afectados desarrollan insuficiencia renal [33-40].
En dos mutaciones de la hipofibrinogenemia, el fibrinógeno anormal puede permanecer dentro del retículo endoplásmico del hepatocito, dando lugar a una forma de enfermedad de almacenamiento hepático [41,42].
La disfibrinogenemia puede causar, en raras ocasiones, un retraso en la cicatrización de las heridas y/o una dehiscencia de las mismas.
Afibrinogenemia congénita 
La afibrinogenemia, o la falta completa o prácticamente completa de fibrinógeno circulante, es una afección rara, que suele tener una herencia autosómica recesiva asociada a la consanguinidad [43-45]. La incidencia estimada es de uno por millón en la población general. Las manifestaciones hemorrágicas varían de mínimas a catastróficas, y pueden incluir una hemorragia mortal del cordón umbilical como primera manifestación de la enfermedad. En etapas posteriores de la vida, el trastorno puede asociarse a hemorragias de las superficies mucosas (p. ej., epistaxis, menorragia, hemorragia gastrointestinal), hemorragia en músculos y articulaciones, hemorragia intracraneal, abortos espontáneos y/o rotura esplénica espontánea.
La heterogeneidad de la enfermedad fue confirmada por las observaciones de un estudio de 100 pacientes con hipo o a-fibrinogenemia congénita. La incidencia anual de episodios de hemorragia fue de 0,7, con un rango de cero a 16,5 episodios por año [46].
El diagnóstico se establece al demostrar la presencia de fibrinógeno inmunorreactivo en el plasma [44]. Los pacientes con hipofibrinogenemia suelen ser asintomáticos, a menos que estén expuestos a un traumatismo.
La gran mayoría de los pacientes con afibrinogenemia son homocigotos o heterocigotos compuestos para mutaciones de truncamiento en el gen de la cadena alfa del fibrinógeno [47], mientras que los pacientes con hipofibrinogenemia suelen ser portadores asintomáticos de mutaciones de afibrinogenemia. Se han publicado revisiones exhaustivas de los mecanismos moleculares de la hipo y a-fibrinogenemia congénitas [48-50].

COMPLICACIONES DEL EMBARAZO
La concentración y la función normales del fibrinógeno son fundamentales para el éxito del embarazo. Las mujeres con anomalías cuantitativas o cualitativas del fibrinógeno tienen mayor incidencia de complicaciones hemorrágicas y trombóticas, abortos espontáneos recurrentes y abruptio placentae [31,51].
  # Sangrado 
El fibrinógeno no parece ser necesario para la fecundación y la implantación inicial. Sin embargo, el fibrinógeno desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la integridad de la inserción placentaria. Por ejemplo, los ratones mutantes homocigotos deficientes en la cadena Aalpha presentan una hemorragia uterina fatal alrededor del décimo día de gestación [52]. En humanos, la hipo o afibrinogenemia congénita se asocia a una hemorragia excesiva y a abortos recurrentes tempranos a las 5 o 6 semanas de gestación [53].
  # Trombosis
Las disfibrinogenemias congénitas también se asocian con el aborto espontáneo y la trombosis venosa posparto. En un registro de disfibrinogenemia familiar y trombofilia, 15 mujeres propuestas tuvieron un total de 34 partos normales. Sin embargo, en 7 de estas 15 mujeres se observaron 24 abortos espontáneos, seis nacimientos de bebés muertos y trombosis posparto. Una mujer desarrolló una trombosis tanto durante el embarazo como en el posparto. En cambio, dos mujeres con hipodisfibrinogenemia tuvieron una hemorragia posparto excesiva [31].

TRASTORNOS ADQUIRIDOS
Una serie de condiciones clínicas pueden conducir a la producción de un fibrinógeno anormal y  disfibrinogenemia adquirida:
* Enfermedad hepática 
La causa más común de la disfibrinogenemia adquirida es la enfermedad hepática. Se observa en la mayoría de los pacientes con cirrosis, hepatitis aguda o crónica, y también en el hepatoma metastásico [54-59]. La disfunción del fibrinógeno en este contexto se manifiesta por la prolongación de los tiempos de trombina y reptilasa; los niveles de fibrinógeno son normales cuando se miden por métodos inmunológicos.
El fibrinógeno anormal en este contexto se caracteriza por un mayor contenido de residuos de ácido siálico y un retraso en la polimerización de la fibrina [60,61]. Tanto el clivaje de los fibrinopéptidos A y B como la reticulación de la fibrina por el factor XIII son normales. La eliminación del ácido siálico del fibrinógeno anormal normaliza el tiempo de trombina y corrige el defecto de polimerización [60]. El fibrinógeno fetal normal también presenta un contenido aumentado de residuos de ácido siálico y se encuentran anomalías de laboratorio similares [61].
Es difícil evaluar si el fibrinógeno anormal que se observa en la enfermedad hepática se asocia a un mayor riesgo de hemorragia, ya que la mayoría de estos individuos tienen otras anomalías asociadas de la hemostasia (p. ej., trombocitopenia, síntesis disminuida de otros factores de coagulación) y/o otras causas de hemorragia (p. ej., varices, úlcera péptica). No se ha observado un aumento del riesgo trombótico.
* Otras causas 
La disfibrinogenemia adquirida también se ha notificado en asociación con el carcinoma renal [62], el tratamiento con isotretinoína [63], la obstrucción biliar [56] y la gangrena digital [64]. El fibrinógeno anormal puede desaparecer con el tratamiento de la enfermedad subyacente [62], o puede desaparecer espontáneamente [64].
* Anticuerpos contra el fibrinógeno 
Se han descrito autoanticuerpos que inhiben funciones específicas del fibrinógeno. Estos anticuerpos pueden bloquear la liberación de fibrinopéptidos, la polimerización de monómeros de fibrina o la reticulación de la fibrina.
Se han descrito en el lupus eritematoso sistémico, la colitis ulcerosa, el mieloma múltiple, la terapia con isoniazida o sin ninguna afección subyacente [30,65]. La presencia de estos anticuerpos se asocia con mayor frecuencia a las manifestaciones hemorrágicas. Se han notificado casos de trombosis clínica asociada a los autoanticuerpos contra el fibrinógeno; muchos de esos pacientes tenían otros factores de riesgo de trombosis.
Los anticuerpos también pueden ser clínicamente silenciosos, como en el caso de un paciente en el que el anticuerpo interfería con la liberación de FPA [66]. El bloqueo de la liberación de FPA parece estar asociado a las manifestaciones clínicas más graves. Se han comunicado remisiones espontáneas.
El sellador de fibrina o pegamento de fibrina se ha utilizado durante varios procedimientos quirúrgicos durante las últimas cuatro décadas. Los pacientes expuestos a la cola de fibrina preparada a partir de fuentes bovinas pueden desarrollar anticuerpos contra el fibrinógeno bovino, que pueden reaccionar de forma cruzada con el fibrinógeno humano [67-69]. Los selladores de fibrina comerciales actuales aprobados por la FDA hechos de factores coagulantes humanos (Hemaseel APR o Tisseel kit VH) deberían eliminar esta complicación.
* Hipofibrinogenemia
Pueden ocurrir niveles bajos de fibrinógeno cuando hay una síntesis reducida o una mayor renovación de fibrinógeno. Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis descompensada pueden tener niveles bajos de fibrinógeno por varias razones:
  # Producción de un fibrinógeno anormal
  # Aumento del recambio debido a la presencia concomitante de coagulación intravascular diseminada
El fibrinógeno es un reactivo de fase aguda, cuyos niveles aumentan como parte de la respuesta inflamatoria aguda. Por lo tanto, un fibrinógeno plasmático de 200 mg/dl, aunque dentro del rango normal, puede representar una disminución significativa en un paciente cuyo nivel inicial, debido a una neoplasia maligna subyacente, sepsis o inflamación, debería ser de 800 mg/dl.
La condición clínica más común asociada con la hipofibrinogenemia es la coagulación intravascular diseminada (CID) aguda, un trastorno en el que hay un recambio excesivo de fibrinógeno, debido al aumento del consumo. Los niveles plasmáticos de fibrinógeno suelen ser normales o están aumentados en la CID crónica.
Otras causas menos comunes de hipofibrinogenemia incluyen la administración de fármacos que pueden alterar la función sintética hepática, como la l-asparaginasa [70,71] y el ácido valproico [72].
Criofibrinogenemia
La criofibrinogenemia se refiere a la presencia en el plasma (pero no en el suero) de una proteína anormal insoluble en frío, compuesta por una combinación de fibrinógeno, fibrina y fibronectina.
Esta afección se observa con mayor frecuencia en trastornos autoinmunitarios, tumores malignos, trastornos trombóticos e infecciones, y puede acompañarse de coagulación intravascular diseminada. Los síntomas, cuando están presentes, incluyen sensibilidad al frío, fenómeno de Raynaud, púrpura, urticaria, ulceraciones cutáneas o gangrena y trombosis arterial o venosa.

DIAGNÓSTICO
Los trastornos relacionados con el fibrinógeno son raros, pero deben considerarse en cualquier paciente con antecedentes de hemorragia o trombosis en quienes se hayan descartado la mayoría de las causas comunes. Las pruebas de detección globales, como el tiempo de coagulación de la sangre total, el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), requieren la producción de un coágulo de fibrina como punto final, y se prolongarán anormalmente en pacientes con hipo o afibrinogenemia. Los resultados anormales de las pruebas en pacientes con afibrinogenemia se corregirán por completo al agregar plasma normal o fibrinógeno purificado. En consecuencia, estas pruebas son sensibles a la presencia de un trastorno del fibrinógeno, pero carecen de especificidad. Las pruebas de detección iniciales para la disfibrinogenemia deben incluir la concentración de fibrinógeno, determinada por métodos inmunológicos (antigénicos) y de coagulación (fibrinógeno "coagular"), tiempo de trombina (TT ), y tiempo de reptilasa (RT). El TT es la prueba de detección más sensible, pero su especificidad es pobre, ya que primero se deben descartar otras causas más comunes para un tiempo de trombina prolongado.
La mayoría de las disfibrinogenemias congénitas notificadas tienen tiempos de coagulación de trombina o reptilasa prolongados; se ha informado un tiempo de trombina normal o acortado solo con los fibrinógenos Oslo I y Valhalla [30]. Por lo tanto, la mayoría de los pacientes con un fibrinógeno anormal deben detectarse mediante uno de estos dos ensayos de detección.
El ensayo funcional de fibrinógeno se basa en la tasa de formación de fibrina en un ensayo de coagulación.El método de Clauss, que utiliza una alta concentración de trombina añadida al plasma citratado, es el más utilizado, pero hay otras pruebas disponibles [73,74]. Dichos ensayos miden solo el fibrinógeno que se incorpora al coágulo in vitro y pueden dar información engañosa, ya que el fibrinógeno anormal puede no incorporarse al coágulo y/o puede inhibir la coagulación de moléculas de fibrinógeno normales no involucradas.
En consecuencia, en las disfibrinogenemias congénitas, los niveles de fibrinógeno funcional (es decir, fibrinógeno coagulable) suelen ser bajos o normales. Por el contrario, la concentración de fibrinógeno suele ser normal o elevada cuando se mide inmunológicamente (p. ej., inmunodifusión radial, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas o nefelometría). Por lo general, la mayoría de las personas con disfibrinogenemia tienen una discrepancia entre el nivel de fibrinógeno coagulable y el detectado por análisis inmunológico, lo que da como resultado una proporción baja de fibrinógeno funcional a inmunológico.
La disfibrinogenemia hereditaria a menudo se sugiere por la presencia de anomalías de laboratorio similares entre los miembros de la familia. El diagnóstico específico requiere la demostración de una proteína o secuencia de ADN anormal o la caracterización del defecto funcional.
Dichas pruebas, así como los ensayos para la migración electroforética del fibrinógeno, la liberación de fibrinopéptidos y la agregación del monómero de fibrina generalmente están disponibles solo a través de laboratorios de investigación.

TRATAMIENTO
La mayoría de los pacientes con disfibrinogenemia son asintomáticos y no requieren tratamiento. Para el resto, existe una variabilidad considerable en sus manifestaciones clínicas; en consecuencia, la gestión debe ser individualizada.
Los pacientes con antecedentes conocidos de hemorragia previa deben recibir reemplazo de fibrinógeno antes de la cirugía. La terapia de reemplazo es muy efectiva cuando hay sangrado activo. La terapia profiláctica se recomienda para mujeres embarazadas.
La mayoría de las recomendaciones para la terapia de reemplazo en los trastornos del fibrinógeno se derivan de las observaciones en pacientes con afibrinogenemia. El objetivo es aumentar la concentración de fibrinógeno a aproximadamente 50 a 100 mg/dl para lograr una hemostasia normal [45].