LABORATORIO DE URGENCIAS

Definición y Caracterización de Cetoacidosis Diabética en Adultos

Federación Internacional de Diabetes - Ketan K. Dhatariya (lsie Bertram Diabetes Centre, Norfolk and Norwich University Hospitals NHS Foundation Trust, Colney Lane, Norwich, Norfolk NR4 7UY, UK Norwich Medical School, University of East Anglia, Norwich, Norfolk NR4 7TJ, UK)

Diabetes Research and Clinical Practice 155;2019-Review

Resumen
La cetoacidosis diabética (CAD) sigue siendo una de las emergencias relacionadas con la diabetes más frecuentes y, a pesar de las actualizaciones en el manejo y la creciente estandarización de la atención, sigue teniendo una morbilidad y mortalidad apreciables.
Esta revisión se centra en la fisiopatología y la epidemiología de la CAD, pero también en la importancia de contar con una definición estandarizada. Métodos: Se revisaron los datos pertinentes cuando se disponía de documentos científicos o clínicos básicos publicados en revistas internacionales revisadas por pares sobre la CAD. Se incluyeron documentos de consenso y directrices nacionales o internacionales. Resultados: La prevalencia de la CAD varía en todo el mundo, pero parte de ello podría deberse a la forma en que se define la enfermedad. Entre los ejemplos de esta diferencia se encuentran los estudios recientes sobre los inhibidores del cotransportador de glucosa de sodio en personas con diabetes de tipo 1 y de tipo 2, que se han asociado a un aumento de las tasas de CAD, pero han puesto de manifiesto que las diferencias en las definiciones pueden dificultar mucho las comparaciones entre agentes.
CONCLUSIONES: La CAD sólo debe diagnosticarse cuando están presentes los tres componentes: la "D", la "K" y la "A". Además, las definiciones utilizadas para diagnosticar la CAD deberían estandarizarse, en particular para los ensayos clínicos.

Introducción
La cetoacidosis diabética (CAD) suele producirse como resultado de una deficiencia absoluta o relativa de insulina y sigue siendo una de las causas más frecuentes de muerte en niños y adultos jóvenes con diabetes tipo 1.
Aunque la CAD es más frecuente en los diabéticos de tipo 1, también puede producirse en personas con diabetes de tipo 2 o diabetes gestacional. En los últimos años ha resurgido el interés por la CAD debido a que se desarrolla con mayor frecuencia en personas que toman inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT). En particular, los ensayos publicados recientemente sobre el uso de estos agentes en personas con diabetes de tipo 1 han mostrado un riesgo significativo de desarrollar CAD. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de poder diagnosticar y tratar esta afección de forma adecuada. Sin embargo, hasta la fecha, las comparaciones directas de la frecuencia con la que se desarrolla la CAD con un agente concreto han resultado imposibles porque todos los ensayos han utilizado definiciones diferentes.

Fisiopatología
Dependiendo de la concentración circulante, la insulina tiene varios efectos; en las concentraciones más bajas, la insulina inhibe la lipólisis y, por tanto, desactiva la producción de cetonas. A concentraciones cada vez más elevadas, la insulina estimula la captación de glucosa en las células, inhibe la glucogenólisis y estimula la síntesis de glucógeno [1]. Por lo tanto, si la insulina está ausente, o si las concentraciones de las hormonas contrarreguladoras -cortisol, catecolaminas o glucagón- son elevadas, como en los momentos de enfermedad aguda, la captación celular de glucosa mediada por la insulina se reduce, lo que hace necesario el suministro de un sustrato energético alternativo. La deficiencia de insulina provoca un aumento de la actividad de la lipasa sensible a las hormonas. Esto conduce a la descomposición de los triglicéridos y a la liberación de ácidos grasos libres [2]. Estos ácidos grasos libres forman acetil coenzima A (CoA) debido a la beta oxidación, y entran en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Sin embargo, cuando las concentraciones de ácidos grasos libres son elevadas, como ocurre en los estados de deficiencia de insulina, el ciclo del TCA se ve desbordado y el acetil CoA se convierte en cuerpos cetónicos en el hígado [3]. Estos cuerpos cetónicos entran en la circulación principalmente en forma de beta hidroxibutirato (un ácido hidroxilo pero al que nos referiremos a partir de ahora como cuerpo cetónico) y acetoacetato en una proporción aproximada de 10:1 [4]. El aumento de la concentración de ácidos grasos libres debido al incremento de la lipólisis conduce a un aumento de las concentraciones de CoA, que luego actúa como precursor para la producción hepática de beta-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona.
En el contexto clínico, la acumulación de estos cuerpos cetónicos da lugar a una acidosis metabólica con una elevada brecha aniónica que se observa en la CAD, pero es importante asegurarse de que la elevada brecha aniónica no se debe a otras causas de retención de "ácido fijo", por ejemplo, la ingestión de etilenglicol o metanol, la acumulación de lactato o 5-oxoprolina, la sobredosis de aspirina, la rabdomiólisis, la insuficiencia renal y la cetoacidosis por otras causas, por ejemplo, la enfermedad hepática.

Causas de la CAD
Las causas más comunes de esta afección potencialmente mortal son las infecciones, las enfermedades intercurrentes, el mal cumplimiento de la medicación prescrita y los fallos tecnológicos, por ejemplo, el mal funcionamiento de la bomba o un dispositivo de inyección defectuoso [5,6]. La mayoría de los casos se dan en personas con diabetes de tipo 1, pero en algunas regiones la CAD en personas con diabetes de tipo 2 representa hasta el 50% de los casos, dependiendo de los antecedentes familiares y el origen étnico [7,8]. Otros informes sugieren que son la fragmentación de la atención y la falta de continuidad las que contribuyen a los episodios de CAD recurrente y al aumento de la mortalidad asociada a la CAD [9]. Otros factores que contribuyen a los ingresos recurrentes son la presencia de comorbilidades, como la insuficiencia renal terminal, el consumo de drogas o alcohol, el incumplimiento del tratamiento con insulina, los trastornos de salud mental y el alta en contra del consejo médico [10,11]. Más del 40% de los casos pueden reingresar en las dos semanas siguientes al alta [10]. Trabajos anteriores han sugerido que la CAD en adultos es la característica que se presenta en hasta el 30% de los nuevos casos de diabetes tipo 1 [12-17], pero esta cifra puede llegar al 80% en el caso de los niños [18]. Datos recientes del Reino Unido sugieren que, en los adultos, el 30% puede ser una sobreestimación, ya que el nuevo diagnóstico de diabetes tipo 1 sólo se produce en el 3-6% de los casos [6,19].

Epidemiología: prevalencia, mortalidad y costo
La prevalencia de la CAD también varía en todo el mundo.
En Norteamérica, los datos más recientes del registro de intercambio de diabetes tipo 1 sugieren que -para los atendidos en centros especializados- la tasa es del 3% cada 3 meses [20]. Esto contrasta con datos anteriores que sugieren tasas de entre el 1% y el 5%, lo que equivale a 145.000 casos al año [12,21]. Cifras más recientes del Departamento de Salud y Servicios Humanos/Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. sugieren que entre 2009 y 2014 las tasas de CAD aumentaron de 19,5 a 30,2 por cada 1.000 años de vida de los pacientes, sin una explicación clara de por qué puede ser así [22]. En el Reino Unido, las tasas notificadas son de aproximadamente el 3,6%, lo que equivale a 48 episodios por cada 1000 años de vida del paciente [23], lo que es similar a los datos anteriores de otros lugares del norte de Europa [24- 26].
Los datos del Reino Unido sugieren que las tasas de ingresos hospitalarios por CAD han aumentado entre 1997 y 2013 [27]. En el caso de los diabéticos de tipo 1, se produjo un marcado aumento a partir de 2004, pasando de aproximadamente 28 por cada 1.000 años de vida, a aproximadamente 43 por cada 1.000 años de vida en 2007, lo que supone un cambio porcentual anual del 14,1, mientras que en el caso de los diabéticos de tipo 2, se ha producido un aumento constante de la incidencia entre 1997 y 2013, pasando de 0,6 a 1,0 por cada 1.000 años de vida, lo que supone un cambio porcentual anual del 4,24 [27].
Datos más recientes de Alemania sugieren que las tasas globales han disminuido ligeramente a 25 por 1000 años-paciente, con las tasas más altas en las personas de 18 a 30 años de edad [28]. Las tasas son mucho más elevadas en el Pacífico Occidental, con 100 por 1000 años de edad en niños [29]. Trabajos recientes han sugerido que, en niños y adolescentes, existe una relación entre el desarrollo de la CAD y el nivel de desarrollo de un país, es decir, que las tasas más altas se dan en las naciones menos desarrolladas [30].
La mortalidad de la CAD varía en todo el mundo. En los EE.UU., los datos de los Centros para el Control de Enfermedades y otros sugieren que la mortalidad disminuyó entre 2000 y 2014 del 1,1% al 0,4%, mientras que en el Reino Unido también se ha informado de una mortalidad del 1,0%. En la India, sin embargo, la mortalidad intrahospitalaria puede llegar al 30% [33].
El tratamiento de la CAD es costoso, con costes estimados en EE.UU. de 26.566 dólares por episodio [32], pero en el Reino Unido es de 2064 libras en adultos y de 1387 libras en adolescentes [34,35].
Estos costos son relevantes, porque en aquellas economías sanitarias en las que el individuo tiene que pagar su propia atención, los regímenes de tratamiento pueden variar según la gravedad bioquímica y clínica. Un ejemplo de ello es Estados Unidos, donde algunos casos de CAD "leve" pueden tratarse de forma ambulatoria con regímenes de insulina subcutánea [36,37].

Definición
En el Reino Unido, el diagnóstico de CAD en adultos requiere la presencia de los tres componentes. La "D" significa que el individuo debe tener una concentración de glucosa superior a 200 mg/dl (11,1 mmol/l) en el momento de la presentación, o haber sido diagnosticado previamente de diabetes. La "K" significa que deben tener concentraciones de beta-hidroxibutirato en plasma de 3,0 mmol/l, o cetonas en orina de más de 2+ en una prueba estándar de cetonas en orina. La "A" significa que deben tener un pH < 7,3 o un bicarbonato sérico de 3,0 mmol/l, y procede de un pequeño estudio de 20 personas, de las cuales 14 habían presentado una CAD. En su análisis de las concentraciones de b-hidroxibutirato en el momento del ingreso, calcularon que las concentraciones de < 1,00 mmol/ml no se asociaban al desarrollo de la CAD, mientras que las situadas entre 1,0 y <3,0 mmol/ml requerían atención médica [40]. Es posible que estos datos ya no estén actualizados, y es necesario seguir trabajando para asegurar que son correctos.
La definición del Reino Unido es diferente de la que defendió en 2009 la Asociación Americana de Diabetes (ADA) [41]. Sin embargo, recientemente se ha pedido que se actualice la directriz de la ADA porque se considera que ya no es adecuada para su propósito, en particular con el aumento de la incidencia de CAD euglucémica observada con el uso de los inhibidores del cotransportador de glucosa de sodio (SGLT) [42,43]. La guía de la ADA de 2009 comienza afirmando que, para diagnosticar la CAD, la glucosa debe ser de 250 mg/dl (13,9 mmol/l). Sin embargo, recientemente se ha reconocido que la definición de la ADA ya no es apropiada, y un documento de consenso conjunto de varias organizaciones, entre las que se encuentran la ADA, la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, la Asociación Americana de Educadores en Diabetes, la Sociedad Endocrina, la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil, la Sociedad Endocrina Pediátrica y el T1D Exchange, sugirió que se adoptara una nueva definición [44]. En ella se establecía que la CAD se diagnosticara cuando las concentraciones de cetonas en orina o en suero estuvieran por encima del límite superior del rango de referencia, y cuando las concentraciones de bicarbonato fueran < 7,3. La glucosa no forma parte de sus criterios diagnósticos. Sin embargo, esta definición es potencialmente controvertida, ya que no se incluye la brecha aniónica y, por tanto, no tiene en cuenta una acidosis debida a otras causas. Además, si el límite superior de las cetonas es de 0,6 mmol/l, cualquier valor superior podría conducir a un sobrediagnóstico de CAD [44].
Otras fuentes están aportando datos que sugieren que un número significativo de personas que presentan una CAD mientras toman inhibidores de SGLT -el 71% según el Sistema de Notificación de Efectos Adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)- presentan una concentración de glucosa entre 150 y 250 mg/dl (8,3-13,9 mmol/l), una situación conocida como CAD euglucémica. Por lo tanto, es evidente que estos criterios deben ser revisados [45-48].

Medición de las cetonas

Debe controlarse concentraciones de cetonas en sangre con preferencia a las cetonas en orina [49], pero la cetona predominante en la sangre es el b-hidroxibutirato, mientras que la cetona predominante en la orina es su producto de descomposición: el acetoacetato. Por lo tanto, medir sólo la orina dará una lectura falsa en cuanto al tiempo que se tarda en alcanzar la resolución bioquímica. Además, las cetonas en la orina sólo se manifiestan cuando se elimina la orina, y en una persona deshidratada, esto puede tardar varias horas [49].

CAD eglucémica
Esta afección se describió por primera vez en 1973, cuando los autores describieron que el 17,5% de 211 personas que presentaban una CAD tenían una concentración inicial de glucosa en el momento de la presentación de < 300 mg/dl (16,7 mmol/l) [50]. Veinte años más tarde, otro grupo de autores informó de que en 722 episodios de CAD, el 3,2% presentaba una CAD euglucémica utilizando el mismo umbral de glucosa, pero esta cifra descendía al 0,8-1,1% si el valor de corte de la glucosa era de 180 mg/dl (10,0 mmol/l) [51]. Las actuales directrices de la ADA citan otra referencia, y citan una prevalencia del 10% para quienes presentan una glucosa de <250 mg/dl (13,9 mmol/l) [41,52].
Los datos de una encuesta nacional y local realizada en 2014 y 2015 en el Reino Unido (es decir, antes del uso generalizado de los inhibidores de SGLT) sugieren que, en adultos, las tasas de CAD euglucémica fueron del 3%, el 5,4% y el 8,7% cuando se utilizaron umbrales de glucosa al ingreso de <200 mg/dl (11,0 mmol/l), <250 mg/dl (13,9 mmol/l) y < 300 mg/dl (16,7 mmol/l) respectivamente [6,53,54].
Se cree que la patogénesis de la CAD euglucémica es algo diferente a la de la CAD hiperglucémica, con un menor grado de deficiencia/resistencia a la insulina que conduce a una menor producción de glucosa en exceso y a una mayor eliminación de glucosa. Hay datos que sugieren que el aclaramiento renal de glucosa es mayor en esta situación que en la CAD hiperglucémica [55]. La CAD euglucémica puede producirse en otras situaciones, como el embarazo, en el que la unidad fetoplacentaria utiliza la glucosa, lo que reduce las necesidades de insulina. Esto lleva a una mayor producción de ácidos grasos libres, lo que conduce a la cetosis en presencia de una glucosa baja. La cetonemia fisiológica se produce en caso de inanición o de ingesta de carbohidratos, pero la incapacidad de producir carbohidratos endógenos, por ejemplo, en el caso de una enfermedad de almacenamiento de glucógeno o de errores innatos del metabolismo, el alcoholismo o una enfermedad hepática grave, también puede dar lugar a concentraciones elevadas de cetonas. Esta condicion se considera con más detalle en otro lugar [56].
Dado que la glucosa es más baja en la CAD euglucémica, la única diferencia importante en el tratamiento sería el uso previo de un líquido que contenga dextrosa como sustrato para la infusión de insulina, además de la solución de cloruro sódico al 0,9% que se administra como líquido de reanimación.

Uso de inhibidores de SGLT y CAD
El uso de estos agentes se asocia sin duda a un mayor riesgo de desarrollar CAD, incluso en personas con diabetes de tipo 2 [45-48]. En los ensayos en los que se utilizaron inhibidores de SGLT en personas con diabetes de tipo 1, las tasas notificadas de CAD fueron mucho más elevadas en los brazos del fármaco que en los del placebo. La tasa de empagliflozina de 2,5 mg fue del 0,8%, la de 10 mg del 4,3% y la de 25 mg del 3,3%, frente a una tasa de placebo del 1,2%, lo que equivale a unas tasas de 59,4, 50,5 y 17,7 eventos por cada 1.000 años de vida del paciente, respectivamente [57]. Las tasas de dapagliflozina fueron del 2,6% o el 4% con 5 mg (58,3 o 47,6 acontecimientos por 1000 años de vida), y con 10 mg las tasas fueron del 2,2% o el 3,4% (49,9 o 36,7 acontecimientos por 1000 años de vida), en comparación con las tasas de hasta el 1,9% con placebo (21,5 acontecimientos por 1000 años de vida) [47,58]. En el caso de sotagliflozina 200 mg, las tasas fueron del 2,3% o el 3,4%, y en el caso de la dosis de 400 mg, las tasas fueron del 3,0% o el 3,4% (30 o 34 eventos por 1000 años-paciente), en comparación con las tasas de placebo, que fueron del 0,0-0,6% (0-3,8 eventos por 1000 años-paciente) [59-62]. Estos episodios se produjeron a pesar de las sólidas estrategias de mitigación del riesgo aplicadas. Las tasas más bajas en los brazos de placebo de los ensayos en comparación con las tasas publicadas anteriormente sugieren que estas estrategias de mitigación del riesgo funcionaron. Sin embargo, a pesar de estas estrategias, la CAD fue 2,3-5,6 veces más frecuente con el uso de los inhibidores de SGLT. Si se extrapolan las tasas a las observadas en la literatura del "mundo real", donde la mitigación del riesgo puede no ser tan rigurosa, el argumento en contra de su uso es que las tasas de CAD pueden aumentar hasta aproximadamente 140 y 270 casos por cada 1.000 años-paciente en adultos. A modo de ejemplo, en su análisis de los datos presentados para la aprobación de la sotagliflozina, la FDA de EE.UU. calculó el número necesario para dañar entre 205 y 311 por cada 1000 años de vida de los pacientes [48]. Mientras que la FDA emitió una carta de respuesta completa para la sotagliflozina, indicando que el fármaco no puede ser aprobado en su forma actual [63], en enero de 2019 la Agencia Europea de Medicamentos recomendó un cambio en los términos de la autorización de comercialización de la dapagliflozina permitiendo su uso como ''complemento de la insulina en pacientes con IMC de 27 kg/m2, cuando la insulina por sí sola no proporciona un control glucémico adecuado a pesar de la terapia óptima de insulina'' [64]. El impacto de esta decisión sigue siendo incierto, dado el mayor riesgo de CAD.
Sin embargo, uno de los principales problemas que plantean los datos de incidencia es que no se ha utilizado una definición estandarizada en los ensayos clínicos en los que la CAD constituía un riesgo clínico. Esto hace imposible la comparación directa de las tasas de incidencia de CAD entre los distintos agentes [47,57,60,61]. Esto queda ilustrado por los datos de cetoacidosis de los estudios con canagliflozina, en los que los investigadores notificaron 12 casos de cetoacidosis en su programa de ensayos [65]. Sus datos han sido criticados porque de sus doce casos de "CAD", en 1 no se midió la glucosa, en 6 no se midió el pH, en 5 no se midió el bicarbonato, en 10 no se midió el gap aniónico y en 7 no se midieron las cetonas [66].
El estudio sobre la empagliflozina utilizó una amplia variedad de definiciones "a priori" [57]. Los autores sugirieron que la CAD estaba ciertamente presente si el pH era <7,3 y el b-hidroxibutirato en sangre de >1,5 mmol/l y las cetonas en orina ">++". También estaba presente si el pH no estaba disponible pero el bicarbonato era de 1,5 mmol/l y las cetonas en orina ">++". Los autores describieron las cetonas urinarias ++ o +++ como "moderadas" o "grandes", lo que se traduce en una concentración de bhidroxibutirato en sangre de 1,5-2,9 mmol/l. ++++ cetonas en orina se describió como "muy grande", y equivalente a >3,0 mmol/l de b-hidroxibutirato. Los casos se describieron como "CAD potencial" si el pH era <7,3, con una historia sugestiva (por ejemplo, fallo de la bomba, omisión de dosis de insulina, enfermedad intercurrente, aplicación incorrecta de las normas de los días de enfermedad, etc.). Si el pH era <7,3 y también se presentaban síntomas típicos, también se podía definir como "cetoacidosis potencial". Dichos síntomas incluían confusión, reducción del nivel de conciencia o somnolencia, deshidratación, respiración de Kaussmaul, dolor abdominal, náuseas o vómitos. También se definió la CAD potencial si no se disponía del pH, pero el bicarbonato era <18,0 mmol/l, y se presentaban signos o síntomas sugestivos, o si el bicarbonato sérico era de 15,0-18,0 mmol/l, junto con una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de >1,5 mmol/l con cetonas urinarias de >++. En esta combinación, los signos y síntomas no eran necesarios, a diferencia de lo que ocurría si el pH o el bicarbonato no estaban disponibles, pero la concentración de b-hidroxibutirato en sangre era >1,5 y las cetonas urinarias eran>++. La categoría final de "CAD potencial" era sin pH, sin bicarbonato, pero con una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de >3,8 mmol/l con cetonas urinarias de ++++.
Los casos que se consideraron como "ceto poco probable" tenían una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de <1,5 mmol/l y/o un pH > 7,3, o si el pH no estaba disponible, una concentración de bicarbonato de >18,0 mmol/l. Aquellos individuos que tenían una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de >1,5 y 7,3, o una concentración de bicarbonato de >18,0 mmol/l si el pH no estaba disponible, se clasificaron como "CDA improbable pero cetosis". Si sólo había un pH de <7,3, o un bicarbonato de <18,0 mmol/l o sólo se presentaban síntomas o signos, entonces eran "inclasificables". Los estudios con dapagliflozina utilizaron la directriz de la ADA [41] "pero sin el requisito de la hiperglucemia" [58]. La definición de los estudios con sotagliflozina se basó en la directriz de la ADA [41], es decir, "acidosis metabólica por brecha aniónica relacionada con una producción excesiva de cetonas sin una causa alternativa satisfactoria para la acidosis por brecha aniónica". Continuaron diciendo que ''Sin embargo, el diagnóstico final de acidosis metabólica, incluida la cetoacidosis diabética, fue realizado por el comité de adjudicación''. [59]. Además, el comité de adjudicación clasificó los eventos como ''Sí, con certeza'', ''Sí, probablemente'', ''No, improbable'', ''No, con certeza'', ''Incluible'' o ''Datos insuficientes''. [60]. Estas definiciones son ligeramente diferentes de la directriz británica -relativamente sencilla- de la Joint British Diabetes Societies, que también se utiliza ampliamente, es decir, cetonemia > 3,0 mmol/l o cetonuria significativa (más de 2+ en las punciones de orina estándar) Y, una glucosa en sangre > 11,0 mmol/l (200 mg/dl) o una diabetes mellitus conocida Y un bicarbonato (HCO3mol/l y/o un pH venoso < 7,3 [38].

Es necesario estandarizar la definición de CAD
Lo que muestran estos ensayos es la heterogeneidad que rodea a las definiciones. No sólo eso, sino que el acceso que tienen las diferentes instituciones para realizar las pruebas utilizadas para diagnosticar la CAD debe ser coherente. Ya se ha hecho un llamamiento a la estandarización de la definición de CAD para evitar la confusa situación actual [43]. Pero para poder estandarizar las definiciones, es necesario que haya un acuerdo sobre qué criterios utilizar, especialmente en el entorno de los ensayos clínicos:
*Un analizador de gases en sangre es un hallazgo común en muchos hospitales, por lo que es necesario medir la "D", la "K" y la "A" para poder hacer un diagnóstico.
*Una glucosa capilar (o plasmática) debe estar fácilmente disponible.
*La concentración de beta hidroxibutirato en sangre, ya sea con POTC o con medición de laboratorio 
  debe ser realizada.
*Se ha descrito las desventajas del uso de cetonas en orina en el tratamiento de la CAD [49].
*La medición del pH y el bicarbonato venosos (no arteriales) debería ser el estándar mínimo en el que
  las compañías de salud deberían insistir para que se midan cuando se sospeche una CAD, ya que las      diferencias entre los valores arteriales y venosos no son lo suficientemente significativas
  como para afectar al tratamiento del paciente [67,68].
*Además, la brecha aniónica debe ser alta, sin otra causa atribuible. La brecha aniónica es un cálculo
  relativamente fácil a partir de los análisis de sangre estándar de la función renal ([Na+ ] - ([Cl ]  +        [HCO3]). El potasio puede añadirse al lado de los aniones de la ecuación, pero a menudo no es lo
  suficientemente alto como para afectar al tratamiento de un individuo. Sin embargo, la necesidad de
  identificar una brecha aniónica alta significa que la medición de cloruro debe estar disponible.

De hecho, los centros de ensayo sólo deberían utilizarse cuando estas instalaciones y mediciones estén disponibles de forma rutinaria. Sin embargo, se reconoce que llenar estas lagunas de diagnóstico sigue siendo una aspiración, porque hay pocos datos que sugieran que no tenerlas se asocie con un daño. Sin embargo, para los centros que participan en ensayos clínicos deberían ser obligatorios.

Contexto clínico
Para muchos clínicos que tratan la CAD "en la puerta de entrada", las sutilezas de una definición estándar de la CAD pueden perderse; el simple mensaje de asegurar que la CAD se diagnostica cuando alguien tiene un aumento de la glucosa (o un historial de diabetes), una concentración elevada de cetonas y una acidosis debería impulsar el tratamiento urgente. Además, deben reconocerse y tratarse otras situaciones, como la CAD euglucémica o la cetoalcalosis tras un exceso de vómitos. Sin embargo, lo que se desconoce es si el uso de estas pequeñas diferencias en las definiciones conduce a resultados diferentes.
Como siempre, el tratamiento con líquidos, insulina y sustitución de electrolitos y la garantía de la seguridad del paciente es lo primero.

En resumen
Antes del descubrimiento de la insulina en 1921, la diabetes de tipo 1 era universalmente mortal, en la mayoría de los casos debido a la CAD. Incluso con los numerosos avances en la atención en las últimas décadas, sigue habiendo muchos retos en el tratamiento de esta enfermedad. Aunque los principios del tratamiento siguen siendo los mismos, con líquidos, insulina y sustitución de electrolitos, la CAD sigue teniendo una mortalidad apreciable en muchas partes del mundo. La clave para el tratamiento de esta enfermedad comienza con el diagnóstico correcto. A pesar del creciente reconocimiento de la CAD, en particular con el uso de los inhibidores del SGLT, todavía no disponemos de criterios diagnósticos unificados que puedan utilizarse.
Esto debe abordarse urgentemente.

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