Buenos Aires 01 de Enero del 2022



Defining and Characterising Diabetic Ketoacidosis in Adults


      Ketan K. Dhatariya  (lsie Bertram Diabetes Centre, Norfolk and Norwich University Hospitals NHS Foundation   Trust, Colney Lane, Norwich, Norfolk NR4 7UY, UK Norwich Medical School, University of East Anglia, Norwich, Norfolk NR4 7TJ, UK)

                   International Diabetes Federation-Diabetes Research and Clinical Practice 155;2019-Review



Diabetic ketoacidosis (DKA) remains one of the most frequently encountered diabetes related emergencies, and despite updates in management and increasing standardisation of care, still has an appreciable morbidity and mortality. This review focusses on the pathophysiology and epidemiology of DKA, but also on the importance of having a standardised definition. Methods: Relevant data were reviewed where there was available basic science or clinical papers published in peer-reviewed international journals on DKA. These included consensus documents and national or international guidelines. Results: The prevalence of DKA varies around the world, but part of this could be down to the way the condition is defined. Examples of this difference include the recent studies on sodium glucose co-transporter inhibitors in people with type 1 and type 2 diabetes which have all been associated with increased rates of DKA, but have highlighted how differences in definitions can make comparisons between agents very difficult.
CONCLUSIONS: DKA should only be diagnosed when all three components are present – the ‘D’, the ‘K’ and the ‘A’. In addition, the definitions used to diagnose DKA should be standardised – in particular for clinical trials.


Diabetic ketoacidosis (DKA) occurs most commonly as a result of absolute or relative insulin deficiency and remains one of the most frequent causes of death in children and young adults with type 1 diabetes. Whilst DKA occurs most frequently in those with type 1 diabetes, it can occur in people with type 2 diabetes or gestational diabetes. There has been a resurgence of interest in DKA over the last few years due to it developing with increased frequency in people taking sodium glucose co-transporter (SGLT) inhibitors. In particular, recently published trials using these agents in people with type 1 diabetes have shown a significant risk of developing DKA. Thus there is a pressing need to be able to diagnose and treat this condition appropriately. To date, however, direct comparisons of the how frequently DKA develops using a particular agent has proved impossible because the trials all used different definitions.


Depending on the circulating concentration, insulin has several effects; at the very lowest concentrations, insulin inhibits lipolysis and thus switches off ketone production. At increasingly higher concentrations insulin stimulates the uptake of glucose into the cells, inhibits glycogenolysis and stimulates glycogen synthesis [1]. Thus if insulin is absent, or if concentrations of counter-regulatory hormones – cortisol, catecholamines or glucagon – are high, such as at times of acute illness, then insulin mediated cellular glucose uptake is reduced, necessitating the provision of an alternative energy substrate. Insulin deficiency results in an increase in the activity of hormone sensitive lipase. This leads to triglyceride breakdown and free fatty acid liberation [2]. These free fatty acids form acetyl coenzyme A (CoA) due to beta oxidation, and enter the tricarboxylic acid (TCA) cycle. However, when free fatty acid concentrations are high, as with insulin deficient states, then the TCA cycle is overwhelmed and the acetyl CoA is instead converted to ketone bodies in the liver [3]. These ketone bodies enter the circulation primarily as bhydroxybutyrate (which is, strictly speaking, a hydroxyl acid but referred to from here on as a ketone body) and acetoacetate at an approximate ratio of 10:1 [4]. The raised concentration of free fatty acids due to increased lipolysis leads to a rise in CoA concentrations, which then acts as the precursor for hepatic production of beta-hydroxybutyrate, acetoacetate, and acetone. In the clinical setting, the accumulation of these ketone bodies results in the high anion gap metabolic acidosis seen in DKA, but it is important to ensure that the high anion gap is not due to other causes of ‘fixed acid’ retention – e.g. ethylene glycol or methanol ingestion, lactate or 5- oxoproline accumulation, aspirin overdose, rhabdomyolysis, renal failure and ketoacidosis from other causes, e.g. liver disease.

Causes of DKA

The most common causes of this potentially life threatening condition are infection, intercurrentillness, poor adherence to prescribed medications and failure of technology, e.g. pump malfunction or faulty injection device [5,6]. Most cases occur in those with type 1 diabetes, but in some regions DKA in people type 2 diabetes accounts for up to 50% of cases, depending on family history and ethnicity [7,8]. Other reports suggest that it is fragmentation of care, and lack of continuity that contribute to episodes of recurrent DKA – and increased DKA associated mortality [9]. Other factors contributing to recurrent admissions were the presence of co-morbidities, such as end stage renal failure, drug or alcohol misuse, nonconcordance with insulin therapy, mental health disorders and discharge against medical advice [10,11]. Over 40% of cases may be readmitted within 2 weeks of discharge [10]. Previous work has suggested that DKA in adults is the presenting feature in up to 30% of new cases of type 1 diabetes [12–17], but this may be as high as 80% for children [18]. Recent data from the UK suggests that in adults, 30% may be an overestimate, with a new diagnosis of type 1 diabetes only occurring in 3–6% of cases [6,19]

Epidemiology – prevalence, mortality and cost

The prevalence of DKA also varies across the world. In North America, the most recent data from the type 1 diabetes exchange registry suggests that - for those looked after in specialist centres - the rate is 3% every 3 months [20]. This is in contrast to previous data suggesting rates between 1% and 5%, equating to 145,000 cases per year [12,21]. More recent figures from the US Department of Health and Human Services/ Centers for Disease Control and Prevention suggest that between 2009 and 2014 the rates of DKA rose from 19.5 to 30.2 per 1000 patient years with no clear explanation why this may be the case [22]. In the UK the reported rates are about 3.6%, equating to 48 episodes per 1000 patient years [23], similar to previous data from elsewhere in Northern Europe [24– 26].
Data from the UK suggested that rates of hospital admission with DKA have risen between 1997 and 2013 [27]. For those with type 1 diabetes there was a marked rise starting in 2004 rising from approximately 28 per 1000 patient years, to approximately 43 per 1000 patient years by 2007 – an annual percentage change of 14.1, whereas for those with type 2 diabetes, there has been a steady rise in incidence from 1997 to 2013 from 0.6 to 1.0 per 1000 patient years, an annual percentage change of 4.24 [27].
However, more recent data from Germany suggests that overall rates have decreased slightly to 25 per 1000 patient years, with the highest rates in those aged 18–30 years old [28]. Rates are reported to be much higher in the Western Pacific at 100 per 1000 patient years in children [29]. Recent work has suggested that in children and adolescent, there is a relationship between the development of DKA and a country’s level of development, i.e. the highest rates occur in least developed nations [30].
Mortality in DKA varies across the world. In the US, data from the Centres for Disease Control and others suggest that mortality declined between 2000 and 2014 from 1.1% to 0.4% whilst in the UK, mortality has also been reported at  1.0%. In India however in-hospital mortality may be as high as 30% [33].
Treatment of DKA is expensive, with costs in the USA estimated to be in the region of $26,566 per episode [32], but in the UK this is £2064 for adults and £1387 in adolescents [34,35].
These costs are relevant, because in those health economies where the individual has to pay for their own care, treatment regimens may vary according to biochemical and clinical severity. An example of this is the United States, where some cases of ‘mild’ DKA may be treated as an outpatient using subcutaneous insulin regimens [36,37]


In the UK, the diagnosis of DKA in adults requires all three components to be present. The ‘D’ – means that the individual must have either a glucose concentration of >200 mg/dl (11.1 mmol/l) at the time of presentation, or have been previously diagnosed with diabetes. The ‘K’ means they must have plasma beta-hydroxybutyrate concentrations of 3.0 mmol/l, or urine ketones of more than 2+ on a standard urine ketone stick. The ‘A’ means they must have a pH < 7.3 or a serum bicarbonate of 3.0 mmol/l came from a small study of 20 people, of whom 14 had presented with DKA. In their analysis of the b-hydroxybutyrate concentrations on admission,   they worked out that concentrations of < 1.00 mmol/ml were not associated with the development of DKA, those between 1.0 and <3.0 mmol/ml required medical attention [40]. These data may no longer be up to date, and further work is needed to ensure they are correct.
The UK definition is different from that advocated in 2009 by American Diabetes Association (ADA) [41]. However, there have been recent calls for the ADA guideline to be updated because it is no longer felt to be fit for purpose, in particular with the increased incidence of euglycaemic DKA seen with the use of the sodium glucose co-transporter (SGLT) inhibitors [42,43]. The 2009 ADA guideline starts by stating that to diagnose DKA, the glucose must be 250 mg/dl (13.9 mmol/l). More recently, however, there has been recognition that the ADA definition was no longer appropriate, and a joint consensus document from a number of organisations including the ADA, American Association of Clinical Endocrinologists, the American Association of Diabetes Educators, the Endocrine Society, Juvenile Diabetes Research Foundation, Pediatric Endocrine Society, and the T1D Exchange suggested that a new definition be adopted [44]. This stated that DKA be diagnosed when urine or serum ketone concentrations were above the upper limit of the reference range, and when bicarbonate concentrations were < 7.3. Glucose is not part of their diagnostic criteria. However, this definition is potentially contentious because an anion gap is not included and thus does not account for an acidosis due to other causes. In addition, if the upper limit of ketones is 0.6 mmol/l, any higher values could potentially lead to an over-diagnosis of DKA [44].
Further data are emerging from several sources suggesting that significant numbers of people presenting with DKA whilst taking SGLT inhibitors - 71% according to the Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System - present with a glucose concentration between 150 and 250 mg/dl (8.3–13.9 mmol/l) – a condition known as euglycaemic DKA. Therefore these criteria clearly need revising [45–48].

Measurement of ketones

Blood ketone concentrations should be monitored in preference to urinary ketones. The reasons for this are discussed in detail elsewhere [49], but include that the predominant ketone in the blood is b-hydroxybutyrate whilst the predominant ketone in the urine is its breakdown product, acetoacetate. Thus, measuring only urine will give a false reading as to the time taken to achieve biochemical resolution. In addition, ketones in the urine only become apparent when urine is passed, and in a person who is dehydrated, this may be several hours [49]

Euglycaemic DKA

This condition was first described in 1973 where the authors described how 17.5% of 211 people presenting with DKA had an initial glucose concentration at presentation of < 300 mg/dl (16.7 mmol/l) [50]. Twenty years later, another group of authors reported that in 722 episodes of DKA, 3.2% has euglycaemic DKA using the same glucose threshold, but this dropped to 0.8–1.1% if the glucose cut- off value was 180 mg/dl (10.0 mmol/l) [51]. The current ADA guidelines cite a further reference, and quote a prevalence of 10% for those presenting with a glucose of <250 mg/dl (13.9 mmol/l) [41,52].
Data from a national and local survey carried out in 2014 and 2015 in the UK (i.e. prior to the widespread use of SGLT inhibitors) suggest that in adults, the rates of euglycaemic DKA were 3%, 5.4% and 8.7% when using admission glucose thresholds of <200 mg/dl (11.0mmol/l), <250 mg/dl (13.9 mmol/l) and < 300 mg/dl (16.7 mmol/l) respectively [6,53,54].
The pathogenesis of euglycaemic DKA is thought to be somewhat different to hyperglycaemic DKA, with a lesser degree of insulin deficiency/resistance leading to lower excess glucose production and higher glucose disposal. There are data to suggest that renal glucose clearance is higher in this condition than with hyperglycaemic DKA [55]. Euglycaemic DKA can occur in a number of other conditions such as pregnancy, where the foeto-placental unitutilises glucose leading to lowered insulin requirement. This leads to higher free fatty acid production thus leading to ketosis in the presence of low glucose. Physiological ketonaemia occurs in starvation or deceased carbohydrate intake, but an inability to produce endogenous carbohydrate, e.g. with glycogen storage disease or inborn errors of metabolism, alcoholism, or severe liver disease can also lead to high ketone concentrations. These conditions are considered in more detail elsewhere [56].
Given the lower glucose in euglycaemic DKA, the only major difference in treatment would be the earlier use of a dextrose containing fluid as the substrate for the insulin infusion in addition to the 0.9% sodium chloride solution given as the resuscitation fluid.

SGLT inhibitor use and DKA

 The use of these agents is undoubtedly associated with an increased risk of developing DKA, even in those with type 2 diabetes [45–48]. In the trials using SGLT inhibitors in people with type 1 diabetes, the reported rates of DKA were much higher in the drug arms than for those in the placebo arms. For those on empagliflozin 2.5 mg the rate was 0.8%, on 10 mg it was 4.3%, and for 25 mg it was 3.3%, compared to a rate on placebo of 1.2%, equating to rates of 59.4, 50.5 and 17.7 events per 1000 patient years respectively [57]. The rates for dapagliflozin was 2.6% or 4% on 5 mg (58.3 or 47.6 events per 1000 patient years), on 10 mg the rates were 2.2% or 3.4% (49.9 or 36.7 events per 1000 patient years), compared with rates of up to 1.9% on placebo (21.5 events per 1000 patient years) [47,58]. For sotagliflozin 200 mg the rates were 2.3% or 3.4%, and for the 400 mg dose, the rates were 3.0% or 3.4% (30 or 34 events per 1000 patient years), compared with rates on placebo of 0.0–0.6% (0–3.8 events per 1000 patient years) [59–62]. These episodes occurred despite the robust risk mitigation strategies in place. The lower rates in the placebo arms of the trials compared to previously published rates suggested that these risk mitigation strategies worked. However despite these being in place, DKA occurred 2.3–5.6 times more frequently with the use of the SGLT inhibitors. If one were to extrapolate the rates to that seen in the ‘real-world’ literature where the risk mitigation may not be as rigorously enforced, then the argument against their use is that DKA rates may increase to between approximately 140 and 270 cases per 1000 patient years in adults. As an illustration, in their analysis of the data submitted for sotagliflozin approval, the US FDA calculated the number needed to harm of between 205 and 311 per 1000 patient years [48]. Whilst the FDA issued a complete response letter for sotagliflozin, indicating that the drug cannot be approved in its current form [63], in January 2019 the European Medicines Agency recommended a change to the terms of the marketing authorization for dapagliflozin allowing it to be used as an ‘‘adjunct to insulin in patients with BMI  27 kg/m2 , when insulin alone does not provide adequate glycaemic control despite optimal insulin therapy” [64]. The impact of this decision remains uncertain given the increased DKA risk.
One of the main concerns with the incidence data however, is that that there has been no standardised definition used across clinical trials where DKA was a clinical risk. This makes direct comparison of DKA incidence rates between agents impossible [47,57,60,61]. This is illustrated by the DKA data from the canagliflozin studies where the investigators reported 12 cases of DKA across their trail programme [65]. However, their data has been criticised because of their twelve cases of ‘DKA’ 1 did not have a glucose, 6 did not have a pH, 5 did not have a bicarbonate measurement, 10 did not have an anion gap and 7 did not have ketones measured [66].
The empagliflozin study used a wide variety of ‘a priori’ definitions [57]. The authors suggested that DKA was certainly present if the pH was <7.3 and blood b-hydroxybutyrate of >1.5 mmol/l and urine ketones ‘>++’. It was also present even if the pH was unavailable but the bicarbonate was 1.5 mmol/l and urine ketones ‘>++’. The authors described ++ or +++ urine ketones as ‘moderate’ or ‘large’, translating to a blood bhydroxybutyrate concentration of 1.5–2.9 mmol/l. ++++ urinary ketones was described as ‘very large’, and equivalent to >3.0 mmol/l of b-hydroxybutyrate. Cases were described as ‘potential DKA’ if the pH was <7.3, with a suggestive history (e.g. pump failure, missed insulin doses, intercurrent illness, incorrect implementation of sick day rules, etc.). Alternatively pH was <7.3 and typical symptoms were also present, then this could also be defined as ‘potential DKA’. Such symptoms included confusion, reduced conscious level or drowsiness, dehydration, Kaussmaul breathing, abdominal pain, nausea or vomiting. Potential DKA was also defined if the pH were not available, but the bicarbonate was <18.0 mmol/l, and suggestive signs or symptoms were present, or if the serum bicarbonate was 15.0–18.0 mmol/l, together with blood b-hydroxybutyrate concentration of >1.5 mmol/l with urinary ketones of >++. In this combination, signs and symptoms were not necessary, unlike if the pH or bicarbonate were unavailable, but the blood b hydroxybutyrate concentration was >1.5 and urinary ketones were>++. The final ‘potential DKA’ category was no pH, no bicarbonate, but a blood b-hydroxybutyrate concentration of >3.8 mmol/l with urinary ketones of ++++.
The cases that were adjudicated as ‘unlikely DKA’ had a blood b-hydroxybutyrate concentration of <1.5 mmol/l and/ or a pH > 7.3, or if the pH was unavailable, a bicarbonate concentration of >18.0 mmol/l. Those individuals who had a blood b-hydroxybutyrate concentration of >1.5 and 7.3, or a bicarbonate of >18.0 mmol/l if the pH was unavailable, were classified as ‘unlikely DKA but ketosis’. If only a pH of <7.3, or a bicarbonate of <18.0 mmol/l or only symptoms or signs were present then they were ‘unclassifiable’. The dapagliflozin studies used the ADA guideline [41] ‘‘but without the requirement for hyperglycaemia” [58]. The sotagliflozin studies definition was based on the ADA guideline [41] - i.e. ‘‘anion-gap metabolic acidosis related to excessive ketone production without a satisfactory alternative cause for anion-gap acidosis”. They went on to say that ‘‘However, final diagnosis of metabolic acidosis, including diabetic ketoacidosis, was made by the adjudication committee.” [59]. Furthermore, the adjudication committee classified the events as ‘‘Yes, with certainty”, ‘‘Yes, probably”, ‘‘No, unlikely”, ‘‘No, with certainty”, ‘‘Unclassifiable”, or ‘‘Insufficient data”. [60]. These definitions were all subtly different from the – relatively straightforward – UK guideline from the Joint British Diabetes Societies which is also widely used, i.e. ketonaemia > 3.0 mmol/l or significant ketonuria (more than 2+ on standard urine sticks) AND, a blood glucose > 11.0 mmol/l (200 mg/dl) or known diabetes mellitus AND a bicarbonate (HCO3mol/l and/or venous pH < 7.3 [38].

The definition of DKA needs to be standardized

What these trials show is the heterogeneity surrounding definitions. Not only that, what access different institutions have to do the tests used to diagnose DKA needs to be consistent. There has been a previous call to standardise the definition of DKA to avoid the current – confusing – situation [43]. But to allow the definitions to be standardised, there needs to be an agreement on what criteria to use – especially in the clinical trial setting:

*A blood gas analyser is a common finding in many hospitals, thus the ‘D’, the ‘K’ and the ‘A’ need to be 
measured in order to make a diagnosis.
*A capillary (or plasma) glucose should be readily available.
*A blood bhydroxybutyrate concentration should be taken.
*A previous review has described disadvantages of using urine ketones in the management of DKA [49].
*A venous (not arterial) pH and bicarbonate measurement should be the minimum standard that         
pharmaceutical companies and others should insist on being measured when DKA is suspected because
the differences between arterial and venous values are not significantly different enough to affect patient management [67,68].
*In addition, the anion gap should be high, with no other attributable cause. The anion gap is a
relatively easy calculation from standard blood tests of renal function ([Na+ ] - ([Cl ] + [HCO3]). The
potassium can be added to the anion side of the equation, but is often not high enough to affect an
individuals’ management. However, the need to identify a high anion gap means that chloride measurement needs to be available.

Indeed, trial sites should only be used when these facilities and measurements are routinely available. It is acknowledged however, that filling these diagnostic gaps remains aspirational, because there are little data to suggest that not having them is associated with harm. However, for centres involved in clinical trials these should be mandatory.

Clinical context

For many clinicians treating DKA ‘at the front door’ the subtleties of a standard definition for DKA may be lost – the simple message of ensuring DKA is diagnosed when someone has a raised glucose (or a history of diabetes), a raised ketone concentration and an acidosis should prompt urgent treatment. In addition, other situations, such as euglycaemic DKA or keto-alkalosis following excessive vomiting should be recognised and treated. What remains unknown however, is does using these very small differences in definitions lead to different outcomes.
As always, treating with fluids, insulin and electrolyte replacement and ensuring patient safety comes first

In summary

Prior to the discovery of insulin in 1921, type 1 diabetes was universally fatal, most frequently due to DKA. Even with the many advances in care over the last few decades there remain many challenges in the management of this condition. Whilst the principles of treatment remain unchanged with fluids, insulin and electrolyte replacement, DKA still has an appreciable mortality in many parts of the world. Key to managing the condition starts with the correct diagnosis. Despite increasing recognition of DKA, in particular with the use of the SGLT inhibitors, we still do not have unified diagnostic criteria that can be used.
This needs to be urgently addressed.




La cetoacidosis diabética (CAD) sigue siendo una de las emergencias relacionadas con la diabetes más frecuentes y, a pesar de las actualizaciones en el manejo y la creciente estandarización de la atención, sigue teniendo una morbilidad y mortalidad apreciables.
Esta revisión se centra en la fisiopatología y la epidemiología de la CAD, pero también en la importancia de contar con una definición estandarizada. Métodos: Se revisaron los datos pertinentes cuando se disponía de documentos científicos o clínicos básicos publicados en revistas internacionales revisadas por pares sobre la CAD. Se incluyeron documentos de consenso y directrices nacionales o internacionales. Resultados: La prevalencia de la CAD varía en todo el mundo, pero parte de ello podría deberse a la forma en que se define la enfermedad. Entre los ejemplos de esta diferencia se encuentran los estudios recientes sobre los inhibidores del cotransportador de glucosa de sodio en personas con diabetes de tipo 1 y de tipo 2, que se han asociado a un aumento de las tasas de CAD, pero han puesto de manifiesto que las diferencias en las definiciones pueden dificultar mucho las comparaciones entre agentes.
CONCLUSIONES: La CAD sólo debe diagnosticarse cuando están presentes los tres componentes: la "D", la "K" y la "A". Además, las definiciones utilizadas para diagnosticar la CAD deberían estandarizarse, en particular para los ensayos clínicos.


La cetoacidosis diabética (CAD) suele producirse como resultado de una deficiencia absoluta o relativa de insulina y sigue siendo una de las causas más frecuentes de muerte en niños y adultos jóvenes con diabetes tipo 1.
Aunque la CAD es más frecuente en los diabéticos de tipo 1, también puede producirse en personas con diabetes de tipo 2 o diabetes gestacional. En los últimos años ha resurgido el interés por la CAD debido a que se desarrolla con mayor frecuencia en personas que toman inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa (SGLT). En particular, los ensayos publicados recientemente sobre el uso de estos agentes en personas con diabetes de tipo 1 han mostrado un riesgo significativo de desarrollar CAD. Por lo tanto, existe una necesidad apremiante de poder diagnosticar y tratar esta afección de forma adecuada. Sin embargo, hasta la fecha, las comparaciones directas de la frecuencia con la que se desarrolla la CAD con un agente concreto han resultado imposibles porque todos los ensayos han utilizado definiciones diferentes.


Dependiendo de la concentración circulante, la insulina tiene varios efectos; en las concentraciones más bajas, la insulina inhibe la lipólisis y, por tanto, desactiva la producción de cetonas. A concentraciones cada vez más elevadas, la insulina estimula la captación de glucosa en las células, inhibe la glucogenólisis y estimula la síntesis de glucógeno [1]. Por lo tanto, si la insulina está ausente, o si las concentraciones de las hormonas contrarreguladoras -cortisol, catecolaminas o glucagón- son elevadas, como en los momentos de enfermedad aguda, la captación celular de glucosa mediada por la insulina se reduce, lo que hace necesario el suministro de un sustrato energético alternativo. La deficiencia de insulina provoca un aumento de la actividad de la lipasa sensible a las hormonas. Esto conduce a la descomposición de los triglicéridos y a la liberación de ácidos grasos libres [2]. Estos ácidos grasos libres forman acetil coenzima A (CoA) debido a la beta oxidación, y entran en el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). Sin embargo, cuando las concentraciones de ácidos grasos libres son elevadas, como ocurre en los estados de deficiencia de insulina, el ciclo del TCA se ve desbordado y el acetil CoA se convierte en cuerpos cetónicos en el hígado [3]. Estos cuerpos cetónicos entran en la circulación principalmente en forma de bhidroxibutirato (que es, estrictamente hablando, un ácido hidroxilo pero al que nos referiremos a partir de ahora como cuerpo cetónico) y acetoacetato en una proporción aproximada de 10:1 [4]. El aumento de la concentración de ácidos grasos libres debido al incremento de la lipólisis conduce a un aumento de las concentraciones de CoA, que luego actúa como precursor para la producción hepática de beta-hidroxibutirato, acetoacetato y acetona. En el contexto clínico, la acumulación de estos cuerpos cetónicos da lugar a la acidosis metabólica con una elevada brecha aniónica que se observa en la CAD, pero es importante asegurarse de que la elevada brecha aniónica no se debe a otras causas de retención de "ácido fijo", por ejemplo, la ingestión de etilenglicol o metanol, la acumulación de lactato o 5-oxoprolina, la sobredosis de aspirina, la rabdomiólisis, la insuficiencia renal y la cetoacidosis por otras causas, por ejemplo, la enfermedad hepática.

Causas de la CAD

Las causas más comunes de esta afección potencialmente mortal son las infecciones, las enfermedades intercurrentes, el mal cumplimiento de la medicación prescrita y los fallos tecnológicos, por ejemplo, el mal funcionamiento de la bomba o un dispositivo de inyección defectuoso [5,6]. La mayoría de los casos se dan en personas con diabetes de tipo 1, pero en algunas regiones la CAD en personas con diabetes de tipo 2 representa hasta el 50% de los casos, dependiendo de los antecedentes familiares y el origen étnico [7,8]. Otros informes sugieren que son la fragmentación de la atención y la falta de continuidad las que contribuyen a los episodios de CAD recurrente y al aumento de la mortalidad asociada a la CAD [9]. Otros factores que contribuyen a los ingresos recurrentes son la presencia de comorbilidades, como la insuficiencia renal terminal, el consumo de drogas o alcohol, el incumplimiento del tratamiento con insulina, los trastornos de salud mental y el alta en contra del consejo médico [10,11]. Más del 40% de los casos pueden reingresar en las dos semanas siguientes al alta [10]. Trabajos anteriores han sugerido que la CAD en adultos es la característica que se presenta en hasta el 30% de los nuevos casos de diabetes tipo 1 [12-17], pero esta cifra puede llegar al 80% en el caso de los niños [18]. Datos recientes del Reino Unido sugieren que, en los adultos, el 30% puede ser una sobreestimación, ya que el nuevo diagnóstico de diabetes tipo 1 sólo se produce en el 3-6% de los casos [6,19].

Epidemiología: prevalencia, mortalidad y costo

La prevalencia de la CAD también varía en todo el mundo. En Norteamérica, los datos más recientes del registro de intercambio de diabetes tipo 1 sugieren que -para los atendidos en centros especializados- la tasa es del 3% cada 3 meses [20]. Esto contrasta con datos anteriores que sugieren tasas de entre el 1% y el 5%, lo que equivale a 145.000 casos al año [12,21]. Cifras más recientes del Departamento de Salud y Servicios Humanos/Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. sugieren que entre 2009 y 2014 las tasas de CAD aumentaron de 19,5 a 30,2 por cada 1.000 años de vida de los pacientes, sin una explicación clara de por qué puede ser así [22]. En el Reino Unido, las tasas notificadas son de aproximadamente el 3,6%, lo que equivale a 48 episodios por cada 1000 años de vida del paciente [23], lo que es similar a los datos anteriores de otros lugares del norte de Europa [24- 26].
Los datos del Reino Unido sugieren que las tasas de ingresos hospitalarios por CAD han aumentado entre 1997 y 2013 [27]. En el caso de los diabéticos de tipo 1, se produjo un marcado aumento a partir de 2004, pasando de aproximadamente 28 por cada 1.000 años de vida, a aproximadamente 43 por cada 1.000 años de vida en 2007, lo que supone un cambio porcentual anual del 14,1, mientras que en el caso de los diabéticos de tipo 2, se ha producido un aumento constante de la incidencia entre 1997 y 2013, pasando de 0,6 a 1,0 por cada 1.000 años de vida, lo que supone un cambio porcentual anual del 4,24 [27].
Sin embargo, datos más recientes de Alemania sugieren que las tasas globales han disminuido ligeramente a 25 por 1000 años-paciente, con las tasas más altas en las personas de 18 a 30 años de edad [28]. Las tasas son mucho más elevadas en el Pacífico Occidental, con 100 por 1000 años de edad en niños [29]. Trabajos recientes han sugerido que, en niños y adolescentes, existe una relación entre el desarrollo de la CAD y el nivel de desarrollo de un país, es decir, que las tasas más altas se dan en las naciones menos desarrolladas [30].
La mortalidad de la CAD varía en todo el mundo. En los EE.UU., los datos de los Centros para el Control de Enfermedades y otros sugieren que la mortalidad disminuyó entre 2000 y 2014 del 1,1% al 0,4%, mientras que en el Reino Unido también se ha informado de una mortalidad del 1,0%. En la India, sin embargo, la mortalidad intrahospitalaria puede llegar al 30% [33].
El tratamiento de la CAD es costoso, con costes estimados en EE.UU. de 26.566 dólares por episodio [32], pero en el Reino Unido es de 2064 libras en adultos y de 1387 libras en adolescentes [34,35].
Estos costos son relevantes, porque en aquellas economías sanitarias en las que el individuo tiene que pagar su propia atención, los regímenes de tratamiento pueden variar según la gravedad bioquímica y clínica. Un ejemplo de ello es Estados Unidos, donde algunos casos de CAD "leve" pueden tratarse de forma ambulatoria con regímenes de insulina subcutánea [36,37].


En el Reino Unido, el diagnóstico de CAD en adultos requiere la presencia de los tres componentes. La "D" significa que el individuo debe tener una concentración de glucosa superior a 200 mg/dl (11,1 mmol/l) en el momento de la presentación, o haber sido diagnosticado previamente de diabetes. La "K" significa que deben tener concentraciones de beta-hidroxibutirato en plasma de 3,0 mmol/l, o cetonas en orina de más de 2+ en una prueba estándar de cetonas en orina. La "A" significa que deben tener un pH < 7,3 o un bicarbonato sérico de 3,0 mmol/l, y procede de un pequeño estudio de 20 personas, de las cuales 14 habían presentado una CAD. En su análisis de las concentraciones de b-hidroxibutirato en el momento del ingreso, calcularon que las concentraciones de < 1,00 mmol/ml no se asociaban al desarrollo de la CAD, mientras que las situadas entre 1,0 y <3,0 mmol/ml requerían atención médica [40]. Es posible que estos datos ya no estén actualizados, y es necesario seguir trabajando para asegurar que son correctos.
La definición del Reino Unido es diferente de la que defendió en 2009 la Asociación Americana de Diabetes (ADA) [41]. Sin embargo, recientemente se ha pedido que se actualice la directriz de la ADA porque se considera que ya no es adecuada para su propósito, en particular con el aumento de la incidencia de CAD euglucémica observada con el uso de los inhibidores del cotransportador de glucosa de sodio (SGLT) [42,43]. La guía de la ADA de 2009 comienza afirmando que, para diagnosticar la CAD, la glucosa debe ser de 250 mg/dl (13,9 mmol/l). Sin embargo, recientemente se ha reconocido que la definición de la ADA ya no es apropiada, y un documento de consenso conjunto de varias organizaciones, entre las que se encuentran la ADA, la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos, la Asociación Americana de Educadores en Diabetes, la Sociedad Endocrina, la Fundación para la Investigación de la Diabetes Juvenil, la Sociedad Endocrina Pediátrica y el T1D Exchange, sugirió que se adoptara una nueva definición [44]. En ella se establecía que la CAD se diagnosticara cuando las concentraciones de cetonas en orina o en suero estuvieran por encima del límite superior del rango de referencia, y cuando las concentraciones de bicarbonato fueran < 7,3. La glucosa no forma parte de sus criterios diagnósticos. Sin embargo, esta definición es potencialmente controvertida, ya que no se incluye la brecha aniónica y, por tanto, no tiene en cuenta una acidosis debida a otras causas. Además, si el límite superior de las cetonas es de 0,6 mmol/l, cualquier valor superior podría conducir a un sobrediagnóstico de CAD [44].
Otras fuentes están aportando datos que sugieren que un número significativo de personas que presentan una CAD mientras toman inhibidores de SGLT -el 71% según el Sistema de Notificación de Efectos Adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)- presentan una concentración de glucosa entre 150 y 250 mg/dl (8,3-13,9 mmol/l), una situación conocida como CAD euglucémica. Por lo tanto, es evidente que estos criterios deben ser revisados [45-48].

Medición de las cetonas

Las concentraciones de cetonas en sangre deben controlarse con preferencia a las cetonas en orina. Las razones para ello se discuten en detalle en otro lugar [49], pero incluyen que la cetona predominante en la sangre es el b-hidroxibutirato, mientras que la cetona predominante en la orina es su producto de descomposición, el acetoacetato. Por lo tanto, medir sólo la orina dará una lectura falsa en cuanto al tiempo que se tarda en alcanzar la resolución bioquímica. Además, las cetonas en la orina sólo se manifiestan cuando se elimina la orina, y en una persona deshidratada, esto puede tardar varias horas [49].

CAD eglucémica

Esta afección se describió por primera vez en 1973, cuando los autores describieron que el 17,5% de 211 personas que presentaban una CAD tenían una concentración inicial de glucosa en el momento de la presentación de < 300 mg/dl (16,7 mmol/l) [50]. Veinte años más tarde, otro grupo de autores informó de que en 722 episodios de CAD, el 3,2% presentaba una CAD euglucémica utilizando el mismo umbral de glucosa, pero esta cifra descendía al 0,8-1,1% si el valor de corte de la glucosa era de 180 mg/dl (10,0 mmol/l) [51]. Las actuales directrices de la ADA citan otra referencia, y citan una prevalencia del 10% para quienes presentan una glucosa de <250 mg/dl (13,9 mmol/l) [41,52].
Los datos de una encuesta nacional y local realizada en 2014 y 2015 en el Reino Unido (es decir, antes del uso generalizado de los inhibidores de SGLT) sugieren que, en adultos, las tasas de CAD euglucémica fueron del 3%, el 5,4% y el 8,7% cuando se utilizaron umbrales de glucosa al ingreso de <200 mg/dl (11,0 mmol/l), <250 mg/dl (13,9 mmol/l) y < 300 mg/dl (16,7 mmol/l) respectivamente [6,53,54].
Se cree que la patogénesis de la CAD euglucémica es algo diferente a la de la CAD hiperglucémica, con un menor grado de deficiencia/resistencia a la insulina que conduce a una menor producción de glucosa en exceso y a una mayor eliminación de glucosa. Hay datos que sugieren que el aclaramiento renal de glucosa es mayor en esta situación que en la CAD hiperglucémica [55]. La CAD euglucémica puede producirse en otras situaciones, como el embarazo, en el que la unidad fetoplacentaria utiliza la glucosa, lo que reduce las necesidades de insulina. Esto lleva a una mayor producción de ácidos grasos libres, lo que conduce a la cetosis en presencia de una glucosa baja. La cetonemia fisiológica se produce en caso de inanición o de ingesta de carbohidratos, pero la incapacidad de producir carbohidratos endógenos, por ejemplo, en el caso de una enfermedad de almacenamiento de glucógeno o de errores innatos del metabolismo, el alcoholismo o una enfermedad hepática grave, también puede dar lugar a concentraciones elevadas de cetonas. Esta condicion se considera con más detalle en otro lugar [56].
Dado que la glucosa es más baja en la CAD euglucémica, la única diferencia importante en el tratamiento sería el uso previo de un líquido que contenga dextrosa como sustrato para la infusión de insulina, además de la solución de cloruro sódico al 0,9% que se administra como líquido de reanimación.

Uso de inhibidores de SGLT y CAD

 El uso de estos agentes se asocia sin duda a un mayor riesgo de desarrollar CAD, incluso en personas con diabetes de tipo 2 [45-48]. En los ensayos en los que se utilizaron inhibidores de SGLT en personas con diabetes de tipo 1, las tasas notificadas de CAD fueron mucho más elevadas en los brazos del fármaco que en los del placebo. La tasa de empagliflozina de 2,5 mg fue del 0,8%, la de 10 mg del 4,3% y la de 25 mg del 3,3%, frente a una tasa de placebo del 1,2%, lo que equivale a unas tasas de 59,4, 50,5 y 17,7 eventos por cada 1.000 años de vida del paciente, respectivamente [57]. Las tasas de dapagliflozina fueron del 2,6% o el 4% con 5 mg (58,3 o 47,6 acontecimientos por 1000 años de vida), y con 10 mg las tasas fueron del 2,2% o el 3,4% (49,9 o 36,7 acontecimientos por 1000 años de vida), en comparación con las tasas de hasta el 1,9% con placebo (21,5 acontecimientos por 1000 años de vida) [47,58]. En el caso de sotagliflozina 200 mg, las tasas fueron del 2,3% o el 3,4%, y en el caso de la dosis de 400 mg, las tasas fueron del 3,0% o el 3,4% (30 o 34 eventos por 1000 años-paciente), en comparación con las tasas de placebo, que fueron del 0,0-0,6% (0-3,8 eventos por 1000 años-paciente) [59-62]. Estos episodios se produjeron a pesar de las sólidas estrategias de mitigación del riesgo aplicadas. Las tasas más bajas en los brazos de placebo de los ensayos en comparación con las tasas publicadas anteriormente sugieren que estas estrategias de mitigación del riesgo funcionaron. Sin embargo, a pesar de estas estrategias, la CAD fue 2,3-5,6 veces más frecuente con el uso de los inhibidores de SGLT. Si se extrapolan las tasas a las observadas en la literatura del "mundo real", donde la mitigación del riesgo puede no ser tan rigurosa, el argumento en contra de su uso es que las tasas de CAD pueden aumentar hasta aproximadamente 140 y 270 casos por cada 1.000 años-paciente en adultos. A modo de ejemplo, en su análisis de los datos presentados para la aprobación de la sotagliflozina, la FDA de EE.UU. calculó el número necesario para dañar entre 205 y 311 por cada 1000 años de vida de los pacientes [48]. Mientras que la FDA emitió una carta de respuesta completa para la sotagliflozina, indicando que el fármaco no puede ser aprobado en su forma actual [63], en enero de 2019 la Agencia Europea de Medicamentos recomendó un cambio en los términos de la autorización de comercialización de la dapagliflozina permitiendo su uso como ''complemento de la insulina en pacientes con IMC de 27 kg/m2, cuando la insulina por sí sola no proporciona un control glucémico adecuado a pesar de la terapia óptima de insulina'' [64]. El impacto de esta decisión sigue siendo incierto, dado el mayor riesgo de CAD.
Sin embargo, uno de los principales problemas que plantean los datos de incidencia es que no se ha utilizado una definición estandarizada en los ensayos clínicos en los que la CAD constituía un riesgo clínico. Esto hace imposible la comparación directa de las tasas de incidencia de CAD entre los distintos agentes [47,57,60,61]. Esto queda ilustrado por los datos de cetoacidosis de los estudios con canagliflozina, en los que los investigadores notificaron 12 casos de cetoacidosis en su programa de ensayos [65]. Sus datos han sido criticados porque de sus doce casos de "CAD", en 1 no se midió la glucosa, en 6 no se midió el pH, en 5 no se midió el bicarbonato, en 10 no se midió el gap aniónico y en 7 no se midieron las cetonas [66].
El estudio sobre la empagliflozina utilizó una amplia variedad de definiciones "a priori" [57]. Los autores sugirieron que la CAD estaba ciertamente presente si el pH era <7,3 y el b-hidroxibutirato en sangre de >1,5 mmol/l y las cetonas en orina ">++". También estaba presente si el pH no estaba disponible pero el bicarbonato era de 1,5 mmol/l y las cetonas en orina ">++". Los autores describieron las cetonas urinarias ++ o +++ como "moderadas" o "grandes", lo que se traduce en una concentración de bhidroxibutirato en sangre de 1,5-2,9 mmol/l. ++++ cetonas en orina se describió como "muy grande", y equivalente a >3,0 mmol/l de b-hidroxibutirato. Los casos se describieron como "CAD potencial" si el pH era <7,3, con una historia sugestiva (por ejemplo, fallo de la bomba, omisión de dosis de insulina, enfermedad intercurrente, aplicación incorrecta de las normas de los días de enfermedad, etc.). Si el pH era <7,3 y también se presentaban síntomas típicos, también se podía definir como "cetoacidosis potencial". Dichos síntomas incluían confusión, reducción del nivel de conciencia o somnolencia, deshidratación, respiración de Kaussmaul, dolor abdominal, náuseas o vómitos. También se definió la CAD potencial si no se disponía del pH, pero el bicarbonato era <18,0 mmol/l, y se presentaban signos o síntomas sugestivos, o si el bicarbonato sérico era de 15,0-18,0 mmol/l, junto con una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de >1,5 mmol/l con cetonas urinarias de >++. En esta combinación, los signos y síntomas no eran necesarios, a diferencia de lo que ocurría si el pH o el bicarbonato no estaban disponibles, pero la concentración de b-hidroxibutirato en sangre era >1,5 y las cetonas urinarias eran>++. La categoría final de "CAD potencial" era sin pH, sin bicarbonato, pero con una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de >3,8 mmol/l con cetonas urinarias de ++++.
Los casos que se consideraron como "ceto poco probable" tenían una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de <1,5 mmol/l y/o un pH > 7,3, o si el pH no estaba disponible, una concentración de bicarbonato de >18,0 mmol/l. Aquellos individuos que tenían una concentración de b-hidroxibutirato en sangre de >1,5 y 7,3, o una concentración de bicarbonato de >18,0 mmol/l si el pH no estaba disponible, se clasificaron como "CDA improbable pero cetosis". Si sólo había un pH de <7,3, o un bicarbonato de <18,0 mmol/l o sólo se presentaban síntomas o signos, entonces eran "inclasificables". Los estudios con dapagliflozina utilizaron la directriz de la ADA [41] "pero sin el requisito de la hiperglucemia" [58]. La definición de los estudios con sotagliflozina se basó en la directriz de la ADA [41], es decir, "acidosis metabólica por brecha aniónica relacionada con una producción excesiva de cetonas sin una causa alternativa satisfactoria para la acidosis por brecha aniónica". Continuaron diciendo que ''Sin embargo, el diagnóstico final de acidosis metabólica, incluida la cetoacidosis diabética, fue realizado por el comité de adjudicación''. [59]. Además, el comité de adjudicación clasificó los eventos como ''Sí, con certeza'', ''Sí, probablemente'', ''No, improbable'', ''No, con certeza'', ''Incluible'' o ''Datos insuficientes''. [60]. Estas definiciones son ligeramente diferentes de la directriz británica -relativamente sencilla- de la Joint British Diabetes Societies, que también se utiliza ampliamente, es decir, cetonemia > 3,0 mmol/l o cetonuria significativa (más de 2+ en las punciones de orina estándar) Y, una glucosa en sangre > 11,0 mmol/l (200 mg/dl) o una diabetes mellitus conocida Y un bicarbonato (HCO3mol/l y/o un pH venoso < 7,3 [38].

Es necesario estandarizar la definición de CAD

Lo que muestran estos ensayos es la heterogeneidad que rodea a las definiciones. No sólo eso, sino que el acceso que tienen las diferentes instituciones para realizar las pruebas utilizadas para diagnosticar la CAD debe ser coherente. Ya se ha hecho un llamamiento a la estandarización de la definición de CAD para evitar la confusa situación actual [43]. Pero para poder estandarizar las definiciones, es necesario que haya un acuerdo sobre qué criterios utilizar, especialmente en el entorno de los ensayos clínicos:

*Un analizador de gases en sangre es un hallazgo común en muchos hospitales, por lo que es necesario medir la "D", la "K" y la "A" para poder hacer un diagnóstico.
*Una glucosa capilar (o plasmática) debe estar fácilmente disponible.
*La concentración de b hidroxibutirato en sangre, ya sea con POTC o con medición de laboratorio debe
ser realizada.
*Revisión anterior ha descrito las desventajas del uso de cetonas en orina en el tratamiento de la
  CAD [49].
*La medición del pH y el bicarbonato venosos (no arteriales) debería ser el estándar mínimo en el que
las compañías farmacéuticas y otros deberían insistir para que se midan cuando se sospeche una CAD,
ya que las diferencias entre los valores arteriales y venosos no son lo suficientemente significativas
como para afectar al tratamiento del paciente [67,68].
*Además, la brecha aniónica debe ser alta, sin otra causa atribuible. La brecha aniónica es un cálculo
relativamente fácil a partir de los análisis de sangre estándar de la función renal ([Na+ ] - ([Cl ]  +[HCO3]). El potasio puede añadirse al lado de los aniones de la ecuación, pero a menudo no es lo
suficientemente alto como para afectar al tratamiento de un individuo. Sin embargo, la necesidad de
identificar una brecha aniónica alta significa que la medición de cloruro debe estar disponible.

De hecho, los centros de ensayo sólo deberían utilizarse cuando estas instalaciones y mediciones estén disponibles de forma rutinaria. Sin embargo, se reconoce que llenar estas lagunas de diagnóstico sigue siendo una aspiración, porque hay pocos datos que sugieran que no tenerlas se asocie con un daño. Sin embargo, para los centros que participan en ensayos clínicos deberían ser obligatorios.

Contexto clínico

Para muchos clínicos que tratan la CAD "en la puerta de entrada", las sutilezas de una definición estándar de la CAD pueden perderse; el simple mensaje de asegurar que la CAD se diagnostica cuando alguien tiene un aumento de la glucosa (o un historial de diabetes), una concentración elevada de cetonas y una acidosis debería impulsar el tratamiento urgente. Además, deben reconocerse y tratarse otras situaciones, como la CAD euglucémica o la cetoalcalosis tras un exceso de vómitos. Sin embargo, lo que se desconoce es si el uso de estas pequeñas diferencias en las definiciones conduce a resultados diferentes.
Como siempre, el tratamiento con líquidos, insulina y sustitución de electrolitos y la garantía de la seguridad del paciente es lo primero.

En resumen

Antes del descubrimiento de la insulina en 1921, la diabetes de tipo 1 era universalmente mortal, en la mayoría de los casos debido a la CAD. Incluso con los numerosos avances en la atención en las últimas décadas, sigue habiendo muchos retos en el tratamiento de esta enfermedad. Aunque los principios del tratamiento siguen siendo los mismos, con líquidos, insulina y sustitución de electrolitos, la CAD sigue teniendo una mortalidad apreciable en muchas partes del mundo. La clave para el tratamiento de esta enfermedad comienza con el diagnóstico correcto. A pesar del creciente reconocimiento de la CAD, en particular con el uso de los inhibidores del SGLT, todavía no disponemos de criterios diagnósticos unificados que puedan utilizarse.
Esto debe abordarse urgentemente.


1] Barwell ND, McKay GA, Fisher M. Drugs for diabetes: Part 7 insulin. Br J Cardiol 2011;18:224–8.
2] Foster DW, McGarry JD. The metabolic derangements and treatment of diabetic ketoacidosis. N Eng J Med 1983;309 (3):159–69.
3] McGarry JD, Woeltje KF, Kuwajima M, Foster DW. Regulation of ketogenesis and the renaissance of carnitine palmitoyltransferase. Diab Metab Rev 1989;5(3):271–84.
4] Stentz FB, Umpierrez GE, Cuervo R, Kitabchi AE. Proinflammatory cytokines, markers of cardiovascular risks, oxidative stress, and lipid peroxidation in patients with hyperglycemic crises. Diabetes 2004;53(8):2079–86.
5] Umpierrez G, Korytkowski M. Diabetic emergencies - ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia. Nat Rev Endocrinol 2016;12(4):222–32.
6] Dhatariya KK, Nunney I, Higgins K, Sampson MJ, Iceton G. A national survey of the management of diabetic ketoacidosis in the UK in 2014. Diab Med 2016;33(2):252–60.
7] Wang ZH, Kihl-Selstam E, Eriksson JW. Ketoacidosis occurs in both Type 1 and Type 2 diabetes— a population-based study from Northern Sweden. Diab Med 2008;25(7):867–70.
8] Umpierrez GE, Smiley D, Kitabchi AE. Narrative review: Ketosis-prone type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 2006;144(5):350–7.
9] Mays JA, Jackson KL, Derby TA, et al. An evaluation of recurrent diabetic ketoacidosis, fragmentation of care, and mortality across Chicago, Illinois. Diab Care 2016;39 (10):1671–6. 10] Hurtado CR, Lemor A, Vallejo F, et al. Causes and predictors for 30-day re-admissions in adult patients with diabetic ketoacidosis in the United States: a nationwide analysis, 210– 2014. Endocr Pract 2019;25(3):242–53.
11] Del Degan S, Dube F, Gagnon C, Boulet G. Risk factors of recurrent diabetic ketoacidosis in adults with type 1 diabetes. Can J Diab 2019. https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2019.01.008.
12] Faich GA, Fishbein HA, Ellis SE. The epidemiology of diabetic acidosis: a population-based study. Am J Epidemiol 1983;117 (5):551–8
13] Ellemann K, Soerensen JN, Pedersen L, Edsberg B, Andersen OO. Epidemiology and treatment of diabetic ketoacidosis in a community population. Diab Care 1984;7(6):528–32. 14] Bui TP, Werther GA, Cameron FJ. Trends in diabetic ketoacidosis in childhood and adolescence: a 15-yr experience. Pediatr Diab 2002;3(2):82–8.
15] Dunger DB, Sperling MA, Acerini CL, et al. European Society for Paediatric Endocrinology/Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society Consensus Statement on diabetic ketoacidosis in children and adolescents. Pediatrics 2004;113 (2):e133–40.
16] Rewers A, Dong F, Slover RH, Klingensmith G, Rewers M. Incidence of diabetic ketoacidosis at diagnosis of type 1 diabetes in Colorado youth, 1998–2012. JAMA 2015;313 (15):1570–2. 17] Usher-Smith JA, Thompson M, Ercole A, Walter FM. Variation between countries in the frequency of diabetic ketoacidosis at first presentation of type 1 diabetes in children: a systematic review. Diabetologia 2012;55(11):2878–94.
18] Jefferies CA, Nakhla M, Derraik JG, et al. Preventing diabetic ketoacidosis. Pediatr Clin 2015;62(4):857–71.
19] Edge JA, Nunney I, Dhatariya KK. Diabetic ketoacidosis in an adolescent and young adult population in the UK in 2014: a national survey comparison of management in paediatric and adult settings. Diab Med 2016;33(10):1352–9
20] Foster NC, Beck RW, Miller KM, et al. State of type 1 diabetes management and outcomes from the T1D Exchange in 2016– 2018. Diab Technol Ther 2019;21(2):66–72.
21] Ginde AA, Pelletier AJ, Camargo CA. National study of U.S. emergency department visits with diabetic ketoacidosis, 1993–2003. Diab Care 2006;29(9):2117–9.
22] Benoit SR, Zhang Y, Geiss LS, Gregg EW, Albright A. Trends in diabetic ketoacidosis hospitalizations and in-hospital mortality - United States, 2000–2014. Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:362–5.
23] Health and Social Care Information Centre. National Diabetes Audit 2012–2013. Report 2: Complications and Mortality; 2015. https://digital.nhs.uk/data-and-information/ publications/statistical/national-diabetes-audit/nationaldiabetes-audit-2012-2013-report-2 [last accessed 21st June 2019]
24] Karges B, Rosenbauer J, Holterhus PM, et al. Hospital admission for diabetic ketoacidosis or severe hypoglycemia in 31,330 young patients with type 1 diabetes. Eur J Endocrinol 2015;173(3):341–50.
25] Henriksen OM, Roder ME, Prahl JB, Svendsen OL. Diabetic ketoacidosis in Denmark. Diab Res Clin Pract 2007;76(1):51–6.
26] Rosilio M, Cotton JB, Wieliczko MC, et al. Factors associated with glycemic control: a cross-sectional nationwide study in 2,579 French children with type 1 diabetes. Diab Care 1998;21 (7):1146–53.
27] Zhong VW, Juhaeri J, Mayer-Davis EJ. Trends in hospital admission for diabetic ketoacidosis in adults with type 1 and type 2 diabetes in England, 1998–2013: a retrospective cohort study. Diab Care 2018;41(9):1870–7.
28] Kalscheuer H, Seufert J, Lanzinger S, et al. Event rates and risk factors for the development of diabetic ketoacidosis in adult patients with type 1 diabetes: analysis from the DPV registry based on 46,966 patients. Diab Care 2019:dc181160.
29] Craig ME, Jones TW, Silink M, Ping YJ. Diabetes care, glycemic control, and complications in children with type 1 diabetes from Asia and the Western Pacific Region. J Diab Complic 2016;21(5):280–7.
30] Große J, Hornstein H, Manuwald U, et al. Incidence of diabetic ketoacidosis of new-onset type 1 diabetes in children and adolescents in different countries correlates with human development index (HDI): an updated systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Horm Metab Res 2018;50(3):209–22.
31] Gibb FW, Teoh WL, Graham J, Lockman KA. Risk of death following admission to a UK hospital with diabetic ketoacidosis. Diabetologia 2016;59(10):2082–7.
32] Desai D, Mehta D, Mathias P, Menon G, Schubart UK. Health care utilization and burden of diabetic ketoacidosis in the U. S. over the past decade: a nationwide analysis. Diab Care 2018;41(8):1631–8.
33] Agarwal A, Yadav A, Gutch M, et al. Prognostic factors in patients hospitalized with diabetic ketoacidosis. Endocrinol Metab 2016;31(3):424–32.
34] Dhatariya KK, Skedgel C, Fordham R. The cost of treating diabetic ketoacidosis in the UK: a national survey of hospital resource use. Diab Med 2017;34(10):1361–6.
35] Dhatariya KK, Parsekar K, Skedgel C, et al. The cost of treating diabetic ketoacidosis in adolescent population in the UK: a national survey of hospital resource use. Diab Med 2019;36(8):982–7.
36] Umpierrez GE, Cuervo R, Karabell A, et al. Treatment of diabetic ketoacidosis with subcutaneous insulin aspart. Diab Care 2004;27(8):1873–8.
37] Fisher JN, Shahshahani MN, Kitabchi AE. Diabetic ketoacidosis: low-dose insulin therapy by various routes. N Eng J Med 1977;297(5):238–41.
38] Savage MW, Dhatariya KK, Kilvert A, et al. Joint British Diabetes Societies guideline for the management of diabetic ketoacidosis. Diab Med 2011;28(5):508–15.
39] Wolfsdorf JI, Glaser N, Agus M, et al. ISPAD clinical practice consensus guidelines 2018: diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic hyperosmolar state. Pediatr Diab 2018;19 (S27):155–77.
40] Wallace TM, Meston NM, Gardner SG, Matthews DR. The hospital and home use of a 30-second hand-held blood ketone meter: guidelines for clinical practice. Diab Med 2001;18(8):640–5.
41] Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic crises in adult patients with diabetes. Diab Care 2009;32(7):1335–43.
42] Dhatariya KK, Umpierrez GE. Guidelines for management of diabetic ketoacidosis: time to revise? Lancet Diab Endocrinol 2017;5(5):321–3.
43] Dhatariya KK. Why the definitions used to diagnose diabetic ketoacidosis should be standardised. Diab Res Clin Pract 2018;135:227–8.
44] Agiostratidou G, Anhalt H, Ball D, et al. Standardizing clinically meaningful outcome measures beyond HbA1c for type 1 diabetes: a consensus report of the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Association of Diabetes Educators, the American Diabetes Association, the Endocrine Society, JDRF International, The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, the Pediatric Endocrine Society, and the T1D Exchange. Diab Care 2017;40(12):1622–30.
45] Peters AL, Buschur EO, Buse JB, et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diab Care 2015;38 (9):1687–93.
46] Blau JE, Tella SH, Taylor SI, Rother KI. Ketoacidosis associated with SGLT2 inhibitor treatment: analysis of FAERS data. Diab Metab Res Rev 2017;33(8). pp. e2924–e2n/a.
47] Dandona P, Mathieu C, Phillip M, et al. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes: the DEPICT-1 52-week study. Diab Care 2018;41 (12):2552–9.
48] US Food and Drug Administration. FDA briefing document. Endocrinologic and metabolic drugs advisory committee meeting 17th January 2019; 2019. https://www. fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ UCM629485.pdf [last accessed 21st June 2019].
49] Dhatariya K. Blood ketones - measurement, interpretation, limitations and utility in the management of diabetic ketoacidosis. Rev Diab Stud 2016;13(4):217–25.
50] Munro JF, Campbell IW, McCuish AC, Duncan JP. Euglycaemic diabetic ketoacidosis. Br Med J 1973;2(5866):578–80.
51] Jenkins D, Close CF, Krentz AJ, Nattrass M, Wright AD. Euglycaemic diabetic ketoacidosis: does it exist? Acta Diabetol 1993;30(4):251–3.
52] Miles JM, Gerich JE. Glucose and ketone body kinetics in diabetic ketoacidosis. Clin Endocrinol Meta 1983;12(2):303–19.
53] Varadarajan M, Patel M, Kakkar N, et al. Are the results from the 2014 UK national survey on the management of diabetic ketoacidosis applicable to individual centres? Diab Res Clin Pract 2017;127:140–6