LABORATORIO DE URGENCIAS

Enfermedad de Chagas

José A Pérez-Molina, Israel Molina 

The Lancet, Vol 391.No 10115

Resumido por: Dr. Ricardo Ferreira

 
El Trypanosoma cruzi T cruzi) fue identificado como el agente causal de la enfermedad de Chagas ya hace ya más de 100 años y sin embargo esta continúa siendo un importante problema social y de salud pública en Latinoamérica.
La OMS la considera una enfermedad tropical desatendida y un indicador de pobreza, que afecta a poblaciones con poca visibilidad y poca voz política, causa discriminación y tiene impacto considerable sobre la morbimortalidad.^1,2
En los siete países de América situados más al sur, la enfermedad causa la pérdida de unos 752 000 días laborales además de miles de millones de US$ en productividad.³ Las migraciones y los modos de transmisión específicos han llevado a que la enfermedad de Chagas se extienda más allá de sus límites geográficos naturales y se transforme en un problema global. ^5-7

CICLO VITAL T. CRUZI
El T cruzi adopta dos formas en los seres humanos. El tripomastigote tiene un flagelo que se extiende a lo largo del borde externo de la membrana ondulante, no se divide en la sangre, pero lleva la infección a través de todo el cuerpo. El amastigote, que no tiene flagelo, se multiplica dentro de diversos tipos de célula, prefiriendo las de origen mesenquimatoso.
El T cruzi es una especie heterogénea con gran diversidad genética y fenotípica. Circula entre los insectos vectores y los huéspedes mamíferos. Se transmite en las zonas endémicas por diversas especies de tres géneros de insectos triatómidos hematófagos (Triatoma, Panstrongylus, Rhodnius). Los tres géneros está distribuidos ampliamente en Latinoamérica, desde México hasta Argentina y Chile y viven tanto en bosques como en zonas más secas.^9,10
El T cruzi se puede transmitir a través de otras vías además de la propagación vectorial. Estas vías son importantes en países no endémicos y tienen importancia creciente en las zonas endémicas. Se estima que la transmisión madre-hijo es de alrededor del 4,7% y que podría ser mayor en países endémicos (5% vs 2,7%).^11-14 El principal determinante biológico para la transmisión congénita es la parasitemia materna, que podría ser de hasta el 31% cuando el T cruzi es detectable por PCR, aunque la transmisión también es posible cuando la PCR es negativa.^13,15 .
La respuesta inmunológica celular eficaz al T cruzi parece ser importante en las infecciones congénitas. La exposición sostenida al vector se asocia con disminución de la parasitemia y con la transmisión congénita, probablemente porque la exposición frecuente a vectores infectados induce una respuesta inmunológica Th1 que supera a la polarización Th2 menos eficaz inducida por el embarazo.¹⁶
El T cruzi se puede transmitir también a través de la sangre y sus derivados; la tasa de transmisión estimada por unidad de sangre infectada es del 10-25%.^17,18
Las tasas de infección tras el trasplante de una víscera maciza de un donante infectado parecen ser menores para los receptores de un riñón (0-19%)^19-21 que para quienes reciben un trasplante hepático (0-29%) ^21,22 o cardíaco (75-100%).^21,23
Otras maneras de transmisión menos frecuentes: bebidas o alimentos contaminados con las heces del triatoma ²⁴ y accidentes de laboratorio.²⁵

EPIDEMIOLOGIA
La enfermedad de Chagas es endémica en 21 países latinoamericanos, desde el sur de los EE: UU: hasta el norte de Argentina y Chile. Tradicionalmente se limitó a zonas rurales pobres de Centro y Sudamérica, donde se transmite a través de vectores. Los habitantes de viviendas precarias infectadas están expuestos continuamente a picaduras de vectores. La incidencia de infección por T cruzi es menor del 0,1% - 4% por año en zonas hiperendémicas como el Chaco boiliviano.^26,27
La migración interna reciente de las zonas rurales a las urbanas, la transmisión congénita y la donación de sangre permitieron que la enfermedad se propagara a zonas no afectadas, principalmente las grandes zonas urbanas.²⁸ La prevalencia de infección por T cruzi es mayor en Bolivia (6,1 casos por 100 habitantes), Argentina (3,6), Paraguay (2,1), Ecuador (1,4), El Salvador (1,3) y Guatemala (1,2).²⁹ En los EE: UU: existen ciclos enzoóticos de transmisión de T cruzi en determinadas zonas de algunos estados sureños aunque se comunicaron pocas infecciones autóctonas.^30,31
Desde comienzos de la década de 1990, las medidas más eficaces para el control de la enfermedad de Chagas en Latinoamérica fueron los programas para eliminar los vectores y el control obligatorio de los bancos de sangre.^9,10 La prevalencia descendió notablemente y la transmisión vectorial se eliminó en Uruguay en 1997, en Chile en 1999 y en la mayor parte de Brasil en 2000.^10,34 Sin embargo, la frecuencia de la transmisión aumentó en zonas como la cuenca amazónica (transmisión oral) ³⁵ y algunas partes del Gran Chaco (debido a resistencia del vector a los piretroides).³⁶
La enfermedad de Chagas cruzó los límites internacionales y actualmente es una epidemia mundial,⁵ de modo que se puede transmitir en zonas no endémicas. La prevalencia conjunta de la infección en inmigrantes latinoamericanos en Europa se estima en el 4,2%, siendo la mayor prevalencia la de emigrantes de Bolivia (18,1%) y Paraguay (5,5%).⁶ En los EE. UU. se estima que unos 300.000 inmigrantes están infectados con T cruzi.⁷ El índice de subdiagnóstico es de alrededor del 95%,³⁷ y los conocimientos de los profesionales sanitarios sobre este tema son insuficientes.³⁸

CUADRO CLINICO
• Fase aguda
La enfermedad de Chagas habitualmente cursa con una fase aguda y una fase crónica. La infección aguda se puede adquirir a cualquier edad, aunque en general se produce durante los primeros años de vida y suele ser asintomática. Los síntomas, cuando los hay, son fiebre, inflamación en el lugar de la inoculación (chancro de inoculación), edema palpebral unilateral (signo de Roman~a; cuando la puerta de entrada es la conjuntiva), adenopatía y hepatoesplenomegalia.
La fase aguda dura 4-8 semanas y la parasitemia disminuye notablemente a partir de los 90 días. ^39,40 Menos del 1-5% de los pacientes sufren enfermedad aguda grave con miocarditis aguda, derrame pericárdico y meningoencefalitis (riesgo de mortalidad 0,2-0,5%).^40,41La mayoría de los neonatos con enfermedad de Chagas congénita son asintomáticos o tienen síntomas leves, pero una minoría sufren enfermedad grave potencialmente mortal.⁴² La transmisión a través de bebidas o alimentos contaminados parece causar enfermedad más grave que la transmitida por el vector.^24,35
• Fase crónica
La fase aguda se resuelve espontáneamente tras lo cual los pacientes si no se tratan continúan crónicamente enfermos. La mayoría no tienen síntomas ni alteraciones viscerales.
Es la llamada forma indeterminada de la enfermedad de Chagas, tiene buen pronóstico y se caracteriza por seropositividad al T cruzi, ausencia de signos o sintomatología de afectación cardíaca y digestiva y radiografía de tórax y electrocardiograma normales.⁴³ En estos pacientes se diagnostican cada vez con mayor frecuencia alteraciones cardíacas o digestivas sutiles a medida que los métodos diagnósticos son más sensibles (por ej. ecocardiograma, resonancia magnética y manometría esofágica). No se sabe a ciencia cierta si estas alteraciones se asocian con peor pronóstico.^44-46
El 30-40% de los pacientes con infección crónica pueden desarrollar alteraciones orgánicas 10-30 años después de la infección aguda (miocardiopatía o megavísceras [megaoesófago, megacolon o ambos]). Esta evidencia proviene de estudios efectuados en la década de 1980,^42,47,48 en un contexto socioeconómico muy diferente y no da cuenta de posibles factores de confusión, como pérdida frecuente al seguimiento, enfermedades concomitantes, exposiciones repetidas a picaduras del vector, y gravedad del episodio inicial.
La información actualizada sobre la evolución natural de la enfermedad a largo plazo es escasa. Estudios recientes mostraron alrededor del 1,4-5,0% por año de progresión Hacia una cardiopatía.^49-51

A. Cardiopatia Chagasica
La afectación cardíaca es el tipo más frecuente y grave de afectación orgánica,  se observa en el 14-45% de los pacientes con infección crónica.^{10,43,47,50,52,53} Los signos iniciales más comunes son uno o más de los siguientes: bloqueo fascicular anterior izquierdo, bloqueo de rama derecha y anomalías segmentarias de la motilidad de la pared ventricular izquierda.
Entre las manifestaciones tardías se encuentran la disfunción del nódulo sinusal, que lleva a gran bradicardia, bloqueos auriculoventriculares de alto grado, taquicardia ventricular no sostenida o sostenida, extra-sístoles ventriculares complejas, miocardiopatía dilatada progresiva con insuficiencia cardíaca congestiva, aneurismas apicales, habitualmente del ventrículo izquierdo y émbolos debido a la formación de trombos en el ventrículo izquierdo dilatado o en el aneurisma ⁵⁴
La muerte súbita es la causa principal de muerte en los pacientes con enfermedad de Chagas ⁵⁵ El deterioro de la función ventricular izquierda, clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), la cardiomegalia y la taquicardia ventricular no sostenida indican mal pronóstico en pacientes con enfermedad de Chagas.⁵⁷
B. Enfermedad digestiva Chagásica
La afectación gastrointestinal es poco frecuente (10-21%). Es más habitual en Cono Sur. ^46,47,53 
Las manifestaciones son desde trastornos asintomáticos de la motilidad hasta acalasia leve o megaoesófago grave. Los síntomas son disfagia, odinofagia, reflujo esofágico, adelgazamiento, aspiración, tos y regurgitación. Los pacientes con megaesófago pueden tener mayor riesgo de cáncer esofágico.
La endoscopía esofagogastroduodenal podría estar indicada, especialmente en pacientes con síntomas nuevos o progresivos. El megacolon se caracteriza por constipación persistente que puede llevar a fecaloma, vólvulo e isquemia intestinal.⁵⁸ El sigmoides y el recto también están dilatados en casi todos los casos de megacolon. Raras veces se hallan alteraciones cardíacas y gastrointestinales en el mismo paciente.
C. Enfermedad neurológica chagásica
La enfermedad de Chagas es también una causa importante de accidente cerebrovascular (ACV) cardioembólico, que es dos veces más frecuente que en otras formas de miocardiopatía.^59,60 La incidencia de ACV isquémico se estimó en 2,7 episodios por 100 pacientes por año,⁶⁰ y alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan ACV isquémico pueden tener infección asintomática por T cruzi.⁶¹ Hasta el 10% de los pacientes pueden sufrir una neuropatía sensitiva leve, no necesariamente asociada con otros trastornos viscerales.⁶²

PATOGENIA
En la fase aguda de la enfermedad, el daño orgánico es secundario a la acción directa del parásito y a la respuesta inflamatoria aguda. Nidos de amastigotes de T cruzi se encuentran en los tejidos (cardíaco, músculo esquelético y músculo liso) y en el SNC, las gónadas, y el sistema fagocítico mononuclear.^35,40
En esta fase, el control muy eficaz del parásito se logra por la intensa respuesta inflamatoria con producción activa de anticuerpos y activación de la respuesta inmune innata (células destructoras o natural killer cells y macrófagos) por citocinas proinflamatorias Th1, como el factor de necrosis tumoral a y el interferón ?.
La patogenia de la miocardiopatía chagásica crónica no se conoce por completo. Aunque se identificaron varios antígenos y autoanticuerpos que tienen reacción cruzada con el T cruzi, no se conoce la importancia de la autoinmunidad en la patogenia.⁶³ Evidencia reciente mostró que el daño tisular es la acción principal del T cruzi y la respuesta inflamatoria que el T cruzi provoca.^64,65
El consenso creciente es que el equilibrio entre la persistencia de la infección y la respuesta inmunitaria del huésped es esencial para la existencia y la progresión de la miocardiopatía.^66,67 Durante la fase crónica la inflamación es el determinante principal de la progresión. ^66-68
La inflamación predomina en la forma cardíaca, con producción de citocinas como el interferón ? el factor de necrosis tumoral a y todos los mecanismos citotóxicoos en los que participan las células CD8+ T, que producen daño tisular y, finalmente, miocardiopatía grave. En la forma clínica indeterminada, predomina la respuesta inmunológica regulatoria, caracterizada por la producción de interleucina 10 e interleucina 17.

DIAGNOSTICO
• Diagnóstico parasitológico
La enfermedad aguda y crónica se diagnostica por la visualización microscópica directa de los tripomastigotes en sangre y, ocasionalmente, en otros líquidos corporales, como el líquido cefaloraquídeo.¹⁰ 
En la infección congénita, el diagnóstico también se puede basar sobre la serología positiva a partir de los 8 meses de vida.
Los parásitos se pueden observar en un examen simple de sangre fresca o en extendidos finos de sangre periférica y en extendidos de gota gruesa teñidos con Giemsa. (sensibilidad 34-85%) ⁶⁹. Métodos de concentración como el microhematocrito y el método de Strout tienen sensibilidad >95%.⁶⁹ 
Uno de los métodos parasitológicos indirectos son la PCR, que es más sensible que el hemocultivo y el xenodiagnóstico y es muy útil para el diagnóstico de la transmisión madre-hijo.^13,14,70
La parasitemia es baja e intermitente en la fase crónica de la enfermedad, por lo que los métodos parasitológicos directos y los basados en la PCR no son fiables. La infección crónica se diagnostica por las pruebas serológicas a través de la detección de anticuerpos IgG contra el T cruzi.^10,71 Las pruebas más comunes son la inmunofluorescencia indirecta, la hemaglutinación indirecta y ensayos inmunoenzimáticos (ELISA).⁷²
Puesto que no se dispone de una única prueba estándar de referencia, el diagnóstico se debe basar sobre la presencia de IgG contra diversos antígenos de T cruzi  con el empleo de por lo menos dos ensayos serológicos con diferentes antígenos.¹⁰ Si los resultados son discordantes y las muestras no dan resultados concluyentes, está indicado un tercer análisis como el western blot, especialmente en países donde las leishmanias spp son endémicas.⁷³
Dada la gran sensibilidad y especificidad de ELISA, una sola prueba puede ser suficiente para la detección, de modo que la confirmación serológica será necesaria solo en casos de un resultado positivo.⁷¹ 
Las pruebas diagnósticas rápidas, como los análisis inmunocromatográficos con proteínas recombinantes, no son suficientemente sensibles para ser empleadas como herramientas diagnósticas  serológicas de primera línea.⁷⁴ No obstante, ambas pruebas y el empleo de muestras de sangre seca son una buena opción para los pacientes con dificultades para acceder a la atención de salud cuando se necesitan pruebas de detección a gran escala. ^74-76
Para el diagnóstico de la infección crónica por T cruzi, la PCR es de sensibilidad baja y variable, del 50%-90%. ⁷¹ Esta prueba puede ser útil cuando los resultados serológicos no son concluyentes, para monitorear la detección precoz del fracaso terapéutico y para tratar a pacientes inmunosuprimidos.
• Diagnóstico de afectación visceral
Se deben evaluar las complicaciones viscerales.
El electrocardiograma (ECG) de reposo se efectuará durante el examen inicial, incluso en pacientes asintomáticos.
La ecografía cardíaca se debe emplear siempre, especialmente en pacientes con alteraciones del ECG, hombres mayores de 30 años y mujeres mayores de 45.⁷⁸ 
Otros estudios cardíacos como el Holter de 24 horas, la ergometría y la RM cardíaca se deben considerar en pacientes sintomáticos.La esofagografía y el colon por enema son los procedimientos diagnósticos más comunes para evaluar la afectación gastrointestinal en pacientes sintomáticos. ⁸⁰ La manometría esofágica se debe realizar en pacientes sintomáticos, aunque el esofagograma sea normal. ^46,81

TRATAMIENTO
Solo dos fármacos están autorizados para tratar la enfermedad de Chagas: benznidazol y nifurtimox.  Ambos se emplean desde hace casi 50 años, aunque su seguridad y eficacia no son ideales. Debido a que la eficacia del tratamiento parece disminuir según el tiempo transcurrido desde la infección primaria, la detección precoz es esencial. 
El tratamiento con agentes antitripanosómicos se recomienda para la enfermedad de Chagas aguda y la congénita, las infecciones reactivadas y la enfermedad crónica en menores de 18 años.
Como la persistencia de la parasitosis y la inflamación crónica concomitante  subyacen a la miocardiopatía chagásica crónica, el tratamiento en general se ofrece también a pacientes con Chagas crónico en la fase indeterminada y a pacientes con enfermedad de leve a moderada.^10,79,82 
Hay diferentes opiniones acerca del impacto del tratamiento etiológico en esta fase.
Los resultados de una revisión sistemática y metaanálisis ⁸³ mostraron que la utilidad del benznidazol era escasa. En el estudio BENEFIT, el tratamiento con benznidazol no redujo significativamente la afectación cardíaca en pacientes con miocardiopatía de moderada a grave.⁸⁴ 
El tratamiento de mujeres en edad fértil fue eficaz para interrumpir la transmisión vertical.^13,85
El tratamiento se debe personalizar para pacientes > 50 años y para los que sufren enfermedades concomitantes.
Las tasas de curación en la fase crónica indeterminada son desde el 86% en menores de 14 años hasta el 7-8% en adultos.^86,87 
Los efectos adversos son muy frecuentes: anorexia, adelgazamiento, trastornos neurológicos (irritabilidad, insomnio, desorientación, cambios en el estado de ánimo, parestesias y neuropatía periférica), manifestaciones digestivas como náuseas y vómitos y, ocasionalmente, fiebre y exantema. En el 14,5-75,0% de los casos el tratamiento se suspende debido a estos efectos. ^86,88
Según algunos informes, 30 días de tratamiento pueden ser útiles para adultos con infección crónica.⁵⁰  El benznidazol tiene considerable actividad durante las fases agudas y tempranas de la infección: la cura serológica se logra en hasta el 100% de los pacientes con enfermedad congénita ^89,90 tratados durante el primer año de vida y en el 76% de los pacientes con enfermedad aguda.⁹¹
En la fase crónica, las tasas de curación son mucho menores ^{92-94 50,91,95} 
Los efectos adversos más frecuentes son exantema cutáneo (29-50%), intolerancia digestiva (5-15%) y síntomas generales como anorexia, astenia, cefaleas y trastornos del sueño (40%). Debido a estos efectos el tratamiento se suspende en el 9-29% de los casos.^52,84,96,97
Se estudiaron el alopurinol y los triazoles como tratamiento, no fueron eficaces para tratar la infección crónica por T cruzi,^102,103 ni solos ni combinados con benznidazol.¹⁰⁴ 
Evidencia reciente sugiere que es posible optimizar el tratamiento con benznidazol administrando esquemas con dosis intermitentes¹⁰⁵ dosis menores,^106,107 o tratamientos combinados.¹⁰⁸
Un obstáculo importante para el desarrollo de nuevos fármacos es que los datos obtenidos en modelos en animales no se pueden trasladar a la enfermedad en los seres humanos.¹⁰⁹

PREVENCION
Prevenir la infección implica evitar la transmisión vectorial, pesquisar la sangre y los órganos para donación. Los viajeros deben evitar dormir en chozas o viviendas de barro que podrían estar infestadas con triatominos. Deben usar repelente de insectos y mosquitero para la cama y evitar jugos de fruta o de caña que podrían estar contaminados, como los que se venden en la calle.
En laboratorio, el personal debe usar un equipo protector adecuado para organismos de riesgo grupo 2.  No existe vacuna para prevenir la transmisión del T cruzi.
A fin de evitar las graves consecuencias de la infección crónica, el diagnóstico precoz es esencial tanto en zonas endémicas como no endémicas, donde se debe ofrecer la pesquisa a todos los migrantes latinoamericanos (salvo los de la región caribeña), especialmente a mujeres en edad fértil, que podrían haber estado expuestas al vector o a sangre o hemoderivados contaminados.
Se debe ofrecer la pesquisa a niños cuyas madres nacieron en zonas endémicas y a todos los miembros de la familia de un caso índice.^{122
La prevención de nuevas infecciones y de daño orgánico es un gran desafío que se puede afrontar si se logra un rápido diagnóstico y tratamiento, especialmente en niños, adultos jóvenes y mujeres en edad fértil. De esta manera, disminuiría la frecuencia de la transmisión secundaria, y aumentaría al máximo la eficacia de los fármacos actuales, que están lejos de ser ideales.
Estas medidas se deben emprender dentro de una estrategia global que incluya mejorar las condiciones socioeconómicas de las poblaciones más pobres en los países endémicos, mantener los programas de control vectorial y aumentar la conciencia de la enfermedad en los países no endémicos. Esta estrategia se debe acompañar con medidas para facilitar el acceso al sistema de salud y a la medicación para las poblaciones más vulnerables, empoderando así al nivel de atención primaria y favoreciendo la participación social. 141}

MUJERES EMBARAZADAS
Es necesario pesquisar la infección en mujeres embarazadas que podrían haber estado expuestas a infección por T cruzi.
Para una mujer recién diagnosticada, se debe seguir el protocolo apropiado para evaluación de la afectación visceral y tratamiento posparto. La infección no justifica el parto por cesárea. ¹²⁴
El tratamiento con benznidazol o nifurtimox no se recomienda durante el embarazo debido a la falta de datos sobre la seguridad del feto¹²⁵.
El tratamiento parasiticida se asoció con anomalías cromosómicas en niños ^126,127.
En caso de infección aguda o reactivación de la misma, se debe evaluar el índice de riesgo-beneficio como se hace con otros fármacos que pueden ser teratógenos. Si se toma benznidazol inadvertidamente, no está indicada la terminación del embarazo. La infección crónica se debe tratar después del parto a fin de disminuir el riesgo de transmisión madre-hijo en futuros embarazos.^13,85
No se recomienda interrumpir la lactancia materna en madres con enfermedad de Chagas crónica. Los datos sobre la transmisión del T cruzi a través de la leche materna son escasos.¹²⁹ Si la madre tiene grietas en los pezones o estos sangran, se puede recomendar la suspensión temporaria de la lactancia materna, aunque el tratamiento térmico de la leche extraída (pasteurización o microondas) antes de alimentar al niño puede ser una alternativa segura.¹³⁰
En casos de infección aguda o reactivaciones, la lactancia materna puede ser riesgosa para el niño. Asimismo, los bancos de leche deben excluir a las madres con enfermedad de Chagas como donantes. No se efectúa el tratamiento con benznidazol o nifurtimox durante el amamantamiento porque no es necesario inmediatamente para la madre con infección crónica. Información reciente señaló que el benznidazol parece ser seguro en esta situación,¹³¹ al igual que el nifurtimox.¹³²
Los receptores de trasplantes de órganos y de médula ósea se pueden infectar a través de estos o de hemoderivados. El período de incubación de la infección aguda es prolongado (~112 días) y las manifestaciones de la enfermedad son graves y a veces atípicas, como fiebre prolongada, paniculitis y meningoencefalitis.^22,133
Se diagnostica por la detección de tripomastigotes circulantes mediante pruebas parasitológicas o moleculares. El tratamiento con benznidazol se debe iniciar lo antes posible a fin de mejorar el pronóstico.^22,133 Aunque la pesquisa del T cruzi es parte de los programas de trasplante, la escasez de órganos adecuados para donación incentivó el empleo de órganos de donantes infectados con el parásito. Si bien es útil para algunos receptores, esta práctica es riesgosa.^22,134
El diagnóstico precoz de infección crónica en personas inmunosuprimidas es importante e, idealmente, se debe confirmar antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor. El T cruzi se puede comportar como un parásito oportunista, donde la reactivación es potencialmente mortal.^133,135
La reactivación se puede confirmar con microscopía, que revela tripomastigotes en sangre y otros líquidos corporales y con histología, que revela signos inflamatorios alrededor de amastigotes celulares. El riesgo de reactivación varía según el órgano trasplantado y el grado de inmunosupresión: 20-50% en receptores de un corazón,¹³⁶ 8-37% en receptores de un riñón,^19,137 19% en un trasplante de hígado,¹³⁷ y alrededor del 27% en un trasplante de médula ósea.^138,139
En casos de cáncer, las reactivaciones se observaron principalmente en unos pocos pacientes con enfermedades hematológicas malignas, con compromiso de la inmunidad celular y con frecuencia se producen complicaciones neurológicas que causan la muerte. ¹¹⁵ En pacientes infectados con VIH y T cruzi, la reactivación se produce en los que no toman antiretrovirales, con CD4 <200 células por µl o infecciones oportunistas previas.¹³⁵En pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas, la reactivación parece ser rara y se la asoció con inmunosupresores como el mofetil micofenolato, la azatioprina y la ciclosporina en dosis altas.¹⁴⁰

REFERENCIAS (94)

1 WHO. First WHO report on neglected tropical diseases: working to overcome the global impact of neglected tropical diseases. WHO/HTM/NTD/2010. Geneva: World Health Organization, 2010.
2 Ventura-Garcia L, Roura M, Pell C, et al. Socio-cultural aspects of Chagas disease: a systematic review of qualitative research. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2410.
3 Conteh L, Engels T, Molyneux DH. Socioeconomic aspects of neglected tropical diseases. Lancet 2010; 375: 239-47.
4 Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis 2013; 13: 342-48.
5 Schmunis GA, Schmunis GA, Yadon ZE. Chagas disease: a Latin American health problem becoming a world health problem. Acta Trop 2010; 115: 14-21.
6 Requena-Mendez A, Aldasoro E, de Lazzari E, et al. Prevalence of Chagas disease in Latin-American migrants living in Europe: a systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis 2015; 9: e0003540.
7 Bern C, Montgomery SP. An estimate of the burden of Chagas disease in the United States. Clin Infect Dis 2009; 49: e52-54.
8 Zingales B, Miles MA, Campbell DA, et al. The revised Trypanosoma cruzi subspecific nomenclature: rationale, epidemiological relevance and research applications. Infect Genet Evol 2012; 12: 240-53.
9 Yamagata Y, Nakagawa J. Control of Chagas disease. Adv Parasitol 2006; 61: 129-65.
10 WHO. Control of Chagas disease: second report of the WHO expert Committee. WHO technical report series, 905. Geneva: World Health Organization, 2002.
11 Howard EJ, Xiong X, Carlier Y, Sosa-Estani S, Buekens P. Frequency of the congenital transmission of Trypanosoma cruzi: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2014; 121: 22-33.
12 Luquetti AO, Tavares SBDN, Siriano LDR, et al. Congenital transmission of Trypanosoma cruzi in central Brazil. A study of 1,211 individuals born to infected mothers. Mem Inst Oswaldo Cruz 2015; 110: 369-76.
13 Murcia L, Carrilero B, Munoz-Davila MJ, Thomas MC, López MC, Segovia M. Risk factors and primary prevention of congenital Chagas disease in a nonendemic country. Clin Infect Dis 2013; 56: 496-502.
14 Bern C, Verastegui M, Gilman RH, et al. Congenital Trypanosoma cruzi transmission in Santa Cruz, Bolivia. Clin Infect Dis 2009; 49: 1667-74.
15 Bua J, Volta B, Velazquez E, et al.Vertical transmission of Trypanosoma cruzi infection: quantification of parasite burden by parasite DNA amplification. Trans R Soc Trop Med Hyg 2012; 106: 623-28.
16 Kaplinski M, Jois M, Galdos-Cardenas G, et al. Sustained domestic vector exposure is associated with increased Chagas cardiomyopathy risk but decreased parasitemia and congenital transmission risk among young women in Bolivia. Clin Infect Dis 2015; 61: 918-26.
17 Bern C, Montgomery SP, Katz L, Caglioti S, Stramer SL. Chagas disease and the US blood supply. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: 476-82.
18 Cancino-Faure B, Fisa R, Riera C, et al.Evidence of meaningful levels of Trypanosoma cruzi in platelet concentrates from seropositive blood donors. Transfusion 2015; 55: 1249-55.
19 Riarte A, Luna C, Sabatiello R, et al. Chagas' disease in patients with kidney transplants: 7 years of experience 1989-1996. Clin Infect Dis 1999; 29: 561-67.
20 Cicora F, Escurra V, Silguero S, González IM, Roberti JE. Use of kidneys from Trypanosoma Cruzi-infected donors in naive transplant recipients without prophylactic therapy. Transplantation 2014; 97: e3-4.
21 Huprikar S, Bosserman E, Patel G, et al. Donor-derived Trypanosoma cruzi infection in solid organ recipients in the United States, 2001-2011. Am J Transplant 2013; 13: 2418-25.
22 Chin-Hong PV, Schwartz BS, Bern C, et al. Screening and treatment of Chagas disease in organ transplant recipients: recommendations from Chagas in Transplant Working Group.Am JTransplant 2011 
23 Kun H, Moore A, Mascola L, et al. Transmission of Trypanosoma cruzi by heart transplantation. Clin Infect Dis 2009; 48: 1534-40.
24 Alarcón de Noya B, Díaz Bello Z, Colmenares C, et al. Large urban outbreak of orally acquired acute Chagas disease at a school in Caracas, Venezuela. J Infect Dis 2010; 201: 1308-15.
25 Herwaldt BL. Laboratory-acquired parasitic infections from accidental exposures. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 659-88.
26 Feliciangeli MD, Campbell-Lendrum D, Martinez C, Gonzalez D, Coleman P, Davies C. Chagas disease control in Venezuela: lessons for the Andean region and beyond. Trends Parasitol 2003; 19: 44-49
27 Samuels AM, Clark EH, Galdos-Cardenas G, et al. Epidemiology of and impact of insecticide spraying on Chagas disease in communities in the Bolivian Chaco. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2358.
28 Bowman NM, Kawai V, Levy MZ, et al. Chagas disease transmission in periurban communities of Arequipa, Peru. Clin Infect Dis 2008; 46: 1822-28.
29 WHO. Chagas disease in Latin America: an epidemiological update based on 2010 estimates. Wkly Epidemiol Rec 2015; 90: 33-43.
30 Bern C, Kjos S, Yabsley MJ, Montgomery SP. Trypanosoma cruzi and Chagas' disease in the United States. Clin Microbiol Rev 2011; 24: 655-81.
31 Hernandez S, Flores CA, Viana GM, et al.Brief Report: Autochthonous Transmission of Trypanosoma cruzi in Southern California. Open Forum Infect Dis 2016; 3: ofw227.
32 Moncayo A, Silveira AC. Current epidemiological trends for Chagas disease in Latin America and  challenges in epidemiology, surveillance and health policy. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104: 17-30.
33 Organizacion Panamericana de la Salud. Estimación cuantitativa de la enfermedad de Chagas en las Américas. OP5/HDM/CD/425- 0G 2006. http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chagas19.pdf 
34 Salvatella R, Irabedra P, Castellanos LG. Interruption of vector transmission by native vectors and the art of the possible. Mem Inst Oswaldo Cruz 2014; 109: 122-30.
35 Shikanai-Yasuda MA, Carvalho NB. Oral transmission of Chagas disease. Clin Infect Dis 2012; 54: 845-52.
36 Gurevitz JM, Gaspe MS, Enriquez GF, Provecho YM, Kitron U, Gürtler RE. Intensified surveillance and insecticide-based control of the Chagas disease vector Triatoma infestans in the Argentinean Chaco. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2158.
37 Basile L, Jansa JM, Carlier Y, et al. Chagas disease in European countries: the challenge of a surveillance system. Euro Surveill 2011; 16: pii 19968.
38 Stimpert KK, Montgomery SP. Physician awareness of Chagas disease, USA. Emerging Infect Dis 2010; 16: 871-72.
39 Wegner DH, Rohwedder RW. The effect of nifurtimox in acute Chagas infection.   Arzneimittelforschung 1972; 22: 1624-35.
40 Laranja FS, Dias E, Nobrega G, Miranda A. Chagas' disease. A clinical, epidemiologic, and pathologic study. Circulation 1956; 14: 1035-60.
41 Pinto AY, Valente SA, Valente VDC, et al.Acute phase of Chagas disease in the Brazilian Amazon region: study of 233 cases from Amapá and Maranhão between 1988 and 2005. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41: 602-14 (in Portuguese).
42 Bittencourt AL, Sadigursky M, Barbosa HS. Congenital Chagas' disease. Study of 29 cases. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1975; 17: 146-59 (in Portuguese).
43 Dias JC. The indeterminate form of human chronic Chagas' disease. A clinical epidemiological review. Rev Soc Bras Med Trop 1989; 22: 147-56.
44 Viotti RJ, Vigliano C, Laucella S, et al. Value of echocardiography for diagnosis and prognosis of chronic Chagas disease cardiomyopathy without heart failure. Heart 2004; 90: 655-60.
45 Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, et al. Myocardial delayed enhancement by magnetic resonance imaging in patients with Chagas' disease. J Am College Cardiol 2005; 46: 1553-58.
46 Pérez-Ayala A, Pérez-Molina JA, Norman FF, Monge-Maillo B, Faro MV, López-Vélez R. Gastro-intestinal Chagas disease in migrants to Spain: prevalence and methods for early diagnosis. Ann Trop Med Parasitol 2011; 105: 25-29.
47 Coura JR, de Abreu LL, Pereira JB, Willcox HP. Morbidity in Chagas' disease. IV. Longitudinal study of 10 years in Pains and Iguatama, Minas Gerais, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 1985; 80: 73-80 
48 Espinosa R, Carrasco HA, Belandria F, et al. Life expectancy analysis in patients with Chagas' disease: prognosis after one decade (1973-1983). Int J Cardiol 1985; 8: 45-56.
49 Sabino EC, Ribeiro AL, Salemi VMC, et al. Ten-year incidence of Chagas cardiomyopathy among asymptomatic Trypanosoma cruzi-seropositive former blood donors. Circulation 2013; 127: 1105-15.
50 Viotti R, Vigliano C, Lococo B, et al. Long-term cardiac outcomes of treating chronic Chagas disease with benznidazole versus no treatment: a nonrandomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 724-34.