LABORATORIO DE URGENCIAS

Mecanismo de Formación y Ruptura de la Placa Arteroesclerótica - Parte I

Jacob Fog Bentzon; Fumiyuki Otsuka; Renu Virmani; Erling Falk

Circulation Research 2016;114 (12): 2852-66
Revisión exhaustiva del conocimiento sobre de la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos. Aterogénesis y Accidente de placa.

La enfermedad coronaria y otras manifestaciones de la aterosclerosis no se encontraban entre las causas más comunes de muerte hasta el comienzo del siglo XX, a partir de entonces se registró un dramático aumento en los países industrializados, incluyendo Europa occidental y los Estados Unidos, con un pico alrededor de 1960 a 1980. 1 Aumentos comparables en la incidencia de las enfermedades del corazón se han producido más tarde en muchas otras partes del mundo, principalmente debido al crecimiento demográfico y al aumento de la expectativa de vida media.2 La aterosclerosis es hoy en día a escala mundial la principal causa de muerte y discapacidad con la mayor carga de la enfermedad en el mundo en desarrollo.2
En los países ricos, la mortalidad ajustada por edad por enfermedad coronaria ha disminuido considerablemente en las últimas décadas. Sin embargo, esta disminución se explica en parte por la mejora de la supervivencia después de un infarto de miocardio (IAM) ,y a medida que más individuos se encuentran en riesgo de desarrollar enfermedades del corazón debido a un envejecimiento de la población, la prevalencia y la carga económica de estas enfermedades es probable que se incremente.3-5 Por lo tanto, la tarea es más importante que nunca para los investigadores y para los clínicos cardiovasculares es trabajar hacia su prevención, sobre todo con estrategias que se pueden aplicar en todo el mundo.

CAUSAS

Un aumento de la concentración en sangre de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B, de las cuales la lipoproteína de baja densidad (LDL), por lo general, es la forma más frecuente, puede ser una causa suficiente de la aterosclerosis. El aumento es notorio en la hipercolesterolemia familiar y otras hiperlipidemias genéticas (enfermedad monogénica).
A menudo, sin embargo, la enfermedad también se desarrolla en niveles más bajos de LDL cuando se combina con otros factores de riesgo que facilitan la aterosclerosis (enfermedad multifactorial) 6,7 Estos incluyen el tabaquismo, la hipertensión, la diabetes mellitus, el sexo masculino, y una susceptibilidad genética compleja a la enfermedad (antecedentes familiares).
El hecho de que las enfermedades del corazón se puedan prevenir de varias maneras diferentes, por ejemplo con las estatinas y con el uso de drogas antihipertensivas, dejar de fumar u otras modificaciones de estilo de vida, es un reflejo de su base multifactorial.
Las personas con muy bajo LDL generalmente no desarrollan aterosclerosis clínicamente relevante, independientemente de la presencia de otros factores de riesgo.8 Estudios de aleatorización mendeliana que investigan el efecto potencial de la reducción del LDL durante toda la vida, han demostrado los efectos protectores de los niveles de LDL bajos heredados, lo que subraya la importancia fundamental del LDL como un factor causal también para la forma común, multifactorial de la enfermedad.9 Juntos, los factores de riesgo modificables conocidos explican más del 90% de la aparición de IAM en las poblaciones de todo el mundo.6
Aunque los mecanismos fisiopatológicos centrales se supone que son los mismos con independencia del conjunto de factores etiológicos en un paciente en particular, la presencia de factores de riesgo individuales añade matices a la presentación de la enfermedad. Por ejemplo, el consumo de cigarrillos aumenta el riesgo de IAM más que el de la angina de pecho estable10, la hipertensión es un poderoso factor de riesgo excepcional para el accidente cerebrovascular11 y el tabaquismo y la diabetes mellitus representan la mayor parte del riesgo de desarrollar enfermedad vascular periférica12
El nivel de LDL parece ser menos importante para el accidente cerebrovascular y para la enfermedad vascular periférica que para la enfermedad coronaria.12, 13 Los niveles plasmáticos de LDL parece ser menos importantes para el riesgo de ACV y enfermedad vascular periférica que para la enfermedad coronaria. 12 13

BASES y LIMITACIONES del CONOCIMIENTO ACTUAL.

Hoy, la información sobre los mecanismos de la enfermedad aterosclerótica deriva principalmente de la patología descriptiva en autopsias humanas y de la patología experimental en modelos animales con hipercolesterolemia grave. 
Los modelos animales son la piedra angular para la comprensión de una enfermedad tan compleja como la aterosclerosis, pero los modelos sólo están disponibles para el desarrollo de la lesión asintomática y no para los procesos que conducen a la trombosis.
Otra cuestión de consideración es que los modelos actuales, el ratón transgénico (el más ampliamente utilizado), esencialmente están modelando la hipercolesterolemia familiar homocigótica, con un modo acelerado de progresión de la enfermedad durante meses, mientras que en la vida real, la enfermedad progresa durante muchas décadas. La patología de la aterosclerosis en el extremadamente pequeño subgrupo de pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica parece diferir del proceso de la enfermedad multifactorial común en varios aspectos importantes, incluyendo una menor frecuencia de trombosis como causa de muerte.14 Por lo tanto, puede ocurrir que las características morfológicas y el destino de las lesiones sean muy diferentes en los modelos animales y en los seres humanos. Estas limitaciones de la investigación condicionan lo que sabemos sobre la enfermedad.
Existe un mayor conocimiento en profundidad del mecanismo cómo el colesterol LDL provoca la formación de la lesión aterosclerótica, pero mucho menos se sabe acerca de cómo otros factores de riesgo importantes, como la hipertensión, el tabaquismo o la diabetes mellitus, están involucrados y por qué algunas placas si y otras no causan complicaciones trombóticas devastadoras.

MECANISMOS de FORMACION de la PLACA ATEROESCLEROTICA.

Los mecanismos de la enfermedad provocados por LDL y otros factores causales implica: retención de la lipoproteína, reclutamiento de células inflamatorias, formación de células espumosas, apoptosis y necrosis. También son de consideración la proliferación de las células del músculo liso, la síntesis de matriz, la calcificación, la angiogénesis, la remodelación arterial , la ruptura de la capa fibrosa, la trombosis entre otros ítems.
Hay una compleja interacción entre estos procesos y una variable de importancia de cada proceso en el desarrollo de las placas individuales que conducen a tasas de progresión impredecibles, morfología de la placa heterogénea y resultados clínicos variables. La mayoría de las placas permanecen asintomáticas (enfermedad subclínica).
* Sitios preferidos
La aterosclerosis es una enfermedad multifocal que ataca regiones reproducibles del árbol arterial. Los sitios más suceptibles son: lugares con baja tensión de cizallamiento oscilatoria endotelial (shear stress), los situados cerca de los puntos de ramificación y a lo largo de las curvaturas interiores20.
La aorta abdominal, las arterias coronarias, las arterias iliofemorales y las bifurcaciones carotídeas son los más afectados normalmente.  Previo a al desarrollo visible de la aterosclerosis, estos sitios de predilección se caracterizan por: cambios en el volumen endotelial y  expresión génica, presencia de células dendríticas subendoteliales20 21 y de engrosamiento de la íntima.15, 22 
Los engrosamientos adaptativos de la íntima se desarrollan de forma espontánea después del nacimiento y pueden llegar a ser tan gruesos como la media subyacente y proporcionar un terreno para el desarrollo inicial de la lesión. 15 22 La tasa de progresión sigue siendo más altas en estas zonas que en otros sitios arteriales. Sin embargo, con el tiempo, la enfermedad se propaga a la íntima adyacente, 23 y en pacientes de edad avanzada que mueren de IAM, la mayor parte de las arterias coronarias epicárdicas se ven afectados por placas.24
Los experimentos en animales indican una relación causal entre la baja tensión de cizalla de la pared y el inicio de la enfermedad.25 pero el mecanismo no se ha aclarado completamente. Cuando la placa se desarrolla,  la pared arterial se remodela, los patrones de flujo locales cambian. Esta interacción dinámica entre el flujo y la pared del vaso puede influir en la progresión de la enfermedad y en última instancia, en el destino de las lesiones.
* Inflamación mediada por las lipoproteínas
Las moléculas de LDL se acumulación en la íntima arterial donde pueden ser modificadas por oxidación.26 Las LDL modificadas y los restos lipídicos oxidados, a su vez actúan como estimuladores de la respuesta inmune innata y adaptativa. Ello induce a las células endoteliales y las células musculares lisas a expresar moléculas de adhesión (por ejemplo, moléculas de adhesión celular vascular y moléculas de adhesión intercelular), quimioatrayentes (por ejemplo, proteína quimiotáctica de los monocitos-1), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de macrófagos y factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos) que interactúan con los receptores de los monocitos y estimular la migración y diferenciación en macrófagos y células dendríticas. 27 28
La unión de la LDL a los proteoglicanos de la íntima es un paso importante para el inicio de la enfermedad.29 esta puede explicar la propensión al engrosamientos adaptativos de la íntima. A medida que la enfermedad evoluciona, el endotelio se vuelve más permeable, y la expresión de moléculas de unión de lipoproteínas-en la placa puede promover aún más la capacidad de retener LDL.30 Se necesitan niveles  altos de LDL para inducir la enfermedad una vez que las lesiones ya se han formado. Hay fuerte relación entre los niveles de LDL en la edad adulta joven y el riesgo de desarrollar enfermedades del corazón más tarde.30-32
Los macrófagos agrupados en la zona expresan varios fenotipos diferentes y ejercen múltiples efectos en el desarrollo de la lesión.33 Algunos macrófagos alcanzan un fenotipo proinflamatorio M1, se unen a los receptores de reconocimiento de patrones (por ejemplo, los receptores Toll-like), segregan citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, interleucina-1β y el factor de necrosis tumoral-α), enzimas (mieloperoxidasa) y especies reactivas de oxígeno que promueven aún más la oxidación y modificación de LDL.   así como muchos otros mediadores que han demostrado desempeñar un papel en la aterosclerosis (por ejemplo, los activadores del plasminógeno, catepsinas, y metaloproteinasas de matriz).33.
Otros macrofagos tienen un fenotipo M2, pueden secretar factores (por ejemplo, la transformación del factor de crecimiento β y lípidos pro-resolución) que favorecen la resolución de la inflamación.33-36
El sistema inmune adaptativo reconoce a la molécula de LDL modificada y otros autoantígenos relacionados con el proceso aterosclerótico. Algunas células inmunes participan en el desarrollo de lesiones.27 Los linfocitos T helper 1 aparecen en la íntima coincidentemente con las células espumosas y secretan citoquinas proinflamatorias (interferón-γ,factor de necrosis tumoral-α) acentúando la inflamación vascular.37 
Otros tipos de células inmunes, tales como las células T reguladoras y células B, posiblemente ejercen una acción antiinflamatoria.38
Ambos, macrófagos y células dendríticas, serán depósitos de lípidos de las lipoproteínas infiltradas convirtiendose en células espumosas.39 Ello ocurre por la absorción mediada por el receptor de la LDL oxidada, la hidrólisis de colesterol libre a partir de complejos de LDL agregados en compartimientos extracelulares líticos, la captación directa de la LDL nativa o de las lipoproteínas remanentes, o de hecho una combinación de estos y otra vías propuestas.40-42
Notablemente, las células musculares lisas también toman lípidos en la aterosclerosis humana y se acumulan gotitas de ésteres de colesterol, posiblemente por mecanismos similares. 43
Las células espumosas, fácilmente reconocibles por microscopía de luz, son indicadores de la inflamación impulsada por lipoproteínas en la pared vascular. En un principio se acumulan dentro de la capa de proteoglicanos de la íntima, y cuando ya se han formado varias capas, son visibles a simple vista como xantomas de color amarillo o estrías grasas.
* Formación del núcleo necrótico
Los xantomas, son completamente reversibles si los estímulos que provocaron su formación se disipan. Están presentes ya en algunas aortas fetales y en recién nacidos en los primeros 6 meses de vida, lo que probablemente refleja los factores de riesgo de la madre, 44 pero su número disminuye en años posteriores. En la adolescencia, reaparecen en las regiones propensas a la aterosclerosis de las arterias coronarias y de la aorta en la mayoría de las personas. 45
Muchos xantomas no progresan, algunos, especialmente los que ocurren en los sitios de favoritos, se convierten en lesiones ateroscleróticas progresivas. La característica definitoria es la acumulación de material acelular rico en lípidos en la íntima. Las acumulaciones de lípidos más pequeños son vistas inicialmente por debajo de las capas de células espumosas y sin interrupción grave de la estructura normal de la íntima.16, 19,46 Este tipo de lesión se denomina engrosamiento intimal patológico, suele observarse entre los 20 a 30 años de edad en la arterias coronarias 16 47
En algunas lesiones, las acumulaciones de lípidos se convierten en núcleos necróticos confluentes (núcleo rico en lípidos) a través de la invasión de macrófagos. Este proceso altera irreversiblemente la estructura normal de la íntima.46 El núcleo necrótico puede ser caracterizado por una formación con presencia de ácido hialurónico e infiltración de macrófagos.48
Cuando un núcleo necrótico está presente la lesión es un fibroateroma.
La apoptosis y la necrosis secundaria de las células espumosas y de las células musculares se cree que son una causa importante para el desarrollo del núcleo necrótico.49,50 Muchos factores que están presentes en las placas, se ha demostrado in vitro, que son capaces de inducir apoptosis51,52 y es razonable suponer que varios de éstos cooperan para causar apoptosis en los macrófagos y en las células musculares lisas in vivo.49
Los macrófagos apoptóticos y las células musculares lisas se hacen detectables con la aparición de acumulaciones de lípidos en las lesiones humanas. 53 La muerte celular por apoptosis, tanto como por otras formas de muerte celular, se puede ver en el margen del núcleo necrótico. 54 La presencia de restos apoptóticos libres en las lesiones, es decir no asociados con células fagocíticas, indica que la eliminación deteriorada de los restos apoptóticos (eferocitosis) contribuye al crecimiento del núcleo necrótico.36, 55 Esta teoría del desarrollo del núcleo necrótico se apoya en experimentos en ratones utilizando la ingeniería genética para inducir o proteger contra la apoptosis en los macrófagos y en las células musculares lisas.
En las primeras etapas de la aterosclerosis, la inhibición selectiva  de la apoptosis de los macrófagos aumenta el número de células espumosas, lo que indica que la apoptosis, aunque indetectable en esta etapa debido a un eferocitosis eficiente, mantiene el balance del reclutamiento y proliferación de los macrófagos en curso.56  Sin embargo, cuando es inducida experimentalmente y después de que se ha comenzado a formar los focos necróticos, la apoptosis de los macrófagos y de las células musculares lisas aumenta necrótico núcleo en la formación de la placa y la inflamación, 56,57 posiblemente porque los fagocitos vecinos ya no eliminan de manera eficiente a los remanentes apoptóticos.36 En lugar de ello, dejan que la necrosis secundaria y la carga rica en lípidos se deposite en el tejido donde se incita aún más a la inflamación.36, 56,57
La composición química del núcleo necrótico indica que otras fuentes de lípidos pueden ser también contribuyentes importantes, incluyendo la acumulación directa de ésteres de colesterol a partir de LDL58 y membranas de eritrocitos ricos en colesterol libre derivados de hemorragias intraplaza.48 También es posible que la hidrólisis extracelular de macrófagos catalizada por agregados de LDL pueda contribuir al alto contenido de colesterol libre en el núcleo necrótico.59
Por qué se produce necrosis en algunas lesiones pero no otras, no se conoce y al parecer, los factores causales están al menos parcialmente disociados de los que causan los xantomas. Por ejemplo, los hombres y las mujeres desarrollan una cantidad similar de xantomas coronarios tempranos en la vida, pero los hombres tienen muchas lesiones ateroscleróticas más progresivas a la edad de 30 a 60 años.
* Angiogénesis y hemorragia intraplaca
Los neovasos procedentes esencialmente de los vasa vasorum de la adventicia se convierten en la base de las lesiones ateroscleróticas progresivas y una vía de entrada alternativa para los monocitos y las células inmunes con una importancia cuantitativa desconocida. 61
Los neovasos de la placa carecen de células de soporte, son frágiles y con fugas, dando lugar a extravasación local de proteínas de plasma y eritrocitos.62
Las hemorragias intra-placa son comunes en los fibroateromas y pueden ampliar el núcleo necrótico y promover inflamación.48
Otra fuente común de hemorragia de la placa es la extravasación de sangre a través de la ruptura de una capa fibrosa.64
Nuevas datos indican que la respuesta inflamatoria a la hemorragia intraplaca se acentúa en los pacientes con deterioro de la función de haptoglobina causado por el genotipo común HP2-2 incluyendo en particular a los pacientes con diabetes mellitus, 66 y esto puede contribuir al aumento del riesgo de enfermedad coronaria en individuos con elevada hemoglobina glicosilada.67
* Fibrosis y calcificación
El tejido conectivo de las lesiones es inicialmente el de la íntima arterial normal o un engrosamiento adaptativo de la íntima, pero poco a poco este tejido fibrocelular perdido se sustituye por tejido fibroso rico en colágeno que a menudo crece hasta convertirse en el componente cuantitativamente dominante de los tejidos de las placas.68
El tejido que se encuentra entre el núcleo necrótico y la superficie luminal de la placa (capa fibrosa) es fibroso y con un alto contenido de colágeno de tipo I.
El colágeno, elastina, y proteoglicanos de la matriz fibrosa es producido principalmente por las células musculares lisas. Las células musculares lisas de la placa se caracterizan por un retículo de Golgi y abundante complejo endoplásmico rugoso y sólo escasos miofilamentos. 69 Este fenotipo se ha denominado sintético en contraste con el fenotipo contráctil de las células musculares lisas mediales.
Las calcificaciones son comunes en las lesiones ateroscleróticas progresivas y aumentan con la edad. Las células apoptóticas, matriz extracelular y material del núcleo necrótico pueden actuar como nido para gránulos microscópicos de calcio que posteriormente se ampliarán hasta formar grumos más grandes de los depósitos de calcio.77, 78 El núcleo necrótico puede calcificarse por completo con el tiempo y esas calcificaciones pueden constituir la mayor parte de su volumen.17
* Remodelación Arterial
Durante la aterogénesis, el segmento de vaso local tiende a remodelarse de manera tal que el área de la luz por lo general no se ve comprometida hasta que las placas son grandes (remodelación expansiva)81
A partir de entonces las estenosis pueden ocurrir a través del crecimiento continuo  de la placa o de la contracción del segmento local (remodelación constrictiva) o de una combinación de ambos procesos.81 2, 82 La remodelación expansiva es más frecuente en los fibroateromas, y el grado de ampliación se correlaciona positivamente con la inflamación de la placa, la atrofia medial, y el tamaño del núcleo necrótico.83 , 84 Los segmentos con remodelación constrictiva contienen a menudo lesiones ricas en tejido fibroso.84 
El modo y el alcance de la remodelación es al menos tan importante como tamaño de la placa en la determinación de la gravedad de la estenosis. Por lo tanto, las imágenes de la luz de una arteria por angiografía no son útiles para el diagnóstico de la presencia de una placa aterosclerótica, y viceversa, el examen microscópico de las placas no puede estimar el grado de estenosis luminalin vivo.

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