LABORATORIO DE URGENCIAS

 

 

Isquemia Sin Obstrucción de Arteria Coronaria

 

Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group

 
Vijay Kunadian (UK,), Alaide Chieffo (Italy), Paolo G. Camici(Italy), Colin Berry (UK), Javier Escaned (Spain),Angela H. E. M. Maas (Netherlands), Eva Prescott (Denmark), Nicole Karam (France), Yolande Appelman (Netherlands), Chiara Fraccaro (Italy),Gill Louise Buchanan(UK), Stephane Manzo-Silberman (France), Rasha Al-Lamee (UK), Evelyn Regar
(Germany), Alexandra Lansky (USA,UK), J. Dawn Abbott (USA), Lina Badimon (Spain), Dirk J. Duncker (Netherlands) , Roxana Mehran (USA), Davide Capodanno (Italy), and Andreas Baumbach (UK, USA)

European Heart Journal (Nov, 2020) 0, 1–21  - Special Article
                  doi:10.1093/eurheartj/ehaa503

 

La angina de pecho, el síntoma más común de la cardiopatía isquémica (CI), afecta a aproximadamente 112 millones de personas en todo el mundo.1
Las guías de la ESC de 2019 ofrecen orientación sobre el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con síndromes coronarios crónicos (SCC). 2 Una gran proporción de pacientes (hasta el 70 %) sometidos a angiografía coronaria por angina y evidencia de isquemia miocárdica no presentan obstrucción de las arterias coronarias, pero sí isquemia demostrable.2,3
Estudios realizados en las últimas dos décadas han destacado que la disfunción microvascular coronaria (DMC) y la disfunción vascular epicárdica son mecanismos fisiopatológicos adicionales de la CI.4 La disfunción microvascular coronaria y el vasoespasmo epicárdico, solos o en combinación con la enfermedad arterial coronaria (EAC), son mecanismos coadyuvantes de la isquemia miocárdica. Sin embargo, estas afecciones rara vez se diagnostican correctamente y, por lo tanto, no se prescribe una terapia personalizada para estos pacientes. Estos pacientes siguen experimentando angina recurrente con deterioro de la calidad de vida, lo que conlleva hospitalizaciones repetidas, angiografías coronarias innecesarias y resultados cardiovasculares adversos a corto y largo plazo.5,6 Este documento de consenso proporciona una definición de isquemia con arterias coronarias no obstructivas (INOCA) y orientación a la comunidad clínica sobre el abordaje diagnóstico y el manejo de la INOCA, basándose en la evidencia existente y las mejores prácticas actuales. Además, contar con una definición universal de INOCA e identificar las lagunas en el conocimiento contribuirá a fomentar la investigación para mejorar los resultados en esta población de pacientes. El análisis de la angina causada por la enfermedad miocárdica en el contexto de la miocardiopatía (hipertrófica, dilatada), la miocarditis, la estenosis aórtica, las enfermedades infiltrativas del corazón, las intervenciones percutáneas/quirúrgicas y otros posibles mecanismos⁷ (Figura 1), como la inflamación, las enfermedades inflamatorias sistémicas o autoinmunes (lupus, artritis reumatoide), los trastornos plaquetarios/de la coagulación, las anomalías metabólicas primarias, así como el puente miocárdico, queda fuera del alcance de este documento de consenso. Si no se diagnostica enfermedad coronaria epicárdica en un paciente con angina/isquemia documentada, se debe iniciar una investigación posterior para dilucidar los endotipos de INOCA antes de explorar las causas no cardíacas de la molestia torácica. Endotipos INOCA
En el contexto del síndrome coronario agudo (SCA), un desequilibrio entre la oferta y la demanda de flujo sanguíneo coronario puede provocar dolor torácico cardíaco transitorio o recurrente relacionado con isquemia miocárdica debido a una disponibilidad celular insuficiente de adenosina-5'-trifosfato (ATP).⁸
Si bien la enfermedad coronaria obstructiva (ECO) es una causa frecuente y bien conocida de isquemia miocárdica, muchas estenosis consideradas graves en la evaluación visual no limitan el flujo.
La clasificación errónea funcional de las lesiones obstructivas ocurre con frecuencia en el rango de estenosis del 40-80%, siendo particularmente alta en pacientes con múltiples lesiones coronarias.⁹ Las guías más recientes de la ESC recomiendan el uso de la reserva fraccional de flujo miocárdico (RFF) o el índice instantáneo libre de ondas para identificar a los pacientes con alto riesgo de eventos que se beneficiarán de la revascularización.² La isquemia cardíaca también puede ser causada por disfunción vascular sin ECO obstructiva, una condición recientemente denominada INOCA. En la INOCA, el desajuste entre el suministro de sangre y las demandas de oxígeno del miocardio puede deberse a una disfunción microvascular coronaria (DMC) o a un espasmo de la arteria coronaria epicárdica, generalmente en el contexto de aterosclerosis coronaria no obstructiva.12 La Figura 2, 13,14 muestra los mecanismos de la INOCA.
Cabe destacar que estos mecanismos también pueden causar isquemia en pacientes con enfermedad coronaria obstructiva concomitante y aterosclerosis con remodelación externa, pero estos casos no se incluyen en la definición de INOCA.\

Angina microvascular
La angina microvascular (AMV) es la manifestación clínica de la isquemia miocárdica causada por una enfermedad microvascular coronaria (EMC). En esta entidad clínica, la isquemia miocárdica puede ser consecuencia de la remodelación estructural de la microvasculatura (que produce una conductancia microcirculatoria reducida y fija) o de trastornos vasomotores que afectan a las arteriolas coronarias (causando una obstrucción arteriolar dinámica).15,16. Ambos mecanismos de disfunción vascular pueden coexistir y contribuir a la AMV.
El grupo COVADIS15 ha propuesto una estandarización actualizada de los criterios para la AMV en pacientes con angina de pecho o síntomas isquémicos en ausencia de enfermedad coronaria limitante del flujo (Tabla 1).

Angina vasoespástica epicárdica
La angina vasoespástica (AVE) es la manifestación clínica de la isquemia miocárdica causada por una obstrucción coronaria epicárdica dinámica debida a un trastorno vasomotor. En 1959, Prinzmetal describió las manifestaciones clínicas y electrocardiográficas (elevación transitoria del segmento ST) de un trastorno que se creía causado por espasmo de la arteria coronaria epicárdica.17 Posteriormente, se describieron otras formas de trastornos vasomotores que causan dolor torácico con depresión transitoria del segmento ST o inversión de la onda T. En general, estas entidades clínicas causadas por espasmo de los vasos epicárdicos se agruparon bajo el término AVA.
El grupo COVADIS ha descrito previamente una estandarización de los criterios diagnósticos para la AVA.18 La angina microvascular y la AVA epicárdica pueden coexistir, lo que se asocia con un peor pronóstico.19

Epidemiología
Prevalencia en la población general y según el sexo y la edad. La mayoría de los pacientes remitidos para evaluación por angina no presentan arterias coronarias obstructivas. En poblaciones no seleccionadas remitidas para evaluación, menos del 10 % presenta enfermedad coronaria obstructiva.3,20 En todos los estudios, existe una marcada preponderancia femenina de esta afección.
Un amplio estudio multicéntrico estadounidense demostró que casi el 39 % de los pacientes seleccionados para angiografía coronaria por sospecha de angina y/o prueba de esfuerzo positiva presentaban enfermedad coronaria no obstructiva.21 Esta frecuencia es mayor en mujeres (aproximadamente entre el 50 % y el 70 %) que en hombres (entre el 30 % y el 50 %). En un registro retrospectivo del este de Dinamarca, que incluyó a 11 223 pacientes con angina remitidos para angiografía coronaria entre 1998 y 2009, el 65 % de las mujeres frente al 33 % de los hombres presentaban enfermedad coronaria no obstructiva, con una tasa creciente durante el período de estudio de 10 años en ambos sexos, alcanzando hasta el 73 % en mujeres en 2009.⁵ De manera similar, casi dos tercios (62 %) de las mujeres remitidas para angiografía coronaria e inscritas en el estudio WISE (Women’s Ischaemia Syndrome Evaluation), patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, no presentaban estenosis obstructiva significativa. Las mujeres con enfermedad coronaria no obstructiva eran más jóvenes que aquellas con enfermedad coronaria obstructiva.22

Prevalencia de disfunción microvascular coronaria
La prevalencia de disfunción microvascular coronaria en pacientes con angina y sin enfermedad coronaria obstructiva sometidos a angiografía invasiva depende de los métodos y el punto de corte aplicados. En el estudio iPower, el 26 % de 963 mujeres sintomáticas sin enfermedad coronaria obstructiva presentaron una reserva de velocidad del flujo coronario (RVFC) inferior a dos, según la evaluación mediante ecocardiografía Doppler transtorácica.²³ Sin embargo, estos estudios deben interpretarse teniendo en cuenta que la estimación no invasiva de la RVFC tiene varias limitaciones.²⁴
Otros estudios que evaluaron la disfunción microvascular coronaria (DMC) de forma invasiva o mediante tomografía por emisión de positrones con diferentes puntos de corte han encontrado que entre el 39 % y el 54 % presentaban DMC.²¹,²⁶ En un amplio estudio con evaluación invasiva de la DMC en 1439 hombres y mujeres con dolor torácico y sin enfermedad coronaria obstructiva, incluidos durante un período de 19 años, el 30 % presentó una RVFC anormal en respuesta a la adenosina.²⁷ La asociación entre los factores de riesgo cardiovascular tradicionales y la INOCA no está bien establecida. El tabaquismo se ha asociado con la disfunción microvascular coronaria (DMC).28 La edad, la diabetes, la hipertensión y la dislipidemia se asociaron con una DMC deteriorada tanto en el estudio iPower como en el estudio WISE.21,23 Otros estudios han demostrado que la diabetes era poco común entre los pacientes que presentaban angina y enfermedad coronaria no obstructiva, mientras que la hipertensión y la dislipidemia eran relativamente más prevalentes.27,29
La disfunción microvascular coronaria se asocia con marcadores proinflamatorios en mujeres con INOCA.30,31 En la cohorte WISE, nuevas variables de riesgo, como las asociadas con la inflamación, parecieron desempeñar un papel en la disfunción microvascular coronaria (DMC).32 Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide se asocian con la DMC, se encuentran frecuentemente en pacientes con angina y DMC.33,34 Después de la menopausia, las enfermedades inflamatorias ocurren con mayor frecuencia en mujeres que en hombres, lo que puede contribuir a las diferencias de sexo en la DMC.35
Aunque faltan estudios a gran escala, existe evidencia creciente de que el estrés psicosocial está más involucrado en los trastornos vasomotores coronarios y las manifestaciones variantes de la cardiopatía isquémica en comparación con la enfermedad coronaria obstructiva.36 Estos parecen afectar a hombres y mujeres de manera diferente.37 Las mujeres tienen niveles elevados de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y un recuento de monocitos y eosinófilos menor que los hombres. Se observa una asociación positiva significativa entre los síntomas cognitivos del Inventario de Depresión de Beck y niveles elevados de hsCRP en hombres, pero no en mujeres.37

Prevalencia de espasmo de la arteria coronaria
La población japonesa presenta una mayor prevalencia de angina relacionada con trastornos vasomotores coronarios38 en comparación con las poblaciones occidentales. Además, la frecuencia de espasmo coronario múltiple (>2 arterias espásticas) mediante pruebas de provocación en poblaciones japonesas (24,3%)39 y taiwanesas (19,3%)40 es notablemente mayor que en la población caucásica (7,5%).41 Curiosamente, el vasoespasmo coronario (VSA) es más frecuente en hombres que en mujeres.40 La mayoría de los pacientes con VSA tienen entre 40 y 70 años, y la prevalencia tiende a disminuir después de los 70 años.40 Estudios previos realizados en Asia con pacientes con enfermedad coronaria no obstructiva han demostrado que la prevalencia de trastornos vasomotores coronarios ronda el 50% en pacientes con angina.42,43 Estudios europeos también han mostrado una alta prevalencia de vasoespasmo epicárdico cuando se realiza de forma sistemática.44,45 Sin embargo, debido a las diferencias en los protocolos de estrés y las definiciones aplicadas, los estudios no son directamente comparables.
Las pacientes fueron más sensibles a la acetilcolina, presentándose disfunción vasomotora con dosis más bajas de acetilcolina en comparación con los pacientes varones. El tabaquismo es un factor de riesgo para la angina vasoespástica (AVE), a diferencia de la diabetes y la hipertensión, y la relación con la dislipidemia no está clara.46,47

Fisiopatología y endotipos
Angina microvascular y espasmo de la arteria coronaria epicárdica
En ausencia de enfermedad coronaria que limite el flujo sanguíneo, la isquemia miocárdica puede ser consecuencia de vías específicas de disfunción microcirculatoria.16. Dos endotipos de disfunción microcirculatoria explican la mayoría de los casos de AVE: la remodelación microcirculatoria estructural y la disfunción arteriolar funcional. En otras palabras, la disfunción microvascular puede ser estructural, funcional o ambas.16,48
(i) La remodelación estructural de la microvasculatura coronaria se asocia con una disminución de la conductancia microcirculatoria y una capacidad reducida de suministro de oxígeno.49 Esto suele deberse a la remodelación interna de las arteriolas coronarias, con un aumento de la relación pared/luz, pérdida de la densidad capilar miocárdica (rarefacción capilar) o ambas.50
La remodelación puede ocurrir como resultado de factores de riesgo cardiovascular, aterosclerosis, hipertrofia ventricular izquierda o miocardiopatías.50
Una consecuencia directa de estos cambios patológicos es una reducción del rango vasodilatador de la microcirculación coronaria, lo que limita el suministro máximo de sangre y oxígeno al miocardio. Además, las arteriolas remodeladas son hipersensibles a los estímulos vasoconstrictores.51 Los correlatos hemodinámicos de remodelación microcirculatoria estructural en respuesta a un vasodilatador no dependiente del endotelio, como la adenosina, son (i) una reserva de flujo coronario (RFC) reducida y (ii) un aumento de la resistencia microcirculatoria mínima (hiperémica).
(ii) La disfunción arteriolar funcional suele producirse en arteriolas de tamaño mediano y grande, donde predomina la vasodilatación mediada por el flujo.16 En condiciones fisiológicas, un aumento del consumo de oxígeno miocárdico genera una cascada vasodilatadora en los vasos de resistencia coronarios. Esta se inicia mediante la vasodilatación de las arteriolas distales, desencadenada metabólicamente y particularmente sensible a ciertos metabolitos, y es seguida por la vasodilatación mediada por el flujo (dependiente del endotelio) de las arteriolas de mayor tamaño situadas aguas arriba, así como de los vasos epicárdicos.52 En presencia de disfunción endotelial, se produce una desregulación de la cascada vasodilatadora descrita. Así, la disfunción endotelial se asocia con una vasodilatación deficiente e incluso con una vasoconstricción paradójica de las arterias y arteriolas proximales cuando aumentan las demandas de oxígeno del miocardio, lo que puede ser consecuencia de una hipersensibilidad a los estímulos vasoconstrictores.
Algunos de los correlatos hemodinámicos de la desregulación arteriolar, observados durante la prueba de acetilcolina intracoronaria, son: (i) una respuesta vasodilatadora limitada al fármaco (menos de 1,5 veces el flujo en reposo); (ii) una marcada reducción del flujo sanguíneo, equivalente al fenómeno de no reflujo, sin espasmo de los vasos epicárdicos, lo que indica espasmo arteriolar; (iii) el desarrollo de un estrechamiento difuso de los vasos epicárdicos distales sin espasmo coronario focal y severo. Los cambios mencionados suelen ir acompañados del desarrollo de síntomas anginosos y alteraciones isquémicas en el electrocardiograma, lo que confirma el potencial isquémico de este endotipo de disfunción microcirculatoria.
Se han postulado los efectos de las fluctuaciones en los niveles de estrógeno sobre la vasomotricidad de los vasos epicárdicos y arteriolares como posibles explicaciones de la mayor frecuencia de síntomas en mujeres premenopáusicas sin enfermedad coronaria obstructiva.54
El espasmo de los vasos epicárdicos suele tener su origen en un segmento coronario epicárdico hiperreactivo que experimenta una isquemia de contracción máxima con arterias coronarias no obstructivas.6 al exponerse a un estímulo vasoconstrictor.55 Entre los estímulos desencadenantes se encuentran el tabaquismo, los fármacos, los picos de presión arterial, la exposición al frío, el estrés emocional y la hiperventilación.
El vasoespasmo coronario grave también puede ocurrir en el contexto de reacciones alérgicas (síndrome de Kounis).
Los segmentos coronarios adyacentes a los stents liberadores de fármacos implantados también pueden ser propensos a sufrir espasmo coronario.
El sustrato del espasmo coronario puede encontrarse en una función anormal tanto del músculo liso vascular como de las células endoteliales. Se ha demostrado de forma consistente una hiperreactividad primaria e inespecífica de las células musculares lisas vasculares coronarias en pacientes con angina variante, la cual parece ser un componente clave del espasmo de los vasos epicárdicos.
La evidencia disponible sugiere que la disfunción endotelial facilita la inducción del espasmo en segmentos coronarios predispuestos. 57

Presentación clínica
Los pacientes con INOCA presentan un amplio espectro de síntomas y signos que a menudo se diagnostican erróneamente como de origen no cardíaco, lo que conlleva una investigación y un tratamiento insuficientes. Los pacientes con INOCA pueden presentar síntomas similares a los de la angina asociada a la enfermedad coronaria obstructiva.58,59 La INOCA, al igual que la enfermedad coronaria obstructiva, también puede presentar otros síntomas como disnea, dolor interescapular, indigestión, náuseas, fatiga extrema, debilidad, vómitos y/o trastornos del sueño.
Es importante reconocer que existe variación de género en la manifestación clínica de la enfermedad coronaria obstructiva y no obstructiva.60–62 Estas diferencias en la presentación son particularmente relevantes en mujeres jóvenes y de mediana edad, así como en hombres 2,63 que no presentan síntomas anginosos clásicos.64,65 Con los mismos síntomas, las mujeres tienen mucha menos probabilidad de padecer enfermedad coronaria obstructiva y mucha más probabilidad de tener una enfermedad cardíaca como causa de sus síntomas. Además, debido a que los síntomas pueden ser atípicos, muchos casos de enfermedad cardíaca pueden quedar sin diagnosticar.
Cabe destacar que la INOCA se asocia con una amplia variación en la presentación clínica y la carga sintomática puede variar con el tiempo. Estos síntomas no deben clasificarse automáticamente como de origen no cardíaco, especialmente dado que las mujeres tienen una prevalencia mucho mayor de INOCA que los hombres.66

Pronóstico a corto y largo plazo
El pronóstico de los pacientes con INOCA dista mucho de ser benigno. La angina sin enfermedad coronaria obstructiva se asocia con una menor calidad de vida para los pacientes,6,67 un mayor riesgo de discapacidad,68 así como una mayor incidencia de eventos adversos5, incluyendo un aumento de la mortalidad, la morbilidad y los costos de atención médica, con mayores tasas de reingresos hospitalarios y mayores tasas de angiografías coronarias repetidas.69–74
En el estudio WISE, el dolor torácico persistente, el tabaquismo, la gravedad de la enfermedad coronaria, la diabetes y el aumento del intervalo QTc fueron predictores independientes significativos de eventos cardiovasculares definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca congestiva o accidente cerebrovascular.75
En un metaanálisis,74 la incidencia de muerte por todas las causas e IM no mortal en pacientes con aterosclerosis no obstructiva fue mucho mayor (1,32/100 personas-año) que en aquellos con vasos epicárdicos angiográficamente normales (0,52/100 personas-año).
La isquemia miocárdica confirmada mediante técnicas de imagen no invasivas (ecocardiografía de estrés o gammagrafía) se asoció con una mayor incidencia de eventos (1,52/100 personas-año) en comparación con la isquemia detectada mediante electrocardiografía de esfuerzo (0,56/100 personas-año). Cabe destacar que la afección es heterogénea y no todos los pacientes con angina sin enfermedad coronaria obstructiva presentan isquemia como causa de sus síntomas. Sin embargo, cuando la isquemia se documenta mediante disfunción microvascular coronaria o disfunción endotelial, el pronóstico se ve aún más afectado.
Los metaanálisis han demostrado un riesgo de dos a cuatro veces mayor de eventos cardiovasculares adversos en pacientes con displasia cortical focal (DCF) diagnosticada mediante tomografía por emisión de positrones (PET) o ecocardiografía Doppler transtorácica, y un riesgo dos veces mayor en pacientes con disfunción endotelial epicárdica dependiente.⁶⁷ La angina vasoespástica se asocia con eventos adversos mayores, como muerte súbita cardíaca, infarto agudo de miocardio y síncope, que lamentablemente pueden ocurrir antes de que se establezca el diagnóstico.⁷⁶⁻⁷⁸ Si el médico tratante no considera la posibilidad de causas no obstructivas de isquemia, una angiografía coronaria que no muestre enfermedad obstructiva puede dar lugar a una interpretación incorrecta de los síntomas del paciente, a la omisión de una evaluación diagnóstica adicional y a la falta de un tratamiento adecuado. De hecho, una angiografía coronaria en la isquemia coronaria no obstructiva que muestre arterias coronarias no obstructivas puede resultar en la interrupción inapropiada del tratamiento médico, una falsa sensación de seguridad por parte del médico tratante e incluso, potencialmente, que el médico niegue los síntomas subyacentes. Este enfoque no está centrado en el paciente, ya que muchos seguirán presentando síntomas que conllevarán rehospitalizaciones, pruebas diagnósticas repetidas y tratamientos inadecuados.

Diagnóstico
A. Métodos no invasivos para detectar isquemia
Las anomalías funcionales o estructurales de la microcirculación coronaria pueden ser responsables del deterioro de la perfusión miocárdica y la isquemia, incluso en ausencia de estenosis de grandes arterias coronarias epicárdicas.
Las técnicas no invasivas comunes para evaluar la isquemia se basan en la detección de diferencias regionales relativamente grandes en la perfusión del ventrículo izquierdo y/o el movimiento de la pared en los territorios de perfusión epicárdica (es decir, tomografía computarizada por emisión de fotón único miocárdica o ecocardiografía de estrés con dobutamina). Estas técnicas son ineficaces si la isquemia afecta a todo el ventrículo izquierdo, como en pacientes con displasia fibromuscular coronaria.80,81
Actualmente, ninguna técnica permite una visualización anatómica directa de la microcirculación coronaria in vivo en humanos. Por lo tanto, su evaluación se basa en la medición de parámetros que reflejan su estado funcional, como el flujo sanguíneo miocárdico y la reserva de flujo coronario (RFC).
La reserva de flujo coronario es la relación entre el flujo sanguíneo hiperémico en respuesta a diversos estímulos vasoactivos y el flujo sanguíneo en reposo.
La reserva de flujo coronario es una medida integrada del flujo a través de las grandes arterias epicárdicas y la microcirculación coronaria; sin embargo, una vez descartada la enfermedad obstructiva grave de las arterias epicárdicas, una RFC reducida es un marcador de enfermedad coronaria miocárdica (ECM). La vasodilatación máxima y la hiperemia necesarias para calcular la RFC se logran generalmente mediante la administración intravenosa de vasodilatadores independientes del endotelio, como la adenosina o el regadenosón.
En el protocolo diagnóstico para pacientes evaluados por angina, recomendado en la guía ESC CCS 2019,² la primera línea de pruebas es no invasiva. En pacientes sin enfermedad coronaria obstructiva en la angiografía coronaria por tomografía computarizada y/o sin isquemia regional reversible en las pruebas funcionales, la disfunción microvascular coronaria (DMC) o la angina estable vascular (AEV) pueden ser la causa de sus síntomas.
En pacientes con una carga significativa de enfermedad, se deben considerar pruebas adicionales mediante técnicas no invasivas e invasivas. Si bien la disfunción no dependiente del endotelio puede evaluarse de forma no invasiva, la acetilcolina solo puede administrarse durante las pruebas invasivas. Por lo tanto, una evaluación diagnóstica completa de la INOCA actualmente requiere una angiografía invasiva. Varias técnicas no invasivas permiten evaluar la reserva de flujo coronario (RFC).
B. Diagnóstico invasivo en el laboratorio de cateterismo
Las guías ESC CCS de 2019² han emitido una recomendación IIa («debería considerarse») para la medición de la reserva de flujo coronario (RFC) y/o la resistencia microcirculatoria mediante guía en pacientes con síntomas persistentes, pero con arterias coronarias angiográficamente normales o con estenosis moderadas sin limitación del flujo.
La prueba de acetilcolina intracoronaria (ACH) cuenta con una recomendación IIb («puede considerarse») para evaluar el espasmo microvascular coronario y, en pacientes en quienes se considera la angiopatía amiloide vascular (AAV), una recomendación IIa para dilucidar los mecanismos patobiológicos de la disfunción microvascular coronaria (DMC), tanto dependientes como independientes del endotelio.
Las pruebas diagnósticas proporcionan información sobre la disfunción vascular coronaria, incluyendo trastornos funcionales (como la vasodilatación alterada o el vasoespasmo) y/o problemas estructurales (como un aumento de la resistencia vascular mínima). Los endotipos relevantes incluyen: (i) MVA, (ii) VSA, (iii) ambos, (iv) ninguno (es decir, dolor torácico no cardíaco) y (v) CAD sin limitación del flujo, por ejemplo, aterosclerosis difusa, estenosis <50% según evaluación visual.
El diagnóstico clínico puede basarse en criterios de consenso de expertos.
También se han descrito previamente mediciones del flujo sanguíneo coronario absoluto y la resistencia microvascular mediante cateterismo, las cuales requieren una evaluación adicional en pacientes con INOCA.82
B.1.Angiografía coronaria
El trinitrato de glicerilo (GTN) tiene una vida media corta y se prefiere durante la angiografía coronaria. Un recuento de fotogramas de trombolisis en infarto de miocardio corregido >27 (imágenes adquiridas a 30 fotogramas/s) 83 en presencia de GTN sugiere MVA debido a un flujo en reposo deficiente (fenómeno de flujo lento coronario).15 El flujo lento indica un aumento de la resistencia vascular en condiciones de reposo.
B.2. Angiografía coronaria funcional invasiva
La angiografía coronaria funcional invasiva (ACF) es una técnica combinada que implica mediciones invasivas directas de la función vasomotora coronaria, inicialmente con una guía diagnóstica, en combinación con pruebas de reactividad farmacológica (Figura 4).84 Los diferentes enfoques pueden variar ligeramente según la experiencia y las preferencias locales.55,84–87
B.3.Guía diagnóstica
Las pruebas de función coronaria con una guía diagnóstica se realizan como complemento de la angiografía coronaria. Generalmente se prefiere la arteria coronaria descendente anterior izquierda como vaso objetivo preespecificado, debido a su masa miocárdica subyacente y dominancia coronaria.
Si las pruebas iniciales son negativas y existe una alta sospecha clínica, pueden ser apropiados estudios adicionales en otras arterias coronarias. Se debe administrar heparina intravenosa (50–70 U/kg) para lograr una anticoagulación terapéutica (tiempo de coagulación activado 250 s).
Las opciones diagnósticas incluyen la termodilución coronaria mediante una guía con sensor de presión-temperatura (PressureWire XTM, Abbott Vascular, Santa Clara, CA, EE. UU.) o la técnica Doppler (ComboWire XT o Flowire, Philips Volcano Corporation, San Diego, CA, EE. UU.). El ComboWire XT se conecta al sistema ComboMap (Philips, Eindhoven).
El método habitual para inducir hiperemia en estado estacionario consiste en la administración intravenosa de adenosina (140 μg/kg/min) para lograr una vasodilatación independiente del endotelio..88
La inyección intracoronaria en bolo de adenosina (hasta 200 mg) es una opción alternativa para evaluar la vasodilatación independiente del endotelio.
La reserva de flujo coronario se puede calcular mediante termodilución (como el tiempo medio de tránsito en reposo dividido por el tiempo medio de tránsito hiperémico).89,90 o mediante la velocidad del flujo Doppler (velocidad del flujo hiperémico dividida por la velocidad del flujo en reposo).91
Overall, most studies demonstrating the prognostic value of thermodilution-based CFR have used a cut-off value of 2.0,92,93 while studies showing a prognostic impact of CFR based on Doppler have used a CFR cut-off of 2.5 or lower.27,94,95
Microcirculatory resistance can be calculated by combining pressure and flow measurements (either thermodilution- or Dopplerbased).
The index of microvascular resistance (IMR) is calculated as the product of distal coronary pressure atmaximal hyperaemiamultiplied by the hyperaemic mean transit time.96 Increased IMR (>_25) is representative of microvascular dysfunction.97 The hyperaemic myocardial velocity resistance (HMR) index is a Doppler-based index, calculated by dividing intracoronary pressure by hyperaemic flow velocity. In a previous study of patients with angina and nonobstructed coronary arteries, HMR>1.9 [odds ratio: 15.6 (95% confidence interval 2.1–114.0), P=0.007] was an independent predictor of recurrent chest pain.98
Other studies have suggested that a cut-off of >_2.5mmHg/cm/s provides the optimal sensitivity and specificity for predicting CMD, as judged with PET.99 Further studies are required to determine the optimal HMR index that would predict CMD.
Flow-limiting obstructive CAD may be assessed using FFR which is the ratio of mean distal coronary pressure to mean aortic pressure at maximal hyperaemia—abnormal FFR is defined as <_0.80100 or a nonhyperaemic pressure ratio <_0.89.100–102 The binary thresholds of continuous data should be viewed within the context of the patient.
Coronary flow reserve, IMR, and FFR have prognostic significance across the diagnostic range of their values. Thus, in this invasive evaluation it is possible to determine endotheliumindependent CMD (CFR, IMR); endothelium-dependent CMD
(microvascular response to ACH) and vasospastic response (epicardial artery response to ACH) as well as an assessment of low-grade stenoses (FFR).
B.4. Pharmacological invasive functional coronary angiography
The most established approach for vasoreactivity testing is by intracoronary infusion of acetylcholine,55,84–87,103–108 which influences coronary vascular tone via muscarinic receptors on endothelial and vascular smooth muscle cells. The use of intracoronary acetylcholine for the diagnosis of MVA and VSA is recommended by the 2019 ESC CCS clinical practice guidelines2 on the grounds of its demonstrated safety and efficacy.109 A pragmatic approach for FCA according to whichever protocol works best in individual centres might be implemented.
A standard approach involves sequential infusion of acetylcholine at concentrations approximating 10-6, 10-5, and 10-4mol/L, respectively.
A clinical diagnosis 0 to rule-in or rule-out MVA and/or VSA due to vasospasm is made according to established criteria.15,55 Figure 4 shows the steps in the invasive evaluation of INOCA. Based on current practice, Steps 1, 2, 3  are suggested though some institutions might prefer Steps 1, 3, 2 in the invasive evaluation of INOCA.
Further studies are warranted to determine the best sequence of invasive evaluation in the diagnosis of INOCA. The complications and risks of invasive coronary procedures are previously well  described.110,111
The potential risk of the invasive assessment should be weighed against the benefit of the diagnosis for the patient, acknowledging that so far it has not been studied whether management based on information gathered by invasive diagnostics may influence prognosis while only one pilot trial (CorMicA) has found a benefit in terms of symptoms.

Manejo de la INOCA
El manejo debe centrarse en el paciente, y un enfoque de atención multidisciplinario podría ser beneficioso. Lamentablemente, los estudios sobre terapias para mejorar la disfunción microvascular coronaria (DMC) son pequeños y heterogéneos en diseño y metodología, y actualmente no existe un tratamiento basado en la evidencia para la DMC.112
Existe gran necesidad de ensayos clínicos bien diseñados que guíen la investigación futura y las recomendaciones clínicas.
I. Factores del estilo de vida
En pacientes con INOCA establecida, debido a la frecuente presencia de aterosclerosis coronaria y disfunción endotelial,12,113 se justifica el asesoramiento personalizado sobre factores del estilo de vida para abordar los factores de riesgo, reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida y el pronóstico.
Las intervenciones conductuales pueden contar con el apoyo de enfermeros especializados, expertos en nutrición, psicólogos, fisioterapeutas, especialistas en medicina deportiva, entre otros.
El apoyo adecuado al estilo de vida es comparable a otras guías y estrategias de prevención de enfermedades cardiovasculares (ECV) en pacientes con enfermedad coronaria estable.59,114
Se desconoce la capacidad de dietas específicas, como la antiinflamatoria, la vegana o la mediterránea, para mejorar la disfunción vascular coronaria sintomática.
Sin embargo, debe abordarse la obesidad. El manejo del estrés y la naturaleza crónica y recurrente de los síntomas pueden requerir especial atención, ya que pueden tener un impacto importante en la capacidad laboral de este grupo de pacientes, a menudo relativamente jóvenes.
II. Manejo de los factores de riesgo
Los factores de riesgo tradicionales de ECV (hipertensión, dislipidemia, tabaquismo y diabetes) pueden contribuir a la patología de la disfunción microvascular coronaria y vasoespástica, así como al remodelado estructural de la circulación.
El principal objetivo terapéutico del control estricto de la presión arterial es prevenir la progresión de los cambios microvasculares y reducir la frecuencia e intensidad de los síntomas anginosos.115 La mejor elección de medicamentos antihipertensivos (combinados) depende del mecanismo predominante de los síntomas anginosos, por ejemplo, vasoespástico y/o angina microvascular.
El uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) mejora la reserva de flujo coronario (RFC) en la enfermedad coronaria obstructiva crónica (ECOC)116, y el bloqueo de los receptores de angiotensina (BRA) con IECA puede combinarse fácilmente con antagonistas del calcio y betabloqueantes.59,108,117,118 Las estatinas son beneficiosas en pacientes con ECOC no obstructiva, y sus propiedades antiinflamatorias también pueden ser eficaces en aquellos pacientes con RFC reducida y espasmo vascular.119–121.

Medicamentos antianginosos
El tratamiento de los síntomas anginosos en pacientes con ECOC no obstructiva es complejo, ya que estos pacientes constituyen un grupo heterogéneo y no existen ensayos aleatorizados. El tratamiento farmacológico antiisquémico estándar suele obtener resultados decepcionantes.122
La eficacia de los nitratos de acción corta puede variar y, a menudo, requiere repetición. Los nitratos de acción prolongada suelen ser ineficaces, se toleran mal y pueden agravar los síntomas en pacientes con aneurisma microvascular (AMV) debido a un efecto de robo vascular.59,123
En pacientes con evidencia de espasmo epicárdico o microvascular tras la prueba de acetilcolina, se deben considerar los antagonistas del calcio como tratamiento de primera línea. En pacientes con aneurisma microvascular grave, puede ser necesario administrar dosis inusualmente altas de antagonistas del calcio (2200 mg de diltiazem al día), o incluso una combinación de hidropiridina (como diltiazem) con bloqueadores del calcio dihidropiridínicos (como amlodipino).
En pacientes con AMV y flujo de reserva de flujo coronario reducido y/o aumento del índice de resistencia vascular periférica (IRMP) (que puede reflejar remodelación arteriolar), se utilizan betabloqueadores, bloqueadores de los canales de calcio e inhibidores de la ECA. Se ha demostrado que 124 IECA mejoran el flujo sanguíneo miocárdico hiperémico en pacientes hipertensos con aneurisma de la válvula mitral (AVM),125 y en mujeres con enfermedad coronaria, con una mejoría en la reserva de flujo coronario (RFC) y una menor frecuencia de angina.116 En el ensayo CorMicA, se utilizó una terapia farmacológica estratificada, teniendo en cuenta las mediciones de las pruebas coronarias, y se demostró que este enfoque mejoraba el control de la angina y la calidad de vida en pacientes sin enfermedad coronaria obstructiva a los 6 meses y al año.84,126
En mujeres perimenopáusicas sin enfermedad coronaria obstructiva, un régimen combinado de un betabloqueante alfa o betabloqueante selectivo a dosis bajas (nebivolol, bisoprolol) y un antagonista del calcio (diltiazem) puede ser muy eficaz para reducir los síntomas anginosos, ya que la pérdida de estrógenos a menudo induce disfunción autonómica con un rápido aumento de la frecuencia cardíaca durante el ejercicio.127
El uso de nicorandil, un vasodilatador combinado que actúa mediante la activación de los canales de nitrato y potasio, puede ser una alternativa eficaz. Aunque a menudo se informan efectos secundarios.128
El tratamiento de primera línea también puede combinarse con el uso de ranolazina, un agente antianginoso que mejora la relajación de los miocitos y la distensibilidad ventricular al disminuir la sobrecarga de sodio y calcio.129
En pacientes con ventrículo izquierdo aneurismático, se han publicado resultados beneficiosos mixtos de la ranolazina, demostrando beneficios en pacientes con baja reserva de flujo coronario (RFC).130,131
Algunos pacientes con síntomas anginosos persistentes pueden beneficiarse del uso de ivabradina, que disminuye la frecuencia cardíaca tanto en reposo como durante el ejercicio sin afectar la contractilidad del ventrículo izquierdo. Su eficacia en la MVA está poco investigada y sigue siendo controvertida.132,133
Los inhibidores de la Rho quinasa reducen la contractilidad de la pared vascular y actualmente se están investigando para reducir la vasorreactividad coronaria.
El uso de antidepresivos tricíclicos a dosis bajas, como la imipramina, puede ser útil para reducir la intensidad de los síntomas.108,117,118
Sin embargo, cabe señalar que actualmente no existe ningún medicamento con evidencia científica para la INOCA y la nocicepción agravada.112
Recomendamos los antianginosos, tal como se estipula en las guías actualizadas de la ESC CCS de 2019, que proporcionan una estrategia escalonada para el tratamiento farmacológico antianginoso. Las guías CCS también recomiendan la trimetazidina como fármaco de segunda línea en pacientes con CCS cuyos síntomas no se controlan adecuadamente o que son intolerantes a otros medicamentos para la angina de pecho.2
En aproximadamente el 25 % de los pacientes, los síntomas son refractarios a estas opciones de tratamiento. La contrapulsación externa mejorada podría utilizarse como tratamiento coadyuvante para la INOCA únicamente en pacientes con CCS refractarios tanto a los fármacos antianginosos tradicionales (betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, nitratos, etc.) como a intervenciones más novedosas como la ranolazina, la trimetazidina y la ivabradina.135

Conclusiones:
La INOCA, un importante problema de salud, se asocia con infradiagnóstico, infratratamiento y mal pronóstico. Este documento de consenso proporciona al médico tratante/cardiólogo intervencionista orientación sobre el enfoque diagnóstico/investigativo recomendado y el manejo de la INOCA con base en la evidencia existente y la mejor práctica actual disponible. Se requiere investigación prospectiva continua y bien diseñada para abordar varias preguntas sin respuesta en el diagnóstico y manejo de estos pacientes.

Nota: Este es un resumen general de un artículo publicado. El texto completo, las referencias completas, las tablas, gráficos, figuras en 
          abundancia y más detalles se pueden encontrar en la revist mencionada al principio.

Referencias (137)

1. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016;388:1459–1544.

2. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Hasdai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ, ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: the Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2020:41:407–77.

3. Reeh J, Therming CB, Heitmann M, Hojberg S, Sorum C, Bech J, Husum D, Dominguez H, Sehestedt T, Hermann T, Hansen KW, Simonsen L, Galatius S, Prescott E. Prediction of obstructive coronary artery disease and prognosis in patients with suspected stable angina. Eur Heart J 2019;40:1426–1435.

4. Camici PG, Crea F. Coronary microvascular dysfunction. N Engl J Med 2007;356:830–840.

5. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK, Jorgensen E, Kelbaek H, Prescott E. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J 2012;33:734–744.

6. Jespersen L, Abildstrom SZ, Hvelplund A, Prescott E. Persistent angina: highly prevalent and associated with long-term anxiety, depression, low physical functioning, and quality of life in stable angina pectoris. Clin Res Cardiol 2013;102: 571–581.

7. Marzilli M, Merz CN, Boden WE, Bonow RO, Capozza PG, Chilian WM,DeMaria AN, Guarini G, Huqi A, Morrone D, Patel MR, Weintraub WS. Obstructive coronary atherosclerosis and ischemic heart disease: an elusive link! J Am Coll Cardiol 2012;60:951–956.

8. Ford TJ, Corcoran D, Berry C. Stable coronary syndromes: pathophysiology, diagnostic advances and therapeutic need. Heart 2018;104:284–292.

9. Ciccarelli G, Barbato E, Toth GG, Gahl B, Xaplanteris P, Fournier S, Milkas A, Bartunek J, Vanderheyden M, Pijls N, Tonino P, Fearon WF, Juni P, De Bruyne.  Angiography versus hemodynamics to predict the natural history of coronary stenoses: fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation 2 substudy. Circulation 2018;137:1475–1485.

10. Curzen N, Rana O, Nicholas Z, Golledge P, Zaman A, Oldroyd K, Hanratty C,Banning A, Wheatcroft S, Hobson A, Chitkara K, Hildick-Smith D, McKenzie D, Calver A, Dimitrov BD, Corbett S. Does routine pressure wire assessment influence management strategy at coronary angiography for diagnosis of chest pain?: the RIPCORD study. Circ Cardiovasc Interv 2014;7:248–255.

11. Fearon WF, Nishi T, De Bruyne B, Boothroyd DB, Barbato E, Tonino P, Juni P, Pijls NHJ, Hlatky MA. Clinical outcomes and cost-effectiveness of fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease: three-year follow-up of the FAME 2 trial (Fractional Flow Reserve Versus Angiography for Multivessel Evaluation). Circulation 2018; 137:480–487. Ischaemia with non-obstructive coronary arteries 17 Downloaded from https://academic.oup.com/eurheartj/article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehaa503/5867624 by guest on 11 July 2020

12. Khuddus MA, Pepine CJ, Handberg EM, Bairey Merz CN, Sopko G, Bavry AA, Denardo SJ, McGorray SP, Smith KM, Sharaf BL, Nicholls SJ, Nissen SE, Anderson RD. An intravascular ultrasound analysis in women experiencing chest pain in the absence of obstructive coronary artery disease: a substudy from the National Heart, Lung and Blood Institute-Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). J Interv Cardiol 2010;23:511–519.

13. Camici PG, d’Amati G, Rimoldi O. Coronary microvascular dysfunction: mechanisms and functional assessment. Nat Rev Cardiol 2015;12:48–62.
14. Crea F, Camici PG, Bairey Merz CN. Coronary microvascular dysfunction: an update. Eur Heart J 2014;35:1101–1111.

15. Ong P, Camici PG, Beltrame JF, Crea F, Shimokawa H, Sechtem U, Kaski JC, Bairey Merz CN. International standardization of diagnostic criteria for microvascular angina. Int J Cardiol 2018;250:16–20.

16. Mejia-Renteria H, van der Hoeven N, van de Hoef TP, Heemelaar J, Ryan N, Lerman A, van Royen N, Escaned J. Targeting the dominant mechanism of coronary microvascular dysfunction with intracoronary physiology tests. Int J Cardiovasc Imaging 2017;33:1041–1059.

17. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, Wada T, Bor N. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris; preliminary report. Am J Med 1959;27:375–388.

18. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC, Ogawa H, Ong P, Sechtem U, Shimokawa H, Bairey Merz CN; Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS). International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J 2015;38:2565–2568.

19. Suda A, Takahashi J, Hao K, Kikuchi Y, Shindo T, Ikeda S, Sato K, Sugisawa J, Matsumoto Y, Miyata S, Sakata Y, Shimokawa H. Coronary functional abnormalities in patients with angina and nonobstructive coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2019;74:2350–2360.

20. Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, Mark DB, Al-Khalidi HR, Cavanaugh B, Cole J, Dolor RJ, Fordyce CB, Huang M, Khan MA, Kosinski AS, Krucoff MW, Malhotra V, Picard MH, Udelson JE, Velazquez EJ, Yow E, Cooper LS, Lee KL. Outcomes of anatomical versus functional testing for coronary artery disease. N Engl J Med 2015;372:1291–1300.

21. Pepine CJ, Anderson RD, Sharaf BL, Reis SE, Smith KM, Handberg EM, Johnson BD, Sopko G, Bairey Merz CN. Coronary microvascular reactivity to adenosine predicts adverse outcome in women evaluated for suspected ischemia results from the National Heart, Lung and Blood Institute WISE (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation) study. J Am Coll Cardiol 2010;55:2825–2832.

22. Sharaf B, Wood T, Shaw L, Johnson BD, Kelsey S, Anderson RD, Pepine CJ, Bairey Merz CN. Adverse outcomes among women presenting with signs and symptoms of ischemia and no obstructive coronary artery disease: findings from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) angiographic laboratory. Am Heart J 2013;166:134–141.

23. Mygind ND, Michelsen MM, Pena A, Frestad D, Dose N, Aziz A, Faber R, Host N, Gustafsson I, Hansen PR, Hansen HS, Bairey Merz CN, Kastrup J, Prescott E. Coronary microvascular function and cardiovascular risk factors in women with angina pectoris and no obstructive coronary artery disease: the iPOWER study. J Am Heart Assoc 2016;5:e003064.

24. Lee JM, Layland J, Jung JH, Lee HJ, Echavarria-Pinto M, Watkins S, Yong AS, Doh JH, Nam CW, Shin ES, Koo BK, Ng MK, Escaned J, Fearon WF, Oldroyd Integrated physiologic assessment of ischemic heart disease in real-worldpractice using index of microcirculatory resistance and fractional flow reserve: insights from the International Index of Microcirculatory Resistance Registry. Circ Cardiovasc Interv 2015;8:e002857.

25. Lee BK, Lim HS, Fearon WF, Yong AS, Yamada R, Tanaka S, Lee DP, Yeung AC, Tremmel JA. Invasive evaluation of patients with angina in the absence of obstructive coronary artery disease. Circulation 2015;131:1054–1060.

26. Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, Foster CR, Gaber M, Hainer J, Dorbala S, Blankstein R, Rimoldi O, Camici PG, Di Carli MF. Effects of sex on coronary microvascular dysfunction and cardiac outcomes. Circulation 2014;129: 2518–2527.

27. Sara JD, Widmer RJ, Matsuzawa Y, Lennon RJ, Lerman LO, Lerman A. Prevalence of coronary microvascular dysfunction in patients with chest pain and nonobstructive coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv 2015;8: 1445–1453.

28. Zeiher A, Scha¨chinger V, Minners J. Long-term cigarette smoking impairs endothelium-dependent coronary arterial vasodilator function. Circulation 1995; 92:1094–1100.
29. Chhabra L, Kowlgi NG. Low incidence of diabetes mellitus in coronary microvascular dysfunction: an intriguing association. JACC Cardiovasc Interv 2016;9: 395–396.
30. Schroder J, Mygind ND, Frestad D, Michelsen M, Suhrs HE, Bove KB, Gustafsson I, Kastrup J, Prescott E. Pro-inflammatory biomarkers in women with non-obstructive angina pectoris and coronary microvascular dysfunction. Int J Cardiol Heart Vasc 2019;24:100370.
31. Schroder J, Mygind ND, Frestad D, Michelsen M, Suhrs HE, Bove KB, Gustafsson I, Kastrup J, Prescott E. Pro-inflammatory biomarkers in women with non-obstructive angina pectoris and coronary microvascular dysfunction. IJC Heart Vasc 2019;24:100370.

32. Recio-Mayoral A, Rimoldi OE, Camici PG, Kaski JC. Inflammation and microvascular dysfunction in cardiac syndrome X patients without conventional risk factors for coronary artery disease. JACC Cardiovasc Imaging 2013;6: 660–667.

33. Ishimori ML, Martin R, Berman DS, Goykhman P, Shaw LJ, Shufelt C, Slomka PJ, Thomson LE, Schapira J, Yang Y, Wallace DJ, Weisman MH, Bairey Merz CN. Myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease in systemic lupus erythematosus. JACC Cardiovasc Imaging 2011;4:27–33.

34. Recio-Mayoral A, Mason JC, Kaski JC, Rubens MB, Harari OA, Camici PG. Chronic inflammation and coronary microvascular dysfunction in patients without risk factors for coronary artery disease. Eur Heart J 2009;30:1837–1843.

35. Fairweather D. Sex differences in inflammation during atherosclerosis. Clin Med Insights Cardiol 2014;8s3:49–59.

36. Konst RE, Elias-Smale SE, Lier A, Bode C, Maas AH. Different cardiovascular risk factors and psychosocial burden in symptomatic women with and without obstructive coronary artery disease. Eur J Prev Cardiol 2019;26:657–659.

37. Mommersteeg PMC, Naude PJW, Bagijn W, Widdershoven J, Westerhuis B, Schoemaker RG. Gender differences in associations of depressive symptoms and anxiety with inflammatory markers in patients with non-obstructive coronary artery disease. J Psychosom Res 2019;125:109779.

38. Beltrame JF, Sasayama S, Maseri A. Racial heterogeneity in coronary artery vasomotor reactivity: differences between Japanese and Caucasian patients. J Am Coll Cardiol 1999;33:1442–1452.

39. Sueda S, Kohno H, Fukuda H, Ochi N, Kawada H, Hayashi Y, Uraoka T. Frequency of provoked coronary spasms in patients undergoing coronary arteriography using a spasm provocation test via intracoronary administration of ergonovine. Angiology 2004;55:403–411.

40. Hung MY, Hsu KH, Hung MJ, Cheng CW, Cherng WJ. Interactions among gender, age, hypertension and C-reactive protein in coronary vasospasm. Eur J Clin Invest 2010;40:1094–1103.

41. Bertrand ME, LaBlanche JM, Tilmant PY, Thieuleux FA, Delforge MR, Carre AG, Asseman P, Berzin B, Libersa C, Laurent JM. Frequency of provoked coronary arterial spasm (1089) consecutive patients undergoing coronary arteriography. Circulation 1982;65:1299–1306.

42. Hung MJ, Cherng WJ, Cheng CW, Li LF. Comparison of serum levels of inflammatory markers in patients with coronary vasospasm without significant fixed coronary artery disease versus patients with stable angina pectoris and acute coronary syndromes with significant fixed coronary artery disease. Am J Cardiol 2006;97:1429–1434.

43. Hung MJ, Cheng CW, Yang NI, Hung MY, Cherng WJ. Coronary vasospasminduced acute coronary syndrome complicated by life-threatening cardiac arrhythmias in patients without hemodynamically coronary artery disease. Int J Cardiol 2007;117:37–44.

44. Aziz A, Hansen HS, Sechtem U, Prescott E, Ong P. Sex-related differences in vasomotor function in patients with angina and unobstructed coronary arteries. J Am Coll Cardiol 2017;70:2349–2358.

45. Ong P, Athanasiadis A, Borgulya G, Mahrholdt H, Kaski JC, Sechtem U. High prevalence of a pathological response to acetylcholine testing in patients with stable angina pectoris and unobstructed coronary arteries. The ACOVA Study (Abnormal COronary VAsomotion in patients with stable angina and unobstructed coronary arteries). J Am Coll Cardiol 2012;59:655–662.

46. Sato K, Kaikita K, Nakayama N, Horio E, Yoshimura H, Ono T, Ohba K, Tsujita K, Kojima S, Tayama S, Hokimoto S, Matsui K, Sugiyama S, Yamabe H, Ogawa. Coronary vasomotor response to intracoronary acetylcholine injection, clinical features, and long-term prognosis in 873 consecutive patients with coronary spasm: analysis of a single-center study over 20 years. J Am Heart Assoc 2013;2:e000227.

47. Nobuyoshi M, Abe M, Nosaka H, Kimura T, Yokoi H, Hamasaki N, Shindo T, Kimura K, Nakamura T, Nakagawa Y, Shiode N, Sakamoto A, Kakura H, Iwasaki Y, Kim K, Kitaguchi S. Statistical analysis of clinical risk factors for coronary artery spasm: identification of the most important determinant. Am Heart J 1992;124:32–38.

48. Bender SB, de Beer VJ, Tharp DL, Bowles DK, Laughlin MH, Merkus D, Duncker DJ. Severe familial hypercholesterolemia impairs the regulation of coronary blood flow and oxygen supply during exercise. Basic Res Cardiol 2016; 111:61.

49. Escaned J, Flores A, Garcı´a-Pavıa P, Segovia J,Jimenez J,Aragoncillo P, Salas C, Alfonso F, Herna´ndez R, Angiolillo DJ, Jime´nez-Quevedo P, Ba~nuelos C,Alonso-Pulpon L, Macaya C, Assessment of microcirculatory remodeling with intracoronary flow velocity and pressure measurements: validation with endomyocardial sampling in cardiac allografts. Circulation 2009;120:1561–1568.

  50. Pries AR, Badimon L, Bugiardini R, Camici PG, Dorobantu M, Duncker DJ, Escaned J, Koller A, Piek JJ, de Wit C. Coronary vascular regulation, remodelling, and collateralization: mechanisms and clinical implications on behalf of the working group on