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Editoriales

Buenos Aires 01 de Junio del 2026

REGULACION DEL EQUILIBRIO DEL HIERRO - Parte I

Regulación del Equilibrio del Hierro – Parte I

Gunter Weiss
* Clinical Immunology and Infectious Diseases”, Department of Internal Medicine, MUI, Innsbruck
* Chair of Comprehensive Center for Infection, Immunology, and Transplantation at MUI
* Director of Christian Doppler Laboratory for Iron Metabolism and Anemia Research (since 2017)

UP TO DATE – 2026
Literature review current through: Mar 2026.

PROTEÍNAS ESPECÍFICAS DEL METABOLISMO DEL HIERRO

Nuestra comprensión del metabolismo del hierro y las características distintivas de la deficiencia y el exceso de hierro se basa en la biología de varias proteínas cruciales, entre las que se incluyen, entre otras:
● Transferrina (Tf): proteína plasmática transportadora de hierro.
● Receptor de transferrina (TfR): receptor celular de la transferrina unida al hierro.
● Ferritina (Ft): proteína celular de almacenamiento de hierro.
● IRP1 e IRP2: proteínas celulares sensoras de hierro (reguladoras del hierro).
● DMT1: transportador de metales divalentes 1; importador de hierro duodenal en la superficie luminal. También conocido como Nramp2,
DCT1 o SLC11A2.
● Citocromo B duodenal (DyctB): reductasa de hierro en la superficie luminal del enterocito que permite la reducción del hierro para su
absorción. También conocido como DcytB.
● Ferroportina: Exportador celular de hierro. Las variantes patogénicas en el gen SLC40A1 (también llamado FPN1), que codifica la
ferroportina, causan formas raras de sobrecarga de hierro.
● Hefaestina: Probablemente coopera con la ferroportina para exportar hierro de los enterocitos a la transferrina.
● Ceruloplasmina: Metaloproteína plasmática necesaria para que la ferroportina exporte hierro de macrófagos, hepatocitos y células gliales.
● PCBP1 y PCBP2: Proteínas de unión a poli(rC) 1 y 2 que actúan como chaperonas intracelulares de hierro. Se unen a las citosinas del ARN
● Hepcidina: Regulador negativo clave de la absorción intestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos. Las variantes
patogénicas en el gen HAMP causan una forma rara de hemocromatosis juvenil.
● HFE: Posible sensor de hierro. La variante C282Y es responsable de la forma común de hemocromatosis hereditaria.
● TFR2 – Receptor de transferrina 2. Modula la respuesta a la eritropoyetina. Las variantes patogénicas son responsables de una forma rara
de hemocromatosis hereditaria.
* Hemojuvelina – Correceptor de BMP y regulador de la hepcidina. Las variantes patogénicas son responsables de la forma común de
hemocromatosis juvenil.
● BMP – Proteínas morfogenéticas óseas, un tipo de citocina que activa la hepcidina al unirse a los receptores de BMP y señalizar a través
de las proteínas SMAD.
● Matriptasa 2/TMPRSS6 – Inhibidor de la hepcidina hepática con un papel importante en la deficiencia de hierro.
● Eritroferrona – Hormona producida por los eritroblastos que regula negativamente la hepcidina en respuesta a la expansión de la
eritropoyesis.
● Proteína similar al fibrinógeno 1: Hepatocina que contribuye a la supresión de la hepcidina en hipoxia.
● NCOA4: Receptor de carga para la degradación intracelular de ferritina y la movilización celular de hierro.
● Ubiquitina ligasa E3: Induce la degradación de importantes proteínas reguladoras del hierro, como TfR, ferroportina e IRP2.
● STEAP3: Reductasa de hierro intracelular esencial para el transporte de hierro; reduce el hierro férrico proveniente de la holotransferrina
dentro del endosoma para su posterior transferencia al citoplasma por DMT1 o ZIP14.

1.Transferrina
El gen de la apotransferrina se encuentra en el brazo largo del cromosoma 3. Codifica una proteína (peso molecular de 80 kDa) que se une fuertemente a una o dos moléculas de hierro férrico (Fe³⁺) y es el principal transportador de hierro en el plasma. La mayor parte de la transferrina (Tf), cuya vida media es de ocho días, se sintetiza en el hígado, donde su producción aumenta considerablemente en estados de deficiencia de hierro o disminuye ante la sobrecarga de hierro o la inflamación, mediante mecanismos aún desconocidos [1,4].
La apotransferrina (ApoTf) adquiere hierro de la ferroportina, convirtiéndose en monoférrica o (cuando el hierro es abundante) diférrica. Un estudio reveló que la Tf se une al hierro en los lóbulos N-terminal y C-terminal con diferentes afinidades; la unión al lóbulo C-terminal favorece la unión al lóbulo N-terminal y la formación de transferrina diférrica [5].
La transferrina diférrica es el ligando verdadero de ambos receptores de transferrina (TfR1 y TfR2), mientras que las transferrinas monoférricas probablemente desempeñan una función reguladora [5].
●La Tf puede medirse en plasma mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA) o un método turbidimétrico para determinar la concentración de proteína transferrina en mg/dL de plasma.
●La capacidad total de fijación de hierro de la transferrina (TIBC) se puede medir directamente mediante la metodología de fijación de hierro (es decir, mg de capacidad de fijación de hierro/dL de plasma), o bien se puede calcular multiplicando los resultados del método químico o inmunológico por un factor de conversión calculado por el laboratorio, de la siguiente manera:

TIBC (µg Fe/dL) = Tf (mg proteína/dL) x (factor de conversión)
(Rango del factor de conversión: 1,40 a 1,49)

La ausencia total de transferrina es probablemente incompatible con la vida. La hipotransferrinemia es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente asociado con niveles bajos de transferrina (<10 mg/dL), anemia ferropénica grave con eritrocitos hipocrómicos y microcíticos, y sobrecarga de hierro en el hígado y otros órganos parenquimatosos [6].
Los niveles elevados de transferrina, como los observados en altitudes elevadas o en asociación con la deficiencia de hierro, se relacionan con un mayor riesgo de eventos tromboembólicos, lo que podría reflejar un efecto potenciador de la transferrina sobre la actividad de los factores procoagulantes trombina y factor XIIa [7].
Los niveles de transferrina parecen estar controlados por los macrófagos de las vellosidades duodenales a través de la vía del complejo 1 de la diana de rapamicina en mamíferos (mTORC1) [8]. Al modular la degradación de la transferrina, estas células determinan el transporte del hierro absorbido de la dieta desde el intestino a la circulación.
1.1 Receptor de transferrina
El gen del receptor de transferrina (TFRC) se localiza en el brazo largo del cromosoma 3 (al igual que el gen de la transferrina). El gen TFRC codifica una proteína transmembrana homodimérica (peso molecular de 94 kDa) presente en la mayoría de las células, con mayor densidad en precursores eritroides y células placentarias.
Existe un sitio de unión para el factor de transcripción Stat5 en el primer intrón del gen que codifica el receptor de transferrina (TfR) [9]. Ratones irradiados letalmente que recibieron un trasplante de células hepáticas Stat5a/b-/- desarrollaron anemia microcítica hipocrómica con expresión reducida del gen TfR [9]. Además, la expresión de TfR se induce por hipoxia a través de un sitio de unión del factor inducible por hipoxia 1 (HIF1) dentro del promotor [10].
Cada molécula de TfR puede unirse a dos moléculas de transferrina diférrica (cuatro átomos de Fe³⁺), las cuales endocita tras agruparse en vesículas recubiertas de clatrina. El hierro se descarga en vacuolas acidificadas y el complejo apotransferrina-TfR se recicla a la superficie celular, donde la apoTf se libera y vuelve a la circulación. El TfR puede sufrir degradación proteasómica por ubiquitina ligasas, controlando así la acumulación de hierro celular [11]. La regulación de la expresión del TfR en función de la disponibilidad de hierro se ejerce principalmente mediante la estabilización postranscripcional del ARNm. El ARNm del TfR posee cinco elementos de respuesta al hierro (IRE) en el extremo 3'. Al igual que en otros genes relacionados con el hierro, estos IRE son diana de las proteínas de respuesta al hierro (IRP), estabilizándose en caso de deficiencia de hierro y degradándose en caso de sobrecarga.
La proteína TfR puede degradarse tras ser diana de la ubiquitina ligasa E3, lo que reduce el daño celular por ferroptosis [11]. Se han ilustrado funciones importantes del receptor de transferrina (TfR) en diversos tejidos mediante modelos murinos:
●La inactivación de la línea germinal del TfR en ratones es letal en la etapa embrionaria debido a anemia grave y desarrollo anormal del sistema nervioso central. La haploinsuficiencia del TfR causa microcitosis y una reducción del hierro corporal total [12].
●La inactivación condicional del TfR en el corazón de ratones provoca cardiomegalia, disminución de la función cardíaca, insuficiencia de la respiración mitocondrial y muerte prematura [13].
●La inactivación condicional del TfR en las células epiteliales del intestino del ratón provoca la alteración de la barrera epitelial y muerte prematura. Dado que el fenotipo no respondía al tratamiento con hierro parenteral, los autores sugirieron que el TfR participa en el mantenimiento del epitelio intestinal [14].
●La inactivación condicional del TfR en el hígado indica que el TfR no es esencial para el suministro basal de hierro hepatocelular, pero sí indispensable para la regulación precisa de la expresión de hepcidina en respuesta a la sobrecarga de hierro en los hepatocitos [15]. Otro estudio sobre la inactivación condicional del TfR en el hígado demostró que la función más importante del TfR en los hepatocitos es secuestrar el HFE en la deficiencia de hierro y bloquear la sobreexpresión de hepcidina. La única enfermedad asociada a variantes patogénicas del TfR causa únicamente anemia leve y da lugar a un tipo de inmunodeficiencia combinada. Se debe a la homocigosidad de una variante que interrumpe la señal de internalización del TfR, lo que afecta gravemente a la endocitosis y subraya el papel esencial del hierro en el desarrollo y la diferenciación de los linfocitos B y T [17].
El receptor de transferrina soluble (sTfR) sérico es un producto del TfR de membrana que se libera a la circulación por acción de proteasas de membrana cuando el TfR no está asociado a su ligando, la transferrina diférrica, como ocurre en la deficiencia de hierro [18]. Los niveles de sTfR medidos en suero se correlacionan directamente con la expansión eritropoyética [19]. Los niveles de sTfR pueden ser un indicador de la deficiencia de hierro y de la necesidad de hierro de los progenitores eritroides de la médula ósea.
El TfR es un receptor de entrada celular para arenavirus y Plasmodium vivax, pero facilita la entrada celular de otros virus [20]. Los virus de la gripe utilizan el reciclaje del TfR para invadir las células diana del huésped [21]. El mismo ectodominio del TfR que utilizan estos patógenos para entrar en las células humanas interactúa con el dominio extracelular de la ferritina H (cadena pesada de ferritina), como se ha demostrado mediante criomicroscopía electrónica [22]. (Véase «Ferritina» más abajo).
2. Ferritin
La ferritina es la proteína celular de almacenamiento de hierro. Es una proteína enorme de 24 subunidades (peso molecular 440 kDa) compuesta por cadenas ligeras (ferritina L, 20 kDa, gen en el cromosoma 19) y cadenas pesadas (ferritina H, 21 kDa, gen en el cromosoma 11) que puede almacenar hasta 4500 átomos de hierro en su cavidad esférica [23]. La ferritina H posee actividad ferroxidasa, necesaria para la captación de hierro por la molécula de ferritina. La ferritina L estabiliza la envoltura multimérica de la ferritina. Una proteína de unión a poli(rC) (PCBP1) parece ser necesaria como chaperona citosólica para transportar el hierro a la ferritina [24]. La deleción del gen PCBP1 en ratones causa anemia microcítica [25]. PCBP1 y PCBP2 forman complejos homodiméricos y heteroméricos con alta afinidad de unión al hierro y funciones distintas en el transporte celular de hierro. Se cree que PCBP2 afecta la entrega de hierro desde el endosoma a través de DMT1 y su carga a FPN1 [26,27].
La síntesis de ferritina está sujeta a diferentes niveles de control, incluyendo la transcripción del ADN a través de su promotor y la traducción del ARNm mediante interacciones con proteínas reguladoras del hierro con un único IRE 5'; esto conduce a un aumento de la traducción de ferritina en la sobrecarga de hierro [28].
La ferritina es un reactante de fase aguda y, junto con la transferrina y el receptor de transferrina, pertenece a la familia de proteínas que orquesta la defensa celular contra el estrés oxidativo y la inflamación [23,28,29].
El gen de la ferritina H se activa por el estrés oxidativo a través de un elemento de respuesta antioxidante (ARE) potenciador corriente arriba y por varias citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1, la IL-6 o el factor de necrosis tumoral (TNF) alfa.
Los ratones que carecen de ferritina H mueren prematuramente durante la gestación [30]. Los ratones heterocigotos para la ferritina H presentan niveles ligeramente elevados de ferritina L en los tejidos y entre 7 y 10 veces más ferritina L en suero que los controles, aunque no presentan sobrecarga de hierro en los tejidos [31]. Estas observaciones sugieren que la expresión reducida de ferritina H en humanos podría ser responsable de los casos en los que se observa una alta concentración de ferritina L en suero en ausencia de sobrecarga de hierro [31]. La inactivación condicional de la ferritina H en las células duodenales de ratones provoca sobrecarga de hierro, lo que indica que la ferritina intestinal es importante para el control de la absorción de hierro [32]. La eliminación de la ferritina H en monocitos / macrófagos produce hiperinflamación tras una infección, lo que subraya la importancia de la ferritina para controlar los niveles de hierro celular en condiciones inflamatorias y para reducir el daño oxidativo mediado por el hierro y la sobreestimulación inmunitaria [33].
Gran parte del hierro almacenado en la ferritina está disponible para las necesidades metabólicas. La ferritina es degradada por los lisosomas mediante un proceso llamado ferritinofagia, que requiere la proteína de carga NCOA4 [34,35]. Este proceso es importante para recuperar el hierro intracelular cuando es necesario. La inactivación de NCOA4 en ratones provoca un aumento de los agregados de ferritina en los macrófagos del bazo y el hígado, así como en otros órganos [34,36]. La disminución in vitro de la expresión de NCOA4 afecta la maduración eritroide y la síntesis de hemoglobina [25]. La ferritina presente en los precursores eritroides puede donar hierro para la síntesis de hemo, especialmente al inicio de la acumulación de hemoglobina, cuando la vía transferrina-receptor de transferrina aún es insuficiente [37]. Sin embargo, la función más importante de NCOA4 reside en la ferritinofagia de los macrófagos, para recuperar el hierro almacenado en la ferritina en casos de deficiencia de hierro [38], y en el intestino, donde contribuye a la absorción de hierro.
Cuando la ferritina se acumula, se agrega y es proteolizada por enzimas lisosomales. Posteriormente, se convierte en una hemosiderina rica en hierro y poco caracterizada, que libera su hierro lentamente y se detecta mediante la reacción de azul de Prusia, que se utiliza en la tinción de Perls común para detectar hierro en tejidos o aspirados de médula ósea.
La ferritina medida clínicamente en plasma o suero suele ser apoferritina, una molécula que no contiene hierro o que presenta una baja carga de hierro [39]. El nivel de ferritina generalmente refleja el almacenamiento total de hierro, y 1 ng de ferritina por mL indica aproximadamente 10 mg de reservas totales de hierro.
●Un hombre adulto con un nivel de ferritina de 50 a 100 ng/mL tiene reservas de hierro de aproximadamente 500 a 1000 mg [40].
●Un nivel de ferritina sérica <15 ng/mL tiene una especificidad del 99 % para el diagnóstico de deficiencia de hierro. Se acepta diagnóstico de deficiencia de hierro (DH) para niveles de ferritina sérica <30 ng/mL con el fin de aumentar la sensibilidad de la detección de DH.
●Un nivel elevado de ferritina sérica en ausencia de infección o inflamación puede sugerir la presencia de una sobrecarga de hierro.
●Los niveles de ferritina pueden ser extremadamente altos en pacientes con enfermedades inflamatorias, como la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) o ciertos trastornos reumatológicos, así como en infecciones agudas con inflamación concomitante, como en la enfermedad grave por coronavirus 2019 (COVID-19) [41-43]. En estos casos, la ferritina tiende a estar menos glicosilada de lo normal.
Existe una ferritina diferente (ferritina m) en las mitocondrias, producto de un gen nuclear sin intrones [44]. Su expresión aumenta en tejidos con un elevado número de mitocondrias, en lugar de en tejidos implicados en el almacenamiento de hierro. La ferritina m probablemente protege a las mitocondrias del daño oxidativo [44].
El papel y el origen de la ferritina circulante, así como las vías de secreción celular de la ferritina, aún no se comprenden completamente [45]. La ferritina cargada de hierro también puede ser secretada por las células a través de vesículas extracelulares que contienen CD63, y la expresión de CD63 está controlada por el hierro mediante el sistema IRP, lo que aumenta la exportación de ferritina cuando el hierro es abundante en las células [46].
El receptor depurador, miembro 5 (Scara5), es un receptor propuesto para la ferritina L circulante y media el suministro de hierro unido a la ferritina al riñón en desarrollo [47]. La proteína Tim-2, con dominio de inmunoglobulina de células T y dominio de mucina (TIM), presente en linfocitos B y células hepáticas y renales, se propone como receptor de la ferritina H [48]. El TfR se une a la ferritina H (cadena pesada de ferritina) independientemente de la transferrina [22]. Aún no se ha demostrado si esta interacción puede proporcionar hierro localmente a las células cuando la saturación de transferrina es baja.
3. Proteínas reguladoras del hierro (IRP) y proteína de unión al elemento sensible al hierro (IRE)
La expresión de las proteínas implicadas en la captación y el almacenamiento celular de hierro está regulada por el estado del hierro en la célula. Las proteínas reguladoras del hierro 1 y 2 (IRP1 e IRP2) son proteínas citosólicas de unión a ARN que se unen a elementos sensibles al hierro (IRE), los cuales consisten en una configuración de bucle de nucleótidos ubicados en las regiones no traducidas 5' o 3' de ARNm específicos que codifican genes para el hierro y otros genes (p. ej., ferritina, TfR, DMT1, ferroportina, la forma eritroide específica de la delta-aminolevulinato sintasa [eALAS], factor inducible por hipoxia-2 alfa [HIF-2 alfa; HIF-2a], CD63).
La unión de las IRP a sus secuencias diana ocurre cuando la célula presenta deficiencia de hierro. Esto tiene efectos diferentes según la posición del IRE se encuentre en la región UTR 5' o 3':
●Cuando las IRP se unen al IRE 5' de la ferritina, la ferroportina, la eALAS o el HIF-2 alfa, disminuyen las tasas de traducción del ARNm y de biosíntesis de proteínas.
●Cuando las IRP se unen al extremo 3' de transcritos como el TfR o el DMT1, se prolonga la vida media del ARNm y aumentan las tasas de biosíntesis.
Las IRP1 e IRP2 detectan la disponibilidad de hierro metabólicamente activo en la célula de diferentes maneras. Cuando aumentan los niveles de hierro celular, el ensamblaje con cúmulos de hierro-azufre transforma la IRP1 en aconitasa citoplasmática y pierde su capacidad de unión. En las mismas condiciones de aumento de hierro celular, la IRP2 interactúa con la proteína FBXL5 estabilizada por hierro, que recluta una ligasa E3. Esto provoca la ubiquitinación de la IRP2 y su degradación proteasómica [49]. FBXL5 posee un dominio sensor de hierro y oxígeno, lo que representa un ejemplo de la conexión hierro-oxígeno.
El efecto neto de estas proteínas de respuesta al hierro (IRP) es que el estado de sobrecarga de hierro se caracteriza por una mayor producción de ferritina (para permitir un almacenamiento adecuado), ferroportina (para exportar el exceso de hierro) y eALAS (para el consumo de hierro), así como una menor producción de TfR y DMT1 (para minimizar la captación de hierro). Estos cambios se revierten en la deficiencia de hierro, que se caracteriza por una reducción de la ferritina y la ferroportina y una mayor síntesis de TfR.
La eliminación dirigida del gen que codifica IRP1 en un modelo de ratón no produce cambios hematológicos evidentes en la edad adulta, mientras que la eliminación dirigida del gen que codifica IRP2 causa una desregulación del metabolismo del hierro, anemia microcítica refractaria y una enfermedad neurodegenerativa debido a la acumulación neuronal anormal de hierro [50].
Estas observaciones establecen un papel fundamental de IRP2 en la regulación de la captación de hierro en las células eritroides. Sin embargo, se ha demostrado que HIF-2 alfa, que posee un IRE en la región 5' UTR, está controlado específicamente por IRP1 [51]. Esto demuestra otro ejemplo de la conexión hierro-hipoxia. Los ratones IRP1-/-, cuando son jóvenes o presentan deficiencia de hierro, desarrollan policitemia, hipertensión pulmonar y muerte súbita por hemorragias, debido a la incapacidad de suprimir la síntesis de HIF-2 alfa, que estimula tanto la eritropoyetina en el riñón como la endotelina 1 en las células endoteliales pulmonares [52,53].
Existen diferencias en la expresión tisular específica y los objetivos específicos de las dos IRP.
4. FE
HFE, producto del gen HFE en el brazo corto del cromosoma 6, es una proteína similar a la MHC de clase I presente de forma ubicua en niveles bajos, con una alta expresión en los hepatocitos. La variante C282Y del gen HFE es responsable de la gran mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria en adultos. También se observa sobrecarga de hierro en ratones con deleción del gen HFE [54]. La deleción condicional de HFE en el hígado produce el fenotipo de hemocromatosis [55]. En cambio, la deleción condicional de HFE en células duodenales o macrófagos no altera el metabolismo sistémico del hierro [56].
La proteína HFE se asocia en un complejo con el TfR como posible sensor de hierro. La transferrina diférrica compite con esta unión, liberando HFE del TfR cuando el hierro es abundante. La HFE libre aumenta la respuesta de la hepcidina al hierro, ya que los pacientes con hemocromatosis debida a una mutación en la HFE presentan niveles bajos de hepcidina y una respuesta atenuada al hierro oral [57].
Se ha informado que, cuando la HFE se encuentra libre del TfR, se une al TfR2, codificado por un gen mutado en la hemocromatosis hereditaria tipo 3 que actúa como sensor del nivel de saturación de transferrina [58].
La unión HFE-TfR2 ha sido cuestionada [59]. De hecho, las enfermedades causadas por variantes patogénicas que afectan a la HFE y al TfR2 son diferentes. La deleción génica simultánea de la HFE y el TfR2 en ratones produce una marcada desregulación de la hepcidina y una sobrecarga de hierro más grave que la pérdida de cada molécula por separado [60]. Estas observaciones sugieren funciones distintas para la HFE y el TfR2. Según un estudio in vitro, HFE estabiliza el receptor de BMP ALK3, que se degrada cuando HFE está inactivo [61]. Se ha demostrado que HFE interactúa con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL-R) en los hepatocitos, afectando así la homeostasis lipídica sistémica y el desarrollo de la aterosclerosis [62].
5. Receptor de transferrina
El receptor de transferrina 2 (TfR2), codificado por un gen en el cromosoma 7q22, pertenece a la familia TfR y es homólogo a TfR1, pero carece de elementos IRE y tiene menor afinidad por la transferrina diférrica que TfR1 [63]. Presenta un patrón de expresión restringido, estando presente en altos niveles en hepatocitos, células eritroides y células óseas. TfR2 puede unirse a la transferrina diférrica y se considera un sensor de la saturación de Tf [64]. Las mutaciones del TfR2 causan una forma de hemocromatosis hereditaria. Los ratones con inactivación del TfR2, ya sea en la línea germinal o en el hígado, desarrollan sobrecarga de hierro [65,66].
El TfR2 se expresa en las células eritroides inmaduras, donde interactúa con el receptor de eritropoyetina, estabilizándolo en la superficie celular [67]. En ratones, la inactivación condicional del TfR2 en la médula ósea provoca eritrocitosis con niveles normales de eritropoyetina. Se ha demostrado que el TfR2 modula la sensibilidad de los eritroblastos a la eritropoyetina al detectar la deficiencia de hierro mediante la disminución de la transferrina diférrica. A través de su actividad sensora, el TfR2 puede coordinar la eritropoyesis con la síntesis de hepcidina [68]. El TfR2 también se expresa en osteoclastos y osteoblastos, donde controla la estructura ósea modulando la vía de señalización de BMP [69].
6. Hemojuvelina
La hemojuvelina (HJV) es una proteína anclada a glicosilfosfatidilinositol (GPI) que regula la producción de hepcidina en los hepatocitos. Es producto de un gen en el cromosoma 1q21 y es homóloga a la RGM (Molécula de Guía Repulsiva, también conocida como RGMc), expresada en el sistema nervioso central. La HJV se expresa abundantemente en el hígado, los músculos esqueléticos y el corazón. Las mutaciones del gen que codifica la HJV (HFE2) producen una forma de hemocromatosis juvenil con niveles extremadamente bajos de hepcidina [70]. La HJV se presenta en forma asociada a la membrana, unida a un anclaje de glicosilfosfatidilinositol (GPI), y también como una forma soluble con efectos opuestos sobre la activación de la hepcidina [71,72]. Al igual que otros RGM, la HJV de membrana es un correceptor de las proteínas morfogenéticas óseas (BMP) y es esencial para la activación de la hepcidina. La escisión in vitro de la HJV por la furina en condiciones de hipoxia y deficiencia de hierro produce componentes solubles de la HJV y contribuye a la regulación negativa de la hepcidina [73]. Su función in vivo es incierta. En la deficiencia de hierro, la HJV de membrana es escindida por la serina proteasa hepática TMPRSS6 para atenuar la señalización de las BMP y suprimir la hepcidina [74].
7. Transportador de metales divalentes 1 y citocromo b duodenal
El transportador de metales divalentes 1 (DMT1) duodenal, codificado por el gen SLC11A2 en el cromosoma 12p13, es la principal vía de captación de hierro no hemo desde la luz intestinal. Mediante clonación posicional, se identificó como el gen responsable de una forma de anemia microcítica en ratones con una mutación de cambio de sentido que provocaba una marcada alteración en el transporte intestinal de hierro [75].
Estudios funcionales paralelos en ovocitos de Xenopus revelaron un único ADNc que estimulaba el transporte de hierro. Esta proteína transportadora de metales divalentes (DMT1) era idéntica a Nramp2 [76]. El transportador también transporta otros metales pesados como plomo, zinc y cobre mediante un proceso dependiente de ATP y protones. DMT1 se expresa ampliamente, especialmente en el duodeno proximal. La expresión de la isoforma que contiene un elemento sensible al hierro se incrementa específicamente en casos de deficiencia de hierro en la dieta [75] e hipoxia, a través de la acción de HIF-2 alfa [77]. La expresión de DMT1 es máxima en el borde en cepillo del polo apical de los enterocitos, en los dos tercios apicales de las vellosidades, principal sitio de absorción de hierro.
Las variantes patogénicas en SLC11A2 son extremadamente raras y causan anemia microcítica de por vida, aumento de la saturación de transferrina y acumulación de hierro en el hígado, pero con niveles séricos de ferritina bajos o moderadamente altos [78].
En la importación de hierro, DMT1 coopera con el citocromo b duodenal (DYCTB), una reductasa de membrana que facilita la absorción de hierro ferroso desde la luz del duodeno [79].
La hipoxia intestinal local desempeña un papel importante en el aumento de la expresión de genes implicados en el transporte de hierro, especialmente las proteínas luminales DMT1 y DcytB y el exportador basolateral de hierro ferroportina. Se ha demostrado que HIF-2 alfa se une al promotor de DMT1 y regula su expresión en las células duodenales; la deleción tisular específica de HIF-2 alfa en enterocitos de ratón disminuye la absorción intestinal de hierro, así como la expresión de DMT1 en los enterocitos [77].
Se han descrito cuatro isoformas diferentes de DMT1 en células y diversos tejidos, incluyendo células intestinales, eritroides, macrófagos, células cerebrales y células renales, las cuales presentan distintas funciones específicas de órgano y subcelulares en el transporte de hierro, un aspecto que aún requiere mayor investigación [80]. No obstante, DMT1 es esencial para la transferencia del hierro adquirido mediante la captación por holotransferrina/receptor de transferrina desde los endosomas de reciclaje hacia el citoplasma. Para que DMT1 realice esta transferencia, el hierro debe reducirse al estado ferroso por acción de STEAP3 (antígeno epitelial transmembrana de seis dominios de la próstata 3) [81]. 8. HIF-1 y 2 alfa El factor inducible por hipoxia 2 alfa (HIF-2a), codificado por el gen EPAS1, presenta un elemento de respuesta a la hipoxia (IRE) en la región 5' UTR y está controlado por IRP1 [51].
7.1.HIF-2alfa es un mediador esencial de la absorción de hierro que coopera con niveles bajos de hepcidina para maximizar la absorción en casos de deficiencia de hierro, anemia e hipoxia [82]. En la hipoxia, HIF-2a aumenta la expresión de genes clave (DMT1, DCYTB y ferroportina) que contribuyen a una mayor absorción de hierro [77].
Hay varias familias con mutaciones de ganancia de función en EPAS1 que presentan eritrocitosis autosómica dominante.
7.2. HIF-1alfa está regulado por el gen de von Hippel-Lindau (VHL), y su desregulación podría contribuir a algunos de los hallazgos en la enfermedad de VHL.
Es importante destacar que HIF-2a regula la producción de eritropoyetina, la cual posteriormente reduce la expresión de hepcidina mediante mecanismos que se detallan a continuación [83]. La estabilidad de los HIF está controlada por las prolil hidroxilasas (PHD) que median las respuestas a la hipoxia y la deficiencia de hierro para la regulación de la eritropoyetina; las PHD se inhiben en condiciones de bajo hierro o hipoxia, lo que impide la degradación de HIF por las PHD y, posteriormente, conduce a la expresión de eritropoyetina [84].
8. HIF-1 y 2 alfa
El factor inducible por hipoxia 2 alfa (HIF-2a), codificado por el gen EPAS1, presenta un elemento de respuesta a la hipoxia (IRE) en la región 5' UTR y está controlado por IRP1 [51].
HIF-2a es un mediador esencial de la absorción de hierro que coopera con niveles bajos de hepcidina para maximizar la absorción en casos de deficiencia de hierro, anemia e hipoxia [82]. En la hipoxia, HIF-2a aumenta la expresión de genes clave (DMT1, DCYTB y ferroportina) que contribuyen a una mayor absorción de hierro [77].
Se han descrito varias familias con mutaciones de ganancia de función en EPAS1 que presentan eritrocitosis autosómica dominante.
HIF-1a está regulado por el gen de von Hippel-Lindau (VHL), y su desregulación podría contribuir a algunos de los hallazgos en la enfermedad de VHL.
Es importante destacar que HIF-2α regula la producción de eritropoyetina, la cual, a su vez, reduce la expresión de hepcidina mediante mecanismos que se detallan a continuación [83]. La estabilidad de los HIF está controlada por las prolil hidroxilasas (PHD), las cuales median las respuestas a la hipoxia y la deficiencia de hierro para la regulación de la eritropoyetina; las PHD se inhiben en condiciones de bajo contenido de hierro o hipoxia, lo que impide la degradación de HIF por las PHD y, posteriormente, conduce a la expresión de eritropoyetina [84].
9. Ferroportina
La ferroportina-1 (Ireg1, codificada por SLC40A1, anteriormente denominada SLC11A3, Mtp1) es una proteína de exportación de hierro identificada mediante clonación posicional en peces cebra mutantes con anemia hipocrómica [85]. El gen de la ferroportina humana se localiza en 2q32. La ferroportina humana se expresa abundantemente en la porción basal de los sincitiotrofoblastos placentarios, la superficie basolateral de los enterocitos duodenales, macrófagos, hepatocitos, cardiomiocitos, eritrocitos y otras células [86-89].
La ferroportina funciona como un importante exportador de hierro, transportándolo de la madre al feto, transfiriendo el hierro absorbido de los enterocitos a la circulación y permitiendo que los macrófagos reciclen el hierro de los eritrocitos dañados y senescentes, devolviéndolo a la circulación.
En modelos in vitro animales y humanos, la ferroportina se regula postranscripcionalmente por la cantidad de hierro disponible, debido a la presencia de un IRE en la región 5' UTR [90-93]. Se ha identificado una isoforma de ferroportina sin el IRE 5' (ferroportina B) en la mucosa duodenal. Esta isoforma parece funcionar para evadir la regulación postranscripcional mediada por hierro en condiciones de deficiencia de hierro [92]. La misma isoforma se expresa en las células eritroides y podría funcionar para "ajustar con precisión" el uso sistémico del hierro [89,94].
El control más importante de la ferroportina es postraduccional, ya que su expresión disminuye a través de su interacción con la hepcidina [87,95,96]. Cuando aumentan los niveles de hepcidina, esta se une a la ferroportina, ocluye la cavidad central que exporta el hierro e induce la internalización y degradación lisosomal de la ferroportina [97]. Esto reduce la cantidad de hierro que se libera a la circulación desde las células duodenales y los macrófagos [95]. La unión de la hepcidina a la ferroportina solo es efectiva cuando esta se encuentra cargada de hierro [98].
Además del control postraduccional por las IRP, la expresión de la ferroportina aumenta por el hemo independientemente del hierro [99]. Tanto el hierro como la eritrofagocitosis (a través del aumento del hemo) estimulan la transcripción de la ferroportina [100]. La transcripción de ferroportina se reduce durante la inflamación a través de los receptores tipo Toll y la señalización de citocinas proinflamatorias [101,102].
Se han encontrado variantes patogénicas (mutaciones con pérdida de función) en el gen de la ferroportina (SLC40A1) en varias familias con una forma autosómica dominante de sobrecarga de hierro con un fenotipo distintivo denominado "enfermedad de la ferroportina" [103-105]. Por el contrario, las mutaciones con ganancia de función hacen que la ferroportina sea resistente al efecto de la hepcidina, produciendo un fenotipo que se solapa con la hemocromatosis.
El eje hepcidina-ferroportina puede desempeñar funciones importantes específicas de tejido (por ejemplo, en el corazón). Los ratones con inactivación condicional de la ferroportina en los cardiomiocitos desarrollan sobrecarga de hierro cardíaca y miocardiopatía dilatada, y presentan una menor supervivencia, lo que refuerza la idea de que estas células necesitan mantener un sistema de exportación de hierro intacto [100].
10. Hefaestina y Ceruloplasmina
La hefaestina y la ceruloplasmina participan en la exportación de hierro como multioxidasas:
●La hefaestina es producto de un gen ligado al cromosoma X mutado en ratones con anemia ligada al sexo, un trastorno en el que los enterocitos acumulan hierro, pero se inhibe su salida a través de la membrana basolateral hacia el plasma [106]. La hefaestina coopera con la ferroportina en la exportación de hierro en los enterocitos. Presenta una homología significativa con la proteína sérica ceruloplasmina y también posee actividad ferroxidasa.
●La ceruloplasmina es una proteína que contiene cobre, codificada por el gen CP en el cromosoma 3q24-25; es una ferroxidasa necesaria para el reciclaje eficiente del hierro en el hígado, el sistema reticuloendotelial y las células gliales. Se presenta en forma soluble y como una forma de membrana unida a un anclaje GPI en el sistema nervioso central. Las mutaciones de la ceruloplasmina provocan aceruloplasminemia.
11. FLVCR
Se ha postulado que una proteína de exportación de hemo de mamíferos (FLVCR, receptor del virus de la leucemia felina, subgrupo C) protege a las células eritroides en desarrollo de la toxicidad del hemo citoplasmático libre. La interferencia con esta proteína provoca la pérdida de progenitores eritroides y anemia grave en animales de experimentación, mientras que su inhibición en células de eritroleucemia humana disminuye la exportación de hemo, altera su maduración eritroide y conduce a la apoptosis [107].
El exportador de hemo FLVCR1 regula la expansión y diferenciación de progenitores eritroides comprometidos controlando la acumulación intracelular de hemo en ratones [108] y desempeña un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis del hemo intestinal [109].
12. ZIP14
Se ha demostrado que ZIP14, un transportador de metales de zinc y manganeso codificado por el gen SLC39A1, es importante para la captación de hierro no unido a transferrina (NTBI) por los hepatocitos, las células acinares pancreáticas [110] y las células beta de los islotes, mientras que otros transportadores de NTBI, como los canales de calcio de tipo L, DMT1 y ZIP8, son activos en el corazón y la hipófisis anterior [111].
13. Hepcidina
La hepcidina (también llamada péptido antimicrobiano expresado en el hígado [LEAP-1] o péptido antimicrobiano de hepcidina [HAMP]) es un reactante de fase aguda con una débil actividad antimicrobiana intrínseca [112-115]. Está codificada como un propéptido por un gen en 19q13. Existen dos isoformas del péptido maduro; La hepcidina-25 desempeña un papel central en la homeostasis del hierro, mientras que la función de la hepcidina-20, que carece de la secuencia de cinco aminoácidos crucial para la regulación del hierro, es desconocida.
La producción de hepcidina se induce o inhibe por múltiples factores y mecanismos de señalización que parecen seguir un concepto jerárquico [116-123]. Los niveles séricos de hepcidina se han correlacionado directamente con la ferritina sérica en personas sanas. Los niveles de hepcidina son más altos en la inflamación y más bajos en la anemia por deficiencia de hierro y la hipoxia. En un estudio, se observó que los rangos de referencia para los niveles de hepcidina en controles sanos eran amplios, pero cuando se requirieron criterios rigurosos para excluir a las personas con inflamación o enfermedad renal o hepática, la variabilidad fue considerablemente menor [116].
Dos estudios de gran envergadura han medido la hepcidina sérica en la población general. En el primer estudio, los niveles de hepcidina se analizaron mediante un ensayo inmunoenzimático competitivo en 2998 participantes bien caracterizados del Estudio Biomédico de Nijmegen [124]. En el segundo informe, se midieron los niveles séricos de hepcidina mediante espectrometría de masas en 1545 individuos de una cohorte italiana [125].
●Ambos estudios observaron valores estables en hombres de todas las edades, pero una marcada variación en mujeres, con valores bajos en mujeres jóvenes y niveles más altos en mujeres mayores [125].
●Se observó una tendencia al aumento de las concentraciones de hepcidina durante el día, aunque no se encontró evidencia de una variación circadiana primaria o secundaria en los niveles de hepcidina [124].
●Los niveles se asociaron fuertemente con los niveles séricos de ferritina y, en menor medida, con la proteína C reactiva y la capacidad total de fijación de hierro (CTFH) en hombres, y con la CTFH, la alanina aminotransferasa y la tasa de filtración glomerular en mujeres [124].
Debido a la falta de un ensayo estandarizado, la determinación de la hepcidina no está lista para su uso clínico habitual, aunque varias plataformas de prueba se encuentran en fase de investigación [116]. Los niveles séricos de hepcidina pueden tener valor diagnóstico en ciertos trastornos del hierro y en el diagnóstico de formas específicas de anemia [116].
La hepcidina se produce en muchos tejidos, su principal sitio de síntesis es el hígado[126-128]. Otros tejidos que producen hepcidina incluyen:
● Macrófagos en la inflamación, adipocitos y células de la retina [129-131]
● Queratinocitos de la piel [132]
● Cardiomiocitos, donde la hepcidina desempeña un papel esencial, autónomo a nivel celular, en la homeostasis del hierro cardíaco [133].
La hepcidina extrahepática tiene efectos locales y no contribuye a la regulación sistémica. Generalmente se activa por señales distintas a las que regulan la hepcidina hepática. Por ejemplo, la hipoxia aumenta la hepcidina en el corazón para mantener niveles suficientes de hierro en los cardiomiocitos, mientras que la sobrecarga de hierro disminuye la hepcidina en los cardiomiocitos para evitar la toxicidad derivada del exceso de hierro intracelular [133].
La hepcidina se excreta rápidamente por el riñón y se reabsorbe en los túbulos proximales; sus niveles aumentan en la enfermedad renal crónica. Actúa como un mediador importante en la patogenia de la anemia de la enfermedad crónica, también denominada anemia de la inflamación [127,134-136]. Puede disminuir en la enfermedad hepática crónica [116]. Su deficiencia o producción inadecuada explica la patogenia de la sobrecarga de hierro en todos los tipos de hemocromatosis [137-139].
Su inhibición excesiva por eritropoyesis ineficaz explica la sobrecarga de hierro en las anemias por sobrecarga de hierro [140]. Los niveles de hepcidina también están influenciados por las hormonas y se inhiben especialmente por la testosterona [141]. Los niveles de hepcidina aumentan ante señales de estrés específicas de las células, como el estrés del retículo endoplasmático, lo que vincula la homeostasis del hierro con el control de calidad de las proteínas celulares [142].
Los siguientes ejemplos demuestran la importancia de la hepcidina en el equilibrio del hierro e indican que desempeña un papel fundamental como regulador negativo de la absorción intestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos:
* Los ratones con deleción del gen de la hepcidina (KO) desarrollan sobrecarga de hierro [113,143]. Los ratones KO específicos del hígado reproducen completamente el fenotipo de sobrecarga de hierro grave observado en los ratones KO de hepcidina total, lo que demuestra que el hepatocito constituye el reservorio predominante de hepcidina sistémica y que los demás tejidos capaces de sintetizar hepcidina no pueden compensar [144].
* En humanos, las variantes patogénicas del gen de la hepcidina causan una forma rara de hemocromatosis juvenil [145].
* La inyección de hepcidina inhibió la absorción intestinal de hierro en ratones, independientemente de su estado de hierro. En otros experimentos, la inyección de hepcidina sintética en ratones se asoció con una reducción rápida y prolongada del hierro sérico, junto con la acumulación de hepcidina en órganos ricos en ferroportina (p. ej., hígado, bazo, duodeno proximal) [96].
Niveles circulantes elevados de hepcidina reducen la absorción intestinal de hierro en humanos [146,147].
* La sobreexpresión constitutiva de hepcidina provoca anemia ferropénica grave al nacer [148] y ralentiza la absorción y el ciclo del hierro dietético a través de los macrófagos, lo que resulta en una eritropoyesis restringida por hierro y una respuesta insuficiente a niveles adecuados de eritropoyetina [149].
* La sobreexpresión de hepcidina inhibe la acumulación de hierro que normalmente se observa en ratones con deficiencia de HFE [137] y en modelos murinos de beta talasemia [150].
Se analiza la vía de señalización BMP-SMAD, que activa la hepcidina en respuesta al hierro, y la vía de señalización IL-6, que aumenta la hepcidina durante la inflamación.
La hepcidina reduce la absorción de hierro en el intestino y libera hierro de los macrófagos mediante un mecanismo que implica la interacción con la ferroportina, la proteína de exportación de hierro, y su inactivación [95,114]. Esta interacción solo se produce cuando la ferroportina está unida al hierro [98]; esto explica su fuerte efecto sobre células como los macrófagos y los enterocitos, que exportan hierro al plasma.
La hepcidina es inducida por señales inflamatorias, mediando así la hipoferremia sistémica mediante la inducción de la retención de hierro en los macrófagos, lo que reduce el acceso del hierro a los microbios circulantes y limita su multiplicación.
Un ejemplo claro del papel antimicrobiano de la hepcidina se observa en la fascitis necrosante causada por ciertas cepas de Streptococcus del grupo A. La producción de hepcidina se induce en la piel de los pacientes infectados y tiene un papel protector [132]. La pérdida de hepcidina en los queratinocitos de ratones infectados con el mismo microorganismo bloquea la producción de la quimiocina CXCL1, lo que reduce el reclutamiento de neutrófilos y permite la diseminación de la infección. Este efecto puede revertirse mediante la inyección de hepcidina exógena.
Otro ejemplo de la función antimicrobiana de la hepcidina se ilustra en el intestino, donde la producción de hepcidina por las células dendríticas puede conducir al secuestro de hierro del microbioma, permitiendo la reparación de la mucosa en casos de inflamación intestinal, como la que se produce en la enfermedad inflamatoria intestinal [151].
Estudios preclínicos han demostrado la posibilidad de alterar o inhibir la función de la hepcidina y su receptor, la ferroportina, para aliviar algunos trastornos del metabolismo del hierro [152].
Se están realizando ensayos clínicos en casos de sobrecarga de hierro y otros trastornos. Por ejemplo, un mimético de la hepcidina, la rusfertida, logró reducir significativamente el hematocrito en pacientes con policitemia vera [153].
14. BMP y receptores de BMP
Las proteínas morfogenéticas óseas (BMP; citocinas producidas por las células endoteliales), como la BMP6 y la BMP2, activan la unión de la hepcidina a los receptores de BMP y la señalización a través de las proteínas SMAD [154].
Los ratones deficientes en BMP6 presentan un fenotipo similar a la hemocromatosis hereditaria, con expresión reducida de hepcidina y sobrecarga de hierro tisular, lo que indica el papel esencial de la BMP6 en la regulación del hierro en mamíferos [154,155]. La BMP6 se expresa en gran medida en las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC), y la inactivación condicional de la BMP6 en las LSEC provoca sobrecarga de hierro [156]. La BMP2, producida por las mismas células, regula la hepcidina; su inactivación condicional en las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) y en las células endoteliales de ratones provoca sobrecarga de hierro, lo que define su papel en la señalización de la hepcidina, cuyo mecanismo aún requiere mayor investigación [157].
El fenotipo de los ratones con doble deleción de BMP6 y BMP2 no es más grave que el de los ratones con deleción individual, lo que sugiere que ambas BMP cooperan en la activación de la hepcidina, posiblemente mediante la formación de heterodímeros de BMP [158]. Asimismo, la BMP5 podría contribuir a la activación de la hepcidina y a la regulación sistémica del hierro, especialmente en situaciones donde la disponibilidad de BMP6 es limitada [159].
15. Matriptasa -2 /TMPRSS6
El inhibidor más potente de la expresión de hepcidina es la matriptasa-2, codificada por el gen TMPRSS6, la proteasa transmembrana hepática de serina 6. Se ha demostrado que la matriptasa-2 ejerce sus efectos reguladores de la hepcidina mediante la escisión de la hemojuvelina de membrana, una proteína que normalmente activa la expresión de hepcidina y probablemente bloquea otros activadores de la misma [74,160].
Alternativamente, se ha propuesto que el efecto de TMPRSS6 es independiente de la escisión y se debe a la simple asociación de la proteasa con múltiples sustratos de membrana, incluyendo HJV [161].
●En consonancia con que la hemojuvelina sea el sustrato de la matriptasa-2, los ratones con doble deleción de TMPRSS6 y HJV presentan el mismo fenotipo de sobrecarga de hierro que los ratones HJV-/- [162]. Los ratones con deleción condicional de TMPRSS6 durante el embarazo presentan niveles elevados de hepcidina, deterioro de la depleción materna de hierro y reducción del transporte transplacentario de hierro [163].
●La importancia del gen TMPRSS6 en la deficiencia de hierro humana se evidencia en la observación de que las mutaciones en este gen causan un trastorno autosómico recesivo poco frecuente, caracterizado por anemia ferropénica refractaria al tratamiento con hierro oral, pero parcialmente sensible al hierro parenteral. Esta afección se describe en detalle en otra sección.
*Los polimorfismos de un solo nucleótido en el gen TMPRSS6, descritos en diversas poblaciones, parecen afectar las concentraciones séricas de hierro, los niveles de hemoglobina, las características de los eritrocitos (p. ej., volumen corpuscular medio [VCM], hemoglobina corpuscular media [HCM]) e, indirectamente, la eritropoyesis [165-169]. Estos hallazgos sugieren una susceptibilidad genética al desarrollo de la deficiencia de hierro.
●Los compuestos anti-TMPRSS6 aumentan la hepcidina y controlan la sobrecarga de hierro en modelos animales de trastornos del hierro o anemias hereditarias, como la beta talasemia. Estos compuestos se están estudiando en ensayos clínicos para aumentar la hepcidina y aliviar la sobrecarga de hierro [170].
●TMPRSS6 también se ha relacionado con el metabolismo lipídico, con un efecto protector contra la obesidad inducida por una dieta rica en grasas en ratones [171].
16. Eritroferrona
La eritroferrona (ERFE) está codificada por el gen ERFE (también llamado FAM132B o CTRP15). Esta proteína pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa). La eritroferrona es estimulada por la eritropoyetina, una hormona circulante esencial para la maduración y supervivencia de las células progenitoras eritroides, con el fin de aumentar el recuento de glóbulos rojos en respuesta a la hipoxia o la anemia. La ERFE regula negativamente la hepcidina para asegurar el suministro de hierro.
El mecanismo se produce mediante el bloqueo de la unión de un subgrupo de proteínas BMP (incluidas BMP6 y el heterodímero BMP6/BMP2) a sus receptores [172,173]. La ERFE actúa como una trampa de ligando para las BMP, atenuando la señalización de BMP y adquiriendo hierro [174]. Los anticuerpos generados contra el dominio N-terminal de ERFE previenen la supresión de la hepcidina y se proponen como herramienta terapéutica para los trastornos de sobrecarga de hierro debidos a niveles bajos de hepcidina [174].
Los niveles séricos de ERFE son bajos o indetectables en ausencia de enfermedad. La eritropoyetina aumenta sus niveles en casos de hipoxia o tras una hemorragia [175]. La función de ERFE debe ser transitoria para permitir la adquisición únicamente de la cantidad de hierro necesaria para compensar la eritropoyesis. La producción crónica de ERFE induce sobrecarga de hierro y anomalías del desarrollo en ratones transgénicos [176]. ERFE es responsable de la sobrecarga de hierro independiente de transfusiones en pacientes con eritropoyesis ineficaz [3,175].
Los ratones knockout de ERFE no presentan anemia y se recuperan de ella tras una hemorragia, lo que sugiere la existencia de otros inhibidores de la hepcidina, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas BB inducido por hipoxia o el factor de crecimiento y diferenciación 15 (GDF15) [177,178]. La ERFE se produce en el hueso (tanto por osteoblastos como por osteoclastos) y desempeña un papel importante en el circuito eritropoyesis-hierro-hueso [179].
La expresión de ERFE en los osteoblastos es independiente de la eritropoyetina y contribuye a la supresión de la hepcidina hepática. Los ratones ERFE-/- presentan un mayor recambio óseo, con una mayor resorción y formación ósea. La ERFE muestra un efecto osteoprotector al modular la señalización de BMP en los osteoblastos y limitar la osteoclastogénesis. Previene la pérdida ósea excesiva durante la eritropoyesis expandida en la beta talasemia [179]. La FGL1 (proteína similar al fibrinógeno 1) se produce en el hígado en condiciones de hipoxia y es otro inhibidor de la vía BMP-SMAD. A diferencia de la eritroferrona, la producción de FGL1 es independiente de la activación de la eritropoyetina. Ambos inhibidores actúan secuestrando las BMP, pero la función de FGL1 se retrasa en comparación con la de ERFE [180,181]. Los ratones con deficiencia de FGL1 no presentan fenotipo hematológico, pero tienen sobrepeso y muestran una tolerancia reducida a la glucosa.

NOTA: Este es un resumen general muy importante de un artículo publicado. El texto y las referencias completas , tablas, gráficos, figuras
y más detalles se pueden encontrar en la revista mencionada al principio

REFERENCES (257)