LABORATORIO DE URGENCIAS

 

 

Base Hereditaria de la Enfermedad Coronaria

Heribert Schunkert, M.D., Pradeep Natarajan, M.D. Nilesh J. Samani, M.D.et al.      
           Department of Cardiovascular Diseases, Deutsches Herzzentrum München,
             Universitätsklinikum der Technischen Universität München, Munich, Germany
             Center for Genomic Medicine and Heart and Vascular Institute, Mass General Brigham, Boston
             Cardiovascular Disease Initiative, Institute of Harvard and MIT, Cambridge, MA
             Department of Medicine, Harvard Medical School, Boston
             Department of Cardiovascular Sciences, University of Leicester,United Kingdom
             British Heart Foundation Centre of Research Excellence, University of Leicester, Leicester, United Kingdom
             Centre for Digital Health and Precision Medicine, University of Leicester, Leiceste United Kingdom

N Engl J Med (Feb, 2026);vol:10: number 6; 394:576-587
                 DOI: 10.1056/NEJMra2405153

 

La enfermedad coronaria se desarrolla a partir de una interacción de factores conductuales, ambientales, genéticos y aleatorios. El tabaquismo, la hipertensión, la hiperlipidemia y la diabetes mellitus son factores de riesgo modificables bien reconocidos para la enfermedad coronaria, que afecta a casi 1 de cada 2 hombres y 1 de cada 3 mujeres a lo largo de su vida.¹ Hace más de un siglo, Osler postuló que los factores hereditarios pueden causar enfermedad coronaria tras observar que la angina de pecho suele agruparse en familias.² Hace aproximadamente 30 años, estudios en gemelos indicaron que la heredabilidad de la enfermedad coronaria mortal alcanzaba el 50 %.³ Desde 2007, estudios a gran escala de genotipado y secuenciación genética han identificado cientos de variantes genéticas asociadas con una mayor susceptibilidad a la enfermedad coronaria. Los productos proteicos de algunos genes asociados ya constituyen dianas terapéuticas eficaces, y otros genes apuntan a mecanismos de la enfermedad actualmente inexplorados.
La indagación sobre los antecedentes familiares de enfermedad coronaria es rutinaria en la evaluación clínica de pacientes con síndromes de dolor torácico. Aquí revisamos los descubrimientos recientes sobre los orígenes genéticos moleculares de la aterosclerosis coronaria y analizamos los usos clínicos actuales y potenciales de esta información.

Formas monogénicas de la enfermedad coronaria
La causa genética molecular arquetípica de la enfermedad coronaria es la hipercolesterolemia familiar, una afección monogénica incompletamente dominante.10. Fue descrita por primera vez por Müller en 1938 y se mantuvo como la única causa genética comprobada de enfermedad coronaria durante aproximadamente 70 años.11  La hipercolesterolemia familiar se encuentra en aproximadamente 4 de cada 1000 personas heterocigotas para la enfermedad y en aproximadamente 1 de cada 200 000 personas homocigotas para la enfermedad. A mediados de los cuarenta, aproximadamente el 20% de las personas con hipercolesterolemia familiar heterocigótica tienen afecciones ateroscleróticas.12 Las variantes genéticas causales de la hipercolesterolemia familiar generalmente conducen a una función disminuida del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL),10 función alterada de la apolipoproteína B o función mejorada de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9).9
Se sospecha hipercolesterolemia familiar cuando los niveles de colesterol LDL están gravemente elevados (en adultos, >190 mg por decilitro [4,9 mmol por litro]; en niños, >150 mg por decilitro [3,9 mmol por litro]). La sospecha clínica es particularmente fuerte cuando estas elevaciones ocurren junto con un historial personal o familiar de enfermedad arterial coronaria prematura, xantelasma o xantomas tendinosos; Estos trastornos reciben el mayor peso, después de los niveles de colesterol LDL gravemente elevados, en los sistemas de puntuación clínica para la hipercolesterolemia familiar.13 La prevalencia de variantes patogénicas es de aproximadamente el 0,4 % en la población general y de aproximadamente el 3,5 % en personas con niveles de colesterol LDL superiores a 190 mg por decilitro.14,15 Entre las personas en quienes los hallazgos adicionales sugieren hipercolesterolemia familiar probable o definitiva, se detectan variantes en el 5 % y el 24 %, respectivamente.15
Establecer el diagnóstico genético molecular de la hipercolesterolemia familiar tiene implicaciones, ya que incluso con niveles similares de colesterol LDL, las personas con una variante que define hipercolesterolemia familiar tienen un riesgo de enfermedad arterial coronaria de 2 a 3 veces mayor que entre las personas que no tienen dicha variante.14,15 Además, el beneficio de la reducción del colesterol LDL es aún mayor en personas con hipercolesterolemia familiar genéticamente probada.16 Este beneficio se refleja en las guías de la sociedad que recomiendan objetivos de LDL más bajos que los de prevención primaria en pacientes con hipercolesterolemia no familiar.13 Desafortunadamente, la evaluación genética de la hipercolesterolemia familiar está infrautilizada a nivel mundial, lo que resulta en la pérdida de oportunidades para implementar el cribado en cascada recomendado por las guías en familiares de primer grado. Actualmente se está analizando el cribado poblacional de la hipercolesterolemia familiar en niños para mitigar el riesgo de enfermedad coronaria m Otras formas monogénicas de enfermedad coronaria son muy poco frecuentes y representan solo una pequeña fracción de la alta prevalencia general de la enfermedad. Las enfermedades autosómicas recesivas, como la hipercolesterolemia autosómica recesiva (causada por variantes en LDLRAP1), la sitosterolemia (ABCG5 y ABCG8) y el pseudoxantoma elástico (ABCC6) se asocian a menudo con la enfermedad coronaria prematura. Variantes raras en genes implicados en la vía del óxido nítrico (GUCY1A1 y PDE5A), la regulación de triglicéridos (APOA5) y el transporte de colesterol (SCARB1) también se han vinculado con la enfermedad coronaria prematura.
Las variantes clínicamente significativas en estos genes podrían considerarse en paneles ampliados para la evaluación genética molecular, junto con las variantes en los genes habituales asociados con la hipercolesterolemia familiar: LDLR, APOB y PCSK9. Contribución poligénica a la enfermedad coronaria
Mientras que las variantes dañinas raras, como las del LDLR, pueden perjudicar gravemente la salud de las personas afectadas, los alelos de riesgo comunes con efectos leves parecen ser más relevantes a nivel poblacional. En la década de 1950, Platt y Pickering debatieron si la hipertensión se hereda de forma monogénica o poligénica. Posteriormente, la modelización matemática indicó que la presencia de múltiples alelos de riesgo comunes con efectos leves da lugar a más casos de hipertensión que las variantes raras con efectos fuertes.26
Los estudios de asociación del genoma completo de la enfermedad coronaria han validado esta hipótesis.27,28 Las matrices de genotipado evalúan alelos de cientos de miles de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en paralelo y, combinadas con SNP no genotipados y estadísticamente imputados, permiten un genotipado eficiente de variantes comunes en todo el genoma. Los estudios de asociación del genoma completo comparan las frecuencias alélicas de cada SNP entre personas afectadas y no afectadas. Para justificar las pruebas múltiples, un valor p riguroso inferior a 5×10−8 establece la significancia genómica. Los últimos metaanálisis de estudios de asociación genómica incluyeron a más de 180 000 personas con enfermedad coronaria y a más de un millón de personas en total,4,5,29 lo que arrojó 346 regiones de riesgo con significancia genómica, también conocidas como loci (Figura 1 y gráfico interactivo).6 Se predice la existencia de muchas más variantes asociadas. En concreto, los alelos de riesgo con frecuencias más bajas,6 frecuencias marcadamente variadas a nivel mundial o tamaños de efecto menores requerirán la identificación de cohortes aún más grandes y diversas.4,29 Los estudios de secuenciación a gran escala pueden ayudar a subsanar esta deficiencia.
Cabe destacar que estas alteraciones genéticas afectan a genes que se expresan en un amplio espectro de tejidos y tipos celulares, lo que contribuye conjuntamente a la susceptibilidad de las personas a la enfermedad coronaria. Los hallazgos derivados de estos descubrimientos se están aplicando en dos áreas clave: la predicción del riesgo cardiovascular y el avance de los desarrollos terapéuticos.

PREDICCIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

Evaluación Clínica del Riesgo
Se recomienda el cálculo de puntajes de riesgo que integren factores clínicos para personas sin enfermedad coronaria conocida con el fin de identificar a aquellos con un riesgo suficientemente alto de eventos cardiovasculares ateroscleróticos como para ameritar terapias preventivas.35,36 Estas estimaciones de riesgo están fuertemente influenciadas por la edad cronológica, lo que resulta en una menor probabilidad de identificar a personas más jóvenes con alto riesgo.35,36 A pesar del reconocimiento de antecedentes familiares de enfermedad coronaria como un factor de riesgo importante, esta información no se incluye en los puntajes de riesgo clínico actuales porque no proporciona suficiente discriminación adicional.ediante un tratamiento preventivo temprano.17,18

Polygenic Risk Assessment
The small effect sizes of coronary artery disease risk alleles are individually not useful for prediction. However, the aggregated information in a polygenic risk score provides the opportunity to refine risk prediction. Independent inheritance of the many common risk alleles results in a gaussian distribution of the polygenic risk score for coronary artery disease in the general population.
The risk for persons in the top 5% of the distribution is 3 to 5 times as high as that among persons in the middle quintiles of the population (Fig. 3B)37 a finding that is independent of status with respect to a family history of coronary artery disease.38 Since variants of genomewide significance (Figure 1 and interactive graphic) represent only a small fraction of the true number of variants associated with a disease, the current polygenic risk score includes all informative genetic variants, each having small associations with coronary artery disease or stroke, to predict the full genetic predisposition. With increasingly large and diverse genomewide association studies and new methods, the performance of successive polygenic risk scores continues to improve.39

Combined Clinical and Polygenic Risk Assessment
The polygenic risk score for coronary artery disease is most informative when a baseline clinical risk assessment has been performed.39 The relative risk derived from the polygenic risk score can be used to multiply the absolute risk derived from a clinical risk score.40 Accordingly, if the clinical risk is small, then the implications of a polygenic risk score for coronary artery disease are small as well.39,41 For example, across U.K. Biobank participants who were 45 to 70 years of age, assessment of the polygenic risk score showed that it would prevent only 1 coronary artery disease event for every 5750 persons screened.42 The diagnostic yield of a high polygenic risk score may be greater when a family history of coronary artery disease is present.44 Likewise, among persons with an intermediate clinical probability of myocardial infarction or stroke (i.e., 5 to 10% within 10 years), the polygenic risk score for coronary artery disease puts 10% of these persons in the high-risk category, with twice the risk of a cardiovascular disease event, as compared with those who were not considered to be at high risk on the basis of the polygenic risk score (Figure 4A).40 Such a strategy could prevent 1 additional cardiovascular disease event for every 340 persons screened, or approximately 7% of all events.42
Use of a polygenic risk score as a means of improving clinical risk assessment harmonizes with current guidelines, which suggest the use of additional factors to further define personalized risk. The guidelines may already inform clinicians about appropriate actions, including further diagnostic tests (e.g., coronary calcium screening) or the preventive use of lipid-lowering therapy for persons moved to a high-risk category, such as those with a high polygenic risk score.45 Retrospective analyses of randomized trials have shown consistently that persons with a high polygenic risk score for coronary artery disease have a greater absolute and relative benefit from lipid-lowering therapy than those with an average polygenic risk score
In a single-site, randomized trial involving adults at intermediate risk for coronary artery disease, disclosure of the polygenic risk score led to a reduction in major adverse cardiovascular disease events over a period of nearly 10 years.48
Another population in which the polygenic risk score for coronary artery disease has value is young adults, in whom clinical risk scores are not well calibrated and identify only approximately 1 in 4 persons who go on to have a major cardiovascular disease event.47 Cohort studies have shown that at the age of 40 years, an average man with no clinical risk factors who is in the highest quintile of polygenic risk scores has a 30 to 40% risk of having coronary artery disease by the age of 70 years, as compared with a 10% risk for a man in the lowest quintile. Such information may be relevant to clinical care, since preventive therapies, such as statins, are anticipated to be more effective when implemented earlier in the progression of the disease.47 Furthermore, the relative contribution of polygenic risk to overall long-term risk is greater earlier in life, when traditional risk factors have a lower prevalence. Lifetime risk models that prioritize preventive therapies on the basis of the polygenic risk score require prospective evaluation.43,47
The third population that may benefit from assessment of polygenic risk is persons with premature coronary artery disease, in whom high polygenic risk may have contributed to the disease manifestation and thus can help clarify the cause. In such patients, a high polygenic risk score is predictive of recurrent events, albeit less so than in the context of primary prevention.32,33 Although the clinical actionability of a high polygenic risk score in patients with established coronary artery disease is currently less clear, a high score may call for intensification of therapies when there is otherwise equipoise.
There are relevant limitations in the use of the polygenic risk score for coronary artery disease.39 First, since the underpinning data are predominantly derived from persons of European ancestry, current polygenic risk scores do not predict risk equally well across ancestries, an issue that is being increasingly addressed in new genomewide association studies of coronary artery disease.37 Second, there is no single-consensus score, nor are there agreed-on reporting standards.49 Third, current guidelines have not yet incorporated the polygenic risk score for coronary artery disease.39,41 Fourth, research and implementation gaps remain, such as assessment of the effect of the polygenic risk score on clinical decision making, determination of cost-effectiveness, and calibration of the score to the population of a health care system.39,50,51 Finally, until there is uniform insurance coverage, equitable access may be limited because of required out-of-pocket costs.

TRATAMIENTO DE PERSONAS CON ALTO RIESGO GENÉTICO DE ENFERMEDAD CORONARIA

Hipercolesterolemia familiar
Los ensayos clínicos han demostrado que los pacientes con hipercolesterolemia familiar se benefician del tratamiento intensivo para la reducción de lípidos incluso más, en términos absolutos, que otros grupos de pacientes con riesgo de enfermedad coronaria.¹⁶ En consecuencia, se recomienda el inicio del tratamiento para la reducción de lípidos como prevención primaria en pacientes con hipercolesterolemia familiar, incluso en la edad adulta temprana, con un valor objetivo de colesterol LDL inferior a 70 mg por decilitro (1,8 mmol por litro).13,46,52. En niños con una variante genética que causa hipercolesterolemia familiar e hipercolesterolemia persistente y clínicamente significativa, se puede iniciar un tratamiento con estatinas para reducir el nivel de colesterol LDL a menos de 135 mg por decilitro (3,5 mmol por litro), según las directrices europeas.13.  La hipercolesterolemia familiar homocigótica es una enfermedad potencialmente mortal. La enfermedad arterial coronaria suele desarrollarse durante la infancia. Los niveles de colesterol LDL gravemente elevados requieren tratamiento intensivo en centros especializados.

Alto riesgo poligénico
Mientras que las enfermedades monogénicas, como la hipercolesterolemia familiar, actúan principalmente a través de un único factor de riesgo, el índice de riesgo poligénico para la enfermedad arterial coronaria representa una mezcla heterogénea de factores de riesgo causales y vías de riesgo desconocidas. Sin embargo, el riesgo poligénico de enfermedad arterial coronaria también puede modificarse sustancialmente. Estudios observacionales han sugerido que un estilo de vida saludable puede contrarrestar en gran medida un alto índice de riesgo poligénico. Además, los análisis post hoc de varios ensayos aleatorizados de prevención primaria y secundaria demostraron repetidamente que el tratamiento con estatinas o inhibidores de PCSK9 produce mayores reducciones del riesgo absoluto y relativo en personas con una puntuación alta de riesgo poligénico de enfermedad coronaria.31,34
Estos estudios respaldan la premisa de que la reducción del colesterol LDL es una estrategia particularmente eficaz para reducir el riesgo de enfermedad coronaria en personas con una puntuación alta de riesgo poligénico.32,33

Traduciendo la arquitectura genética en nuevas estrategias terapéuticas
Aprovechar la arquitectura genética de la enfermedad coronaria para avanzar en la terapéutica es una estrategia atractiva. Dado que la asignación de alelos es aleatoria y no cambia durante la vida de una persona, los alelos de riesgo apuntan a mecanismos causales que permiten la priorización de los objetivos terapéuticos. De hecho, los medicamentos en investigación con respaldo genético humano tienen más probabilidades de obtener la aprobación regulatoria que aquellos que carecen de respaldo genético.53
La elucidación de las variantes de LDLR que causan hipercolesterolemia familiar y agrupamiento familiar de enfermedad coronaria sentó las bases para el desarrollo de medicamentos que regulan positivamente el receptor de LDL en el hígado, como las estatinas. La observación de que las variantes disruptivas raras en PCSK9 reducen los niveles de colesterol LDL y disminuyen el riesgo de enfermedad arterial coronaria condujo al desarrollo de inhibidores de PCSK9.9 La observación de que las variantes en los genes que codifican las proteínas diana de ezetimiba y ácido bempedoico (NPC1L1 y ACLY, respectivamente) están asociadas con la enfermedad arterial coronaria valida la observación anterior de que su inhibición farmacológica disminuye los niveles de colesterol LDL y el riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria.8,54–56
Uno de los primeros locus para la enfermedad arterial coronaria que se identificó en estudios de asociación de todo el genoma, y ​​el locus con la asociación más fuerte, alberga apolipoproteína(a),57 que determina los niveles séricos de lipoproteína(a), una macromolécula similar al colesterol LDL altamente hereditaria y un factor de riesgo modificable potencialmente nuevo para la enfermedad arterial coronaria. Basándose en datos genéticos convincentes que vinculan la variación genética de LPA con la enfermedad coronaria, actualmente se están probando agentes que bloquean la transcripción o la función de su producto, la apolipoproteína(a), en ensayos clínicos sobre resultados cardiovasculares. Otras dianas farmacológicas en investigación son los productos de ANGPTL3, ANGPTL4 y APOC3, que, según se ha demostrado genéticamente, aumentan los niveles de triglicéridos y el riesgo de enfermedad coronaria.58-60
Algunas variantes raras y comunes que afectan la señalización del óxido nítrico, como NOS3, GUCY1A1 y PDE5, se asocian con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria y aumento de la presión arterial.22,24 Un estudio observacional mostró que el tratamiento con un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 se correlacionó con una reducción en las tasas de eventos de enfermedad de la arteria coronaria,61 pero faltan datos de ensayos posteriores. Una variante que cambia un aminoácido en SVEP1 aumenta su función, incrementando así la inflamación en las células musculares lisas vasculares y el riesgo de enfermedad arterial coronaria.58,62 Además, estudios experimentales han demostrado que el uso de anticuerpos o vacunación para bloquear ADAMTS7 tiene potencial terapéutico.63,64 Los análisis genéticos de moléculas inflamatorias relacionadas han priorizado las probables características causales en el inflamasoma NLRP3, como se demostró posteriormente en ensayos clínicos.65 Un cambio de aminoácido común en SH2B3 se asocia con un mayor riesgo de enfermedad arterial coronaria a través del exceso de trampas extracelulares de neutrófilos y trombosis arterial.66 Las señales en estudios de asociación de todo el genoma también han convergido en vías de señalización específicas de cada célula, como CCM2 y TLNRD1, que afectan los procesos ateroprotectores en las células endoteliales.67,68
Elucidar la base genética de la enfermedad arterial coronaria ha ayudado a distinguir los biomarcadores potencialmente causales de los biomarcadores confusos. Este enfoque, a menudo denominado aleatorización mendeliana, utiliza variantes genéticas que se asocian únicamente con una posible exposición de interés; dichas variantes se denominan variables instrumentales. Si la asociación de la exposición con la enfermedad en cuestión es causal, las variantes genéticas también deberían estar asociadas con la enfermedad en la medida en que afecten a la exposición. Este enfoque se ha utilizado para validar factores de riesgo de enfermedad arterial coronaria, como niveles elevados de colesterol LDL y triglicéridos, hipertensión, obesidad, niveles elevados de lipoproteína(a) y diabetes tipo 2.69 Como se mencionó anteriormente, varios fármacos que se dirigen a estos factores de riesgo interfieren con la función de genes que, según estudios de asociación del genoma completo, están significativamente asociados con la enfermedad arterial coronaria, lo que confirma que estos fármacos abordan mecanismos relevantes.70 Estos estudios también han ayudado a despriorizar varios marcadores de riesgo como causales de la enfermedad arterial coronaria, como los niveles plasmáticos bajos de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad y vitamina D, y los niveles plasmáticos altos de proteína C reactiva y ácido úrico.71-74 A pesar de las fuertes correlaciones epidemiológicas de estos últimos biomarcadores, las variantes genéticas que modulan sus niveles plasmáticos no muestran una asociación convincente con el riesgo de enfermedad arterial coronaria.
Estudios de aleatorización mendeliana también han proporcionado evidencia valiosa para comprender el riesgo de enfermedad arterial coronaria cuando los ensayos aleatorizados no eran fácilmente factibles. Por ejemplo, estudios de aleatorización indicaron que la asociación entre una menor estatura y un mayor riesgo de enfermedad coronaria es causal y que el consumo habitual de alcohol puede predisponer a un mayor riesgo de enfermedad coronaria.75,76

CONCLUSIONES

Estudios de asociación genómica y de secuenciación aún más amplios en personas de todo el mundo proporcionarán información más precisa sobre las variantes de ADN implicadas, los genes causales y los mecanismos subyacentes. Estos estudios también ayudarán a refinar y estandarizar las puntuaciones de riesgo poligénico para la enfermedad coronaria.
Una gran cantidad de hallazgos genéticos obtenidos mediante exploraciones genómicas, a partir de 2007, continúa cambiando la percepción sobre cómo se desarrolla la enfermedad coronaria. Se encuentran cientos de variantes genéticas comunes que afectan a un amplio espectro de mecanismos patológicos en cada persona; cuanto mayor sea la cantidad de variantes genéticas que porta una persona, mayor será el riesgo de enfermedad coronaria. Muchos tratamientos establecidos se han validado basándose en estos datos, y actualmente se está investigando el potencial terapéutico de varias vías patológicas de origen genético.
La totalidad de la información genética sobre la enfermedad de la arteria coronaria, capturada como variantes de hipercolesterolemia familiar o agregada como una puntuación de riesgo poligénico, continúa abriendo nuevas oportunidades para la predicción, prevención y tratamiento tempranos del riesgo.

NOTA: Este es un resumen general de un artículo publicado. El texto completo, las referencias, las tablas, los gráficos, las figuras y otros
           detalles se pueden encontrar en la revista mencionada al principio.

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