LABORATORIO DE URGENCIAS

Trastornos del Ciclo de la Urea: Clínica y Diagnostico

Brendan Lee, Helen V. Firth

Up Dated to:  Abril 2014

 

El ciclo de la urea es la ruta metabólica que transforma el nitrógeno en urea para la excreción del cuerpo.
La deficiencia de una enzima en la vía provoca un trastorno del ciclo de la urea (UCD). Los trastornos del ciclo de la urea son:  * Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa I (CPSI) (OMIM n.º 237300)

* Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC) (OMIM n.° 311250
* Deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS) (también conocida como citrulinemia clásica o citrulinemia tipo I, CTLN1, OMIM n.º 215700)
* Deficiencia de argininosuccinato liasa (ASL, también conocida como aciduria argininosuccinica, OMIM n.º 207900)
* Deficiencia de N-acetil glutamato sintetasa (NAGS) (OMIM#237310)
* Deficiencia de arginasa (OMIM n.º 207800)

Los UCD, a excepción de la deficiencia de arginasa, provocan hiperamonemia y descompensaciones metabólicas potencialmente mortales en la infancia.
Los supervivientes de la descompensación metabólica suelen sufrir lesiones neurológicas graves.
Se necesita reconocimiento y tratamiento inmediatos para mejorar el resultado.

EPIDEMIOLOGÍA
Los UCD ocurren en aproximadamente 1 de cada 8200 nacidos vivos [1].

FISIOPATOLOGIA
El ciclo de la urea convierte el nitrógeno de fuentes periféricas (músculo) y enterales (ingesta de proteínas) en urea que es soluble en agua y puede excretarse. Dos moles de nitrógeno, uno de amoníaco y otro de aspartato, se convierten en urea en cada ciclo. El nitrógeno amoniacal se deriva de los aminoácidos circulantes, principalmente glutamina y alanina. El aspartato es un sustrato para la síntesis del ácido argininosuccínico.
Las deficiencias en las primeras cuatro enzimas del ciclo (CPSI, OTC, ASS o ASL) o en NAGS, la enzima cofactor en la producción de N-acetilglutamato, dan como resultado acumulaciones de amoníaco y los metabolitos precursores. Debido a que una isoforma de CPS (CPSI), NAGS y OTC se encuentran en las mitocondrias, la enfermedad mitocondrial primaria secundariamente puede afectar la actividad del ciclo de la urea.

GENÉTICA
El patrón de herencia de todos los UCD excepto la deficiencia de OTC (que está ligada al cromosoma X) es autosómico recesivo. Por lo tanto, el riesgo de recurrencia para los padres de un niño afectado (excepto la deficiencia de OTC) es del 25 por ciento.
Debido a que la herencia de OTC está ligada al cromosoma X, toda la descendencia femenina de un padre masculino con deficiencia de OTC portará una mutación de OTC, y el 50 por ciento de todos los descendientes (hombres y mujeres) de un padre femenino con deficiencia de OTC portarán la mutación. Los varones hemicigotos por lo general se ven más gravemente afectados que las mujeres heterocigotas. Aproximadamente el 10 por ciento de las mujeres portadoras de OTC se vuelven sintomáticas. La gravedad clínica en las mujeres afectadas depende del patrón de inactivación del cromosoma X en el hígado (también conocida como lionización) y varía desde asintomática hasta casi tan grave como la de un hombre afectado [2-4].

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
La mayoría de los pacientes afectados se presentan como recién nacidos, aunque aquellos con una deficiencia enzimática parcial pueden volverse sintomáticos más tarde en la infancia o en la edad adulta.
En una gran cohorte de pacientes con UCD de múltiples centros (n = 260), el 34 por ciento se presentó como recién nacido (<30 días de edad); la mediana de edad de presentación fue de dos años (rango de 1 día a 53 años) [5]. Los síntomas de presentación más comunes fueron neurológicos (disminución del nivel de conciencia, estado mental alterado, función motora anormal, convulsiones) y gastrointestinales (vómitos, mala alimentación, diarrea, náuseas, estreñimiento).
* Presentación típica
Los UCD generalmente se presentan en recién nacidos a término que parecen estar bien durante las primeras 24 a 48 horas después del nacimiento.El bebé se vuelve sintomático después de que ha comenzado la alimentación porque la leche humana o la fórmula infantil proporciona una carga de proteínas. Los signos iniciales incluyen somnolencia y mala alimentación, seguidos generalmente de vómitos, letargo y coma [6,7], una presentación idéntica a la de un lactante con sepsis. Sin embargo, la ausencia de factores de riesgo para la sepsis y una evaluación de sepsis no diagnóstica debe impulsar la consideración de un trastorno metabólico [8].
Un signo temprano común en los recién nacidos con hiperamonemia es la hiperventilación central que conduce a la alcalosis respiratoria. Se cree que la hiperventilación es el resultado del edema cerebral causado por la acumulación de amoníaco y otros metabolitos [9]. El aumento del edema cerebral también puede dar lugar a posturas anormales y encefalopatía progresiva con hipoventilación y paro respiratorio. Aproximadamente el 50 por ciento de los bebés con hiperamonemia severa tienen convulsiones [1].
Los pacientes afectados tienen un riesgo de por vida de descompensación metabólica con hiperamonemia intercurrente. La descompensación metabólica suele ocurrir durante episodios de aumento del catabolismo, como infecciones intercurrentes (p. ej., gastroenteritis, otitis media), ayuno, cirugía o traumatismo.
* Presentación atípica
Los pacientes que tienen deficiencias enzimáticas parciales, como las mujeres portadoras de deficiencia de OTC, pueden tener presentaciones atípicas después del período neonatal [2,3]. Esta presentación tardía es más común con la deficiencia parcial de OTC, aunque también ocurre con la actividad parcial de todas las enzimas del ciclo de la urea.Algunos pacientes con deficiencia parcial de enzimas del ciclo de la urea presentan vómitos crónicos, retraso en el desarrollo, trastornos convulsivos o enfermedades psiquiátricas [10]. Otros pueden desarrollar síntomas (p. ej., dolor de cabeza, vómitos, letargo, ataxia) después de una mayor ingesta de proteínas o durante períodos de estrés catabólico (p. ej., enfermedad viral, embarazo) [2,3]. Estos pacientes tienden a preferir dietas vegetarianas porque la ingesta de proteínas en la dieta a menudo se asocia con dolor de cabeza. Todavía otros presentan anomalías de laboratorio. Hay evidencia clínica emergente de que los UCD pueden complicarse con disfunción hepática caracterizada por elevación de las enzimas hepáticas, coagulopatía y evidencia histológica de glucogenosis [11,12]. La causa de esta y otras morbilidades reportadas anecdóticamente puede estar relacionada con la deficiencia de intermediarios posteriores, como la arginina, y la desregulación de la síntesis de óxido nítrico u otros intermediarios derivados de la arginina.
En pacientes con deficiencia parcial de enzimas del ciclo de la urea, la hiperamonemia puede ser crónica o reaparecer solo durante las descompensaciones metabólicas asociadas con el estrés catabólico [13,14]. Es importante considerar un UCD en pacientes que tienen descompensaciones metabólicas recurrentes y medir la concentración de amoníaco en plasma en el momento de la descompensación, ya que el amoníaco puede ser normal durante los períodos saludables [14].

PROCESO DE DIAGNÓSTICO
El sello de laboratorio de un UCD es una concentración elevada de amoníaco en plasma. Se utilizan pruebas adicionales para identificar la deficiencia de enzima específica.
* Amoníaco
La concentración de amoníaco en plasma se puede medir en una muestra de sangre arterial o venosa. La medición de una muestra de sangre capilar no es fiable. La sangre debe recolectarse en tubos refrigerados con heparina sódica sin amoníaco (tapa verde) o EDTA (tapa morada), colocarse en hielo y enviarse rápidamente al laboratorio. Los niveles de amoníaco pueden elevarse falsamente por hemólisis, procesamiento retrasado y exposición a temperatura ambiente.
Los valores normales de concentración de amoníaco suelen ser más altos en los recién nacidos que en los niños mayores o en los adultos. En los recién nacidos, los niveles se ven afectados por la edad gestacional y posnatal. En un estudio, la concentración media de amoníaco en plasma de recién nacidos a término sanos al nacer fue de 45 ± 9 micromol/L; el límite superior de lo normal fue de 80 a 90 micromol/L [15]. Los valores iniciales en recién nacidos prematuros de menos de 32 semanas de gestación fueron más altos (media de 71 ± 26 micromol/L), pero disminuyeron a niveles de término a los siete días. Los valores normales en niños mayores de un mes y adultos son menores de 50 y 30 micromol/L, respectivamente.
Si la concentración de amoníaco en plasma es superior a 100 a 150 micromol/L, se realizan más pruebas para establecer un diagnóstico. Las pruebas iniciales incluyen pH arterial y tensión de dióxido de carbono, lactato sérico, glucosa sérica, electrolitos séricos para calcular el anión gap, aminoácidos plasmáticos y ácidos orgánicos en orina y ácido orótico en orina.Una concentración elevada de amoníaco en plasma combinada con glucosa en sangre normal y anión gap sugiere fuertemente un UCD.
Se debe congelar plasma y orina adicionales para futuras pruebas de diagnóstico. Estas muestras pueden ser útiles para identificar trastornos metabólicos en pacientes que tienen hiperamonemia leve y anomalías bioquímicas durante una enfermedad aguda y valores normales cuando se presentan bien.
* Estudios de diagnóstico
El análisis cuantitativo de aminoácidos en plasma es útil para diferenciar entre UCD [7]. La concentración de citrulina aumenta en las deficiencias de ASS y ASL; el ácido argininosuccínico está ausente en el primero y elevado en el segundo.
La citrulina está ausente o es baja en las deficiencias de CPSI, OTC o NAGS; la arginina también es baja y la glutamina aumenta en estos trastornos. Si no hay citrulina, la medición del ácido orótico en la orina puede diferenciar las deficiencias de OTC y CPS [6]. El ácido orótico se puede aumentar a más de 1000 micromol/mol de creatinina (normal, 1 a 11 micromol/mol de creatinina) en el primero y es bajo en el segundo.
* Análisis de enzimas
El diagnóstico de un UCD específico se confirma mediante análisis enzimático de muestras de tejido, de la siguiente manera
* Biopsia hepática: deficiencias de CPSI, OTC y NAGS
* Fibroblastos de biopsia de piel: deficiencias de ASS y ASL
* Glóbulos rojos: deficiencia de arginasa
La actividad enzimática debe interpretarse con cuidado. La actividad enzimática medida no siempre se correlaciona con la actividad in vivo residual o con la gravedad fenotípica porque la mayoría de los ensayos in vitro se realizan con un exceso de sustrato.Además, en el trastorno por deficiencia de OTC ligado al cromosoma X, el nivel de actividad de OTC medido en una biopsia hepática puede ser normal en una mujer afectada, dependiendo del patrón de inactivación del X en el hígado.
* Pruebas especializadas
Las técnicas especiales disponibles en un entorno de investigación pueden ser útiles para detectar anomalías en pacientes con UCD, especialmente aquellos con deficiencias enzimáticas parciales que tienen valores de laboratorio normales durante los períodos asintomáticos.
La medición de la excreción urinaria de ácido orótico después de la administración de alopurinol es una de esas técnicas que se utilizó para detectar mujeres que eran portadoras de un alelo OTC mutante [16,17]. Sin embargo, los casos leves pueden tener elevaciones mínimas y puede ocurrir un aumento de la excreción en la enfermedad mitocondrial, lo que limita la especificidad de esta prueba [18-20]. Con la amplia disponibilidad de pruebas de ADN, se deben evitar las pruebas de provocación (p. ej., con cargas orales de proteínas).
El uso de isótopos in vivo es otra técnica especializada que puede emplearse para evaluar la actividad alterada del ciclo de la urea [20,21]. En un informe, se usaron isótopos estables para medir las tasas de síntesis de urea corporal total y el flujo de nitrógeno (que evalúa la actividad del ciclo de la urea); estos estudios detectaron pacientes con deficiencias enzimáticas completas y parciales y portadores asintomáticos, y los resultados se correlacionaron con la gravedad clínica [21].
* Análisis de mutaciones de ADN
Las pruebas de mutación basadas en secuenciación de ADN están disponibles para todos los genes del ciclo de la urea. Debido a que la deficiencia de OTC es el UCD más común, se debe considerar la prueba de ADN para la deficiencia de OTC, especialmente si el patrón de aminoácidos en plasma no es diagnóstico. Se han informado más de 150 mutaciones, la mayoría de las cuales son sustituciones de una sola base [22]. Sin embargo, la microdeleción de parte o la totalidad del gen OTC puede dar lugar a resultados negativos falsos en la secuenciación del ADN.Por lo tanto, la hibridación genómica comparativa de matrices o el análisis de micromatrices cromosómicas para detectar microdeleciones del gen están indicados cuando la secuenciación inicial del ADN es negativa [23]. La detección de una mutación patogénica en un paciente asintomático puede descartar la necesidad de una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico. La falta de detección de una mutación patógena no excluye el diagnóstico.
* Pruebas prenatales
Se pueden realizar pruebas prenatales para la deficiencia de OTC mediante análisis de ADN si se conoce la mutación; si se dispone de una hermandad extendida, se puede utilizar el análisis de vínculos. Las pruebas de ligamiento de ADN también se pueden usar para detectar la deficiencia de CPSI.
Para otros trastornos, el diagnóstico prenatal puede estar disponible mediante pruebas bioquímicas. La actividad de las enzimas ASS y ASL se puede medir directamente en amniocitos y células de vellosidades coriónicas. La citrulina y el ácido argininosuccínico elevados se pueden medir en el líquido amniótico. CPSI y OTC se pueden medir en el hígado fetal.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial de la hiperamonemia neonatal incluye un número limitado de trastornos, que se analizan a continuación [6]. Las características distintivas de los UCD incluyen niveles muy altos de amoníaco, que pueden ser superiores a 1000 micromol/L, en contraste con otras etiologías en las que el amoníaco rara vez supera los 200 a 300 micromol/L [8]. Otros hallazgos que sugieren un UCD son glucosa en sangre normal, anión gap normal y alcalosis respiratoria.
Las causas genéticas primarias de hiperamonemia incluyen acidemias orgánicas, defectos de oxidación de ácidos grasos y trastornos del metabolismo del piruvato [24].
* La hiperamonemia en acidemias orgánicas resulta de la inhibición de una de las enzimas del ciclo de la urea, muy probablemente CPSI [24]. Los pacientes con estos trastornos suelen tener acidosis metabólica y/o hipoglucemia cetósica.
* Los defectos de oxidación de grasas pueden causar hiperamonemia, pero los niños afectados suelen tener hipoglucemia no cetósica y se presentan más tarde en la infancia.
* En los trastornos del metabolismo del piruvato, la acidemia láctica suele acompañar a la concentración elevada de amoníaco.

La hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinemia (síndrome HHH, OMIM #238970) es una causa rara de hiperamonemia. Es causado por un transporte deficiente de ornitina, un aminoácido básico, a través de la membrana mitocondrial interna [25,26], lo que provoca un deterioro funcional del ciclo de la urea y concentraciones plasmáticas elevadas de ornitina, amoníaco y citrulina (algoritmo 1). Los recién nacidos afectados suelen presentar letargo, hipotonía muscular y convulsiones. Si no se trata, la muerte se produce en los primeros días.La mayoría de los supervivientes tienen signos de vías piramidales, con paraparesia espástica [25,27]. La mayoría tiene convulsiones mioclónicas, ataxia y retraso mental. Se ha informado una forma más leve del trastorno en adultos, que se vuelven sintomáticos después de comidas ricas en proteínas [25,26].
La hiperamonemia transitoria del recién nacido (THAN) es una causa inusual de hiperamonemia. Esta condición se puede distinguir de UCDs por sus características clínicas. En un informe, los pacientes con THAN tenían un peso al nacer y una edad gestacional más bajos, una presentación más temprana de hiperamonemia y más dificultad respiratoria que aquellos con UCD [28].
Las causas de hiperamonemia que no son genéticas incluyen deshidratación severa e insuficiencia hepática. Sin embargo, el nivel de amoníaco en plasma normalmente es inferior a 100 a 200 micromol/L en deshidratación y vuelve a la normalidad con la reposición de volumen. La hiperamonemia por lo general se observa tarde en el curso del daño hepatocelular grave. La hiperamonemia elevada grave también puede presentarse con insuficiencia hepática debido a una infección neonatal o perinatal por el virus del herpes simple, aunque la presentación suele ser más tardía en la primera semana de vida o más allá [29].

RESUMEN Y RECOMENDACIONES
*  El ciclo de la urea es la ruta metabólica que transforma el nitrógeno en urea para la excreción del cuerpo (algoritmo 1). La deficiencia de una enzima en la
   vía provoca un trastorno del ciclo de la urea (UCD). Se necesita reconocimiento y tratamiento inmediatos para mejorar el resultado.
*  La deficiencia de ornitina transcarbamilasa está ligada al cromosoma X. Los otros UCD son autosómicos recesivos. (Consulte "Genética" más arriba).
*  La mayoría de los pacientes con deficiencia enzimática completa se presentan como recién nacidos. Los pacientes con deficiencia parcial de enzimas pueden
    desarrollar síntomas más adelante en la vida.
*  En los recién nacidos, los UCD suelen presentarse entre las 24 y las 48 horas de vida. Las características clínicas incluyen somnolencia y mala alimentación
    seguidas de letargo, vómitos y coma. Otras características incluyen hiperventilación central, hiperamonemia y convulsiones.
*  Los pacientes con deficiencia parcial de enzimas pueden presentar vómitos crónicos, retraso en el desarrollo, trastorno convulsivo o enfermedad psiquiátrica.
    Los síntomas (p. ej., cefalea, vómitos, letargo, ataxia) pueden desencadenarse por el aumento de la ingesta de proteínas o el estrés catabólico (p. ej.,
    enfermedad, embarazo).
*  La evaluación de laboratorio inicial por sospecha de UCD debe incluir el pH arterial y el dióxido de carbono; amoníaco, lactato, glucosa, electrolitos y
    aminoácidos séricos; y ácidos orgánicos en orina y ácido orótico. La concentración elevada de amoníaco en plasma combinada con glucosa en sangre normal
    y anión gap normal sugiere fuertemente un UCD. Se necesitan pruebas adicionales para establecer el diagnóstico e identificar la deficiencia enzimática
    específica.
*  El diagnóstico diferencial de la hiperamonemia neonatal incluye acidemias orgánicas; defectos de oxidación de ácidos grasos; trastornos del metabolismo del
    piruvato; hiperornitinemia, hiperamonemia, homocitrulinemia; hiperamonemia transitoria del recién nacido; deshidratación severa; e insuficiencia hepática.
*  Las características distintivas de UCD incluyen el grado de elevación del amoníaco plasmático (normalmente >1000 micromol/L en comparación con 200 a
    300 micromol/L), glucosa en sangre normal, brecha aniónica normal y alcalosis respiratoria.

REFERENCES

    1. Brusilow, SW, Maestri, NE. Urea cycle disorders: diagnosis, pathophysiology, and therapy. Adv Pediatr 1996; 43:127.

2. Brusilow, SW, Horwich. Urea cycle enzymes. In: Scriver, CR, Beaudet, AL, Sly, WS, Valle, D (Eds), The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed, McGraw-Hill, New York 2001. p.1909.
3. Leonard, JV, Morris, AA. Urea cycle disorders. Semin Neonatol 2002; 7:27.
4. Maestri, NE, Brusilow, SW, Clissold, DB, Bassett, SS. Long-term treatment of girls with ornithine transcarbamylase deficiency. N Engl J Med 1996; 335:855.
5. Summar, ML, Dobbelaere, D, Brusilow, S, Lee, B. Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes. Acta Paediatr 2008; 97:1420.
6. Burton, BK. Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to diagnosis. Pediatrics 1998; 102:e69.
7. Summar, M. Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders. J Pediatr 2001; 138:S30.