Enfermedad de Chagas

                                                                                José A Pérez-Molina, Israel Molina 

                                                                                         The Lancet, Vol 391.No 10115 

                                                                  Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

El Trypanosoma cruzi fue identificado como el agente causal de la enfermedad de Chagas ya hace ya más de 100 años y sin embargo esta continúa siendo un importante problema social y de salud pública en Latinoamérica. La OMS la considera una enfermedad tropical desatendida y un indicador de pobreza, que afecta a poblaciones con poca visibilidad y poca voz política, causa discriminación y tiene impacto considerable sobre la morbimortalidad.^1,2
En los siete países de América situados más al sur, la enfermedad causa la pérdida de unos 752 000 días laborales además de miles de millones de US$ en productividad.³ Las migraciones y los modos de transmisión específicos han llevado a que la enfermedad de Chagas se extienda más allá de sus límites geográficos naturales y se transforme en un problema global. ^5-7

El T cruzi adopta dos formas en los seres humanos. El tripomastigote tiene un flagelo que se extiende a lo largo del borde externo de la membrana ondulante, no se divide en la sangre, pero lleva la infección a través de todo el cuerpo. El amastigote, que no tiene flagelo, se multiplica dentro de diversos tipos de célula, prefiriendo las de origen mesenquimatoso.
El T cruzi es una especie heterogénea con gran diversidad genética y fenotípica. Circula entre los insectos vectores y los huéspedes mamíferos. Se transmite en las zonas endémicas por diversas especies de tres géneros de insectos triatómidos hematófagos (Triatoma, Panstrongylus, Rhodnius). Los tres géneros está distribuidos ampliamente en Latinoamérica, desde México hasta Argentina y Chile y viven tanto en bosques como en zonas más secas.^9,10
El T cruzi se puede transmitir a través de otras vías además de la propagación vectorial. Estas vías son importantes en países no endémicos y tienen importancia creciente en las zonas endémicas. Se estima que la transmisión madre-hijo es de alrededor del 4,7% y que podría ser mayor en países endémicos (5% vs 2,7%).^11-14 El principal determinante biológico para la transmisión congénita es la parasitemia materna, que podría ser de hasta el 31% cuando el T cruzi es detectable por PCR, aunque la transmisión también es posible cuando la PCR es negativa.^13,15 .
La respuesta inmunológica celular eficaz al T cruzi parece ser importante en las infecciones congénitas. La exposición sostenida al vector se asocia con disminución de la parasitemia y con la transmisión congénita, probablemente porque la exposición frecuente a vectores infectados induce una respuesta inmunológica Th1 que supera a la polarización Th2 menos eficaz inducida por el embarazo.¹⁶
El T cruzi se puede transmitir también a través de la sangre y sus derivados; la tasa de transmisión estimada por unidad de sangre infectada es del 10-25%.^17,18
Las tasas de infección tras el trasplante de una víscera maciza de un donante infectado parecen ser menores para los receptores de un riñón (0-19%)^19-21 que para quienes reciben un trasplante hepático (0-29%) ^21,22 o cardíaco (75-100%).^21,23
Otras maneras de transmisión menos frecuentes: bebidas o alimentos contaminados con las heces del triatoma ²⁴ y accidentes de laboratorio.²⁵

La enfermedad de Chagas es endémica en 21 países latinoamericanos, desde el sur de los EE: UU: hasta el norte de Argentina y Chile. Tradicionalmente se limitó a zonas rurales pobres de Centro y Sudamérica, donde se transmite a través de vectores. Los habitantes de viviendas precarias infectadas están expuestos continuamente a picaduras de vectores. La incidencia de infección por T cruzi es menor del 0,1% - 4% por año en zonas hiperendémicas como el Chaco boiliviano.^26,27
La migración interna reciente de las zonas rurales a las urbanas, la transmisión congénita y la donación de sangre permitieron que la enfermedad se propagara a zonas no afectadas, principalmente las grandes zonas urbanas.²⁸ La prevalencia de infección por T cruzi es mayor en Bolivia (6,1 casos por 100 habitantes), Argentina (3,6), Paraguay (2,1), Ecuador (1,4), El Salvador (1,3) y Guatemala (1,2).²⁹ En los EE: UU: existen ciclos enzoóticos de transmisión de T cruzi en determinadas zonas de algunos estados sureños aunque se comunicaron pocas infecciones autóctonas.^30,31
Desde comienzos de la década de 1990, las medidas más eficaces para el control de la enfermedad de Chagas en Latinoamérica fueron los programas para eliminar los vectores y el control obligatorio de los bancos de sangre.^9,10 La prevalencia descendió notablemente y la transmisión vectorial se eliminó en Uruguay en 1997, en Chile en 1999 y en la mayor parte de Brasil en 2000.^10,34 Sin embargo, la frecuencia de la transmisión aumentó en zonas como la cuenca amazónica (transmisión oral) ³⁵ y algunas partes del Gran Chaco (debido a resistencia del vector a los piretroides).³⁶
La enfermedad de Chagas cruzó los límites internacionales y actualmente es una epidemia mundial,⁵ de modo que se puede transmitir en zonas no endémicas. La prevalencia conjunta de la infección en inmigrantes latinoamericanos en Europa se estima en el 4,2%, siendo la mayor prevalencia la de emigrantes de Bolivia (18,1%) y Paraguay (5,5%).⁶ En los EE. UU. se estima que unos 300.000 inmigrantes están infectados con T cruzi.⁷ El índice de subdiagnóstico es de alrededor del 95%,³⁷ y los conocimientos de los profesionales sanitarios sobre este tema son insuficientes.³⁸

• Fase aguda

La enfermedad de Chagas habitualmente cursa con una fase aguda y una fase crónica. La infección aguda se puede adquirir a cualquier edad, aunque en general se produce durante los primeros años de vida y suele ser asintomática. Los síntomas, cuando los hay, son fiebre, inflamación en el lugar de la inoculación (chancro de inoculación), edema palpebral unilateral (signo de Roman~a; cuando la puerta de entrada es la conjuntiva), adenopatía y hepatoesplenomegalia.

La fase aguda dura 4-8 semanas y la parasitemia disminuye notablemente a partir de los 90 días. ^39,40 Menos del 1-5% de los pacientes sufren enfermedad aguda grave con miocarditis aguda, derrame pericárdico y meningoencefalitis (riesgo de mortalidad 0,2-0,5%).^40,41La mayoría de los neonatos con enfermedad de Chagas congénita son asintomáticos o tienen síntomas leves, pero una minoría sufren enfermedad grave potencialmente mortal.⁴² La transmisión a través de bebidas o alimentos contaminados parece causar enfermedad más grave que la transmitida por el vector.^24,35

• Fase crónica

La fase aguda se resuelve espontáneamente tras lo cual los pacientes si no se tratan continúan crónicamente enfermos. La mayoría no tienen síntomas ni alteraciones viscerales. Esta es la llamada forma indeterminada de la enfermedad de Chagas, tiene buen pronóstico y se caracteriza por seropositividad al T cruzi, ausencia de signosintomatología de afectación cardíaca y digestiva y radiografía de tórax y electrocardiograma normales.⁴³ En estos pacientes se diagnostican cada vez con mayor frecuencia alteraciones cardíacas o digestivas sutiles a medida que los métodos diagnósticos son más sensibles (por ej. ecocardiograma, resonancia magnética y manometría esofágica). No se sabe a ciencia cierta si estas alteraciones se asocian con peor pronóstico.^44-46
El 30-40% de los pacientes con infección crónica pueden desarrollar alteraciones orgánicas 10-30 años después de la infección aguda (miocardiopatía o megavísceras [megaoesófago, megacolon o ambos]). Esta evidencia proviene de estudios efectuados en la década de 1980,^42,47,48 en un contexto socioeconómico muy diferente y no da cuenta de posibles factores de confusión, como pérdida frecuente al seguimiento, enfermedades concomitantes, exposiciones repetidas a picaduras del vector, y gravedad del episodio inicial. La información actualizada sobre la evolución natural de la enfermedad a largo plazo es escasa. Resultados de estudios recientes mostraron alrededor del 1,4-5,0% por año de progresión a cardiopatía.^49-51

La afectación cardíaca es el tipo más frecuente y grave de afectación orgánica,  se observa en el 14-45% de los pacientes con infección crónica.^{10,43,47,50,52,53} Los signos iniciales más comunes son uno o más de los siguientes: bloqueo fascicular anterior izquierdo, bloqueo de rama derecha y anomalías segmentarias de la motilidad de la pared ventricular izquierda.

Entre las manifestaciones tardías se encuentran la disfunción del nódulo sinusal, que lleva a gran bradicardia, bloqueos auriculoventriculares de alto grado, taquicardia ventricular no sostenida o sostenida, extra-sístoles ventriculares complejas, miocardiopatía dilatada progresiva con insuficiencia cardíaca congestiva, aneurismas apicales, habitualmente del ventrículo izquierdo y émbolos debido a la formación de trombos en el ventrículo izquierdo dilatado o en el aneurisma ⁵⁴

La muerte súbita es la causa principal de muerte en los pacientes con enfermedad de Chagas ⁵⁵ El deterioro de la función ventricular izquierda, clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), la cardiomegalia y la taquicardia ventricular no sostenida indican mal pronóstico en pacientes con enfermedad de Chagas.⁵⁷

La afectación gastrointestinal es menos standards pdf store frecuente (10-21%) y es más habitual en el Cono Sur ^46,47,53,58Las manifestaciones son desde trastornos asintomáticos de la motilidad hasta acalasia leve o megaoesófago grave. Los síntomas son disfagia, odinofagia, relujo esofágico, adelgazamiento, aspiración, tos y regurgitación. Los pacientes con megaesófago pueden tener mayor riesgo de cáncer esofágico.

La endoscopía esofagogastroduodenal podría estar indicada, especialmente en pacientes con síntomas nuevos o progresivos. El megacolon se caracteriza por constipación persistente que puede llevar a fecaloma, vólvulo e isquemia intestinal.⁵⁸ El sigmoides y el recto también están dilatados en casi todos los casos de megacolon. Raras veces se hallan alteraciones cardíacas y gastrointestinales en el mismo paciente.

La enfermedad de Chagas es también una causa importante de accidente cerebrovascular (ACV) cardioembólico, que es dos veces más frecuente que en otras formas de miocardiopatía.^59,60 La incidencia de ACV isquémico se estimó en 2,7 episodios por 100 pacientes por año,⁶⁰ y alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan ACV isquémico pueden tener infección asintomática por T cruzi.⁶¹ Hasta el 10% de los pacientes pueden sufrir una neuropatía sensitiva leve, no necesariamente asociada con otros trastornos viscerales.⁶²

En la fase aguda de la enfermedad, el daño orgánico es secundario a la acción directa del parásito y a la respuesta inflamatoria aguda. Nidos de amastigotes de T cruzi se encuentran en los tejidos (cardíaco, músculo esquelético y músculo liso) y en el SNC, las gónadas, y el sistema fagocítico mononuclear.^35,40
En esta fase, el control muy eficaz del parásito se logra por la intensa respuesta inflamatoria con producción activa de anticuerpos y activación de la respuesta inmune innata (células destructoras o natural killer cells y macrófagos) por citocinas proinflamatorias Th1, como el factor de necrosis tumoral a y el interferón ?.
La patogenia de la miocardiopatía chagásica crónica no se conoce por completo. Aunque se identificaron varios antígenos y autoanticuerpos que tienen reacción cruzada con el T cruzi, no se conoce la importancia de la autoinmunidad en la patogenia.⁶³ Evidencia reciente mostró que el daño tisular es la acción principal del T cruzi y la respuesta inflamatoria que el T cruzi provoca.^64,65
El consenso creciente es que el equilibrio entre la persistencia de la infección y la respuesta inmunitaria del huésped es esencial para la existencia y la progresión de la miocardiopatía.^66,67 Durante la fase crónica la inflamación es el determinante principal de la progresión. ^66-68
La inflamación predomina en la forma cardíaca, con producción de citocinas como el interferón ? el factor de necrosis tumoral a y todos los mecanismos citotóxicoos en los que participan las células CD8+ T, que producen daño tisular y, finalmente, miocardiopatía grave. En la forma clínica indeterminada, predomina la respuesta inmunológica regulatoria, caracterizada por la producción de interleucina 10 e interleucina 17.

• Diagnóstico parasitológico

La enfermedad aguda y crónica se diagnostica por la visualización microscópica directa de los tripomastigotes en sangre y, ocasionalmente, en otros líquidos corporales, como el líquido cefaloraquídeo.¹⁰ En la infección congénita, el diagnóstico también se puede basar sobre la serología positiva a partir de los 8 meses de vida.
Los parásitos se pueden observar en un examen simple de sangre fresca o en extendidos finos de sangre periférica y en extendidos de gota gruesa teñidos con Giemsa. (sensibilidad 34-85%) ⁶⁹. Métodos de concentración como el microhematocrito y el método de Strout tienen sensibilidad >95%.⁶⁹ Uno de los métodos parasitológicos indirectos son la PCR, que es más sensible que el hemocultivo y el xenodiagnóstico y es muy útil para el diagnóstico de la transmisión madre-hijo.^13,14,70
La parasitemia es baja e intermitente en la fase crónica de la enfermedad, por lo que los métodos parasitológicos directos y los basados en la PCR no son fiables. La infección crónica se diagnostica por las pruebas serológicas a través de la detección de anticuerpos IgG contra el T cruzi.^10,71 Las pruebas más comunes son la inmunofluorescencia indirecta, la hemaglutinación indirecta y ensayos inmunoenzimáticos (ELISA).⁷²
Puesto que no se dispone de una única prueba estándar de referencia, el diagnóstico se debe basar sobre la presencia de IgG contra diversos antígenos de T cruzi  con el empleo de por lo menos dos ensayos serológicos con diferentes antígenos.¹⁰ Si los resultados son discordantes y las muestras no dan resultados concluyentes, está indicado un tercer análisis como el western blot, especialmente en países donde las leishmanias spp son endémicas.⁷³
Dada la gran sensibilidad y especificidad de ELISA, una sola prueba puede ser suficiente para la detección, de modo que la confirmación serológica será necesaria solo en casos de un resultado positivo.⁷¹ Las pruebas diagnósticas rápidas, como los análisis inmunocromatográficos con proteínas recombinantes, no son suficientemente sensibles para ser empleadas como herramientas diagnósticas  serológicas de primera línea.⁷⁴

No obstante, ambas pruebas y el empleo de muestras de sangre seca son una buena opción para los pacientes con dificultades para acceder a la atención de salud cuando se necesitan pruebas de detección a gran escala. ^74-76
Para el diagnóstico de la infección crónica por T cruzi, la PCR es de sensibilidad baja y variable, del 50%-90%. ⁷¹ Esta prueba puede ser útil cuando los resultados serológicos no son concluyentes, para monitorear la detección precoz del fracaso terapéutico y para tratar a pacientes inmunosuprimidos.

• Diagnóstico de afectación visceral

Se deben evaluar las complicaciones viscerales. El electrocardiograma (ECG) de reposo se efectuará durante el examen inicial, incluso en pacientes asintomáticos. La ecografía cardíaca se debe emplear siempre, especialmente en pacientes con alteraciones del ECG, hombres mayores de 30 años y mujeres mayores de 45.⁷⁸ Otros estudios cardíacos como el Holter de 24 horas, la ergometría y la RM cardíaca se deben considerar en pacientes sintomáticos.La esofagografía y el colon por enema son los procedimientos diagnósticos más comunes para evaluar la afectación gastrointestinal en pacientes sintomáticos. ⁸⁰ La manometría esofágica se debe realizar en pacientes sintomáticos, aunque el esofagograma sea normal. ^46,81

El tratamiento con agentes antitripanosómicos se recomienda para la enfermedad de Chagas aguda y la congénita, las infecciones reactivadas y la enfermedad crónica en menores de 18 años. Como la persistencia de la parasitosis y la inflamación crónica concomitante  subyacen a la miocardiopatía chagásica crónica, el tratamiento en general se ofrece también a pacientes con Chagas crónico en la fase indeterminada y a pacientes con enfermedad de leve a moderada.^10,79,82
Sin embargo, hay diferentes opiniones acerca del impacto del tratamiento etiológico en esta fase. Los resultados de una revisión sistemática y metaanálisis ⁸³ mostraron que la utilidad del benznidazol era escasa.
En el estudio BENEFIT, el tratamiento con benznidazol no redujo significativamente la afectación cardíaca en pacientes con miocardiopatía de moderada a grave.⁸⁴ El tratamiento de mujeres en edad fértil fue eficaz para interrumpir la transmisión vertical.^13,85El tratamiento se debe personalizar para pacientes > 50 años y para los que sufren enfermedades concomitantes.

Las tasas de curación en la fase crónica indeterminada son desde el 86% en menores de 14 años hasta el 7-8% en adultos.^86,87 Los efectos adversos son muy frecuentes: anorexia, adelgazamiento, trastornos neurológicos (irritabilidad, insomnio, desorientación, cambios en el estado de ánimo, parestesias y neuropatía periférica), manifestaciones digestivas como náuseas y vómitos y, ocasionalmente, fiebre y exantema. En el 14,5-75,0% de los casos el tratamiento se suspende debido a estos efectos. ^86,88
El benznidazol es mejor en tolerabilidad, penetración y, posiblemente, eficacia. Se lo administra por vía oral durante 60 días. Según algunos informes, 30 días de tratamiento pueden ser útiles para adultos con infección crónica.⁵⁰ El benznidazol tiene considerable actividad durante las fases agudas y tempranas de la infección: la cura serológica se logra en hasta el 100% de los pacientes con enfermedad congénita ^89,90 tratados durante el primer año de vida y en el 76% de los pacientes con enfermedad aguda.⁹¹
En la fase crónica, las tasas de curación son mucho menores ^{92-94 50,91,95} Los efectos adversos más frecuentes son exantema cutáneo (29-50%), intolerancia digestiva (5-15%) y síntomas generales como anorexia, astenia, cefaleas y trastornos del sueño (40%). Debido a estos efectos el tratamiento se suspende en el 9-29% de los casos.^52,84,96,97

Desde la incorporación del benznidazol y el nifurtimox, solo se estudiaron el alopurinol y los triazoles, que no fueron eficaces para tratar la infección crónica por T cruzi,^102,103 ni solos ni combinados con benznidazol.¹⁰⁴ Evidencia reciente sugiere que es posible optimizar el tratamiento con benznidazol administrando esquemas con dosis intermitentes¹⁰⁵ dosis menores,^106,107 o tratamientos combinados.¹⁰⁸
Un obstáculo importante para el desarrollo de nuevos fármacos es que los datos obtenidos en modelos en animales no se pueden trasladar a la enfermedad en los seres humanos.¹⁰⁹

Es difícil predecir el curso clínico de la miocardiopatía chagásica. Algunos pacientes con evidencia electrocardiográfica o ecocardiográfica de enfermedad permanecen asintomáticos durante toda su vida, mientras otros sufren un curso progresivo con arritmias graves o insuficiencia cardíaca. Otros sufren muerte súbita sin síntomas previos.
Para los pacientes con enfermedad más avanzada (NYHA clase III o IV), disfunción ventricular izquierda, cardiomegalia o arritmias ventriculares), el riesgo de mortalidad está evidentemente aumentado.¹¹¹ El tratamiento con benznidazol no parece disminuir la afectación de los pacientes con miocardiopatía de moderada a grave.⁸⁴
El criterio actual de curación es el retorno a resultados negativos en las pruebas serológicas. En pacientes adultos en la fase crónica esto podría llevar 10-20 años.^10,91 A pesar de numerosas investigaciones,^112-114 no hay marcadores indirectos precoces que indiquen la curación o la progresión a miocardiopatía, especialmente en pacientes en la fase indeterminada. Se debe controlar a los pacientes para detectar la progresión clínica e implementar rápidamente el tratamiento de las complicaciones viscerales, aunque hayan recibido tratamiento.
El seguimiento prolongado no solo es útil para el control de la enfermedad de Chagas, sino que también permite actuar contra otros factores de riesgo, (tanto cardiovascular como de hábitos de vida), que son tan importantes como la enfermedad. Se recomienda el examen físico una vez al año, ECG anual y ecocardiograma cada 2-3 años según los síntomas y la gravedad de la enfermedad. Las pruebas serológicas se pueden efectuar una vez al año, ya que orientan los criterios de cura y la PCR se puede emplear para controlar el fracaso terapéutico.^79,115

Las respuestas hemodinámicas y neurohormonales en la miocardiopatía chagásica son similares a las de otras miocardiopatías. El tratamiento se debe comenzar como en la insuficiencia cardíaca provocada por otras causas. No obstante, como los pacientes con enfermedad de Chagas con frecuencia tienen baja presión y gran incidencia de bradiarritmias, quizás no toleren dosis altas de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o de bloqueantes beta-adrenérgicos. ¹¹⁶
La amiodarona puede mejorar la supervivencia en pacientes con alto riesgo de síndrome de muerte súbita por arritmia y es recomendable como el tratamiento de elección para pacientes con taquicardia ventricular sostenida y para aquellos con taquicardia ventricular no sostenida con disfunción miocárdican.¹¹⁷ La colocación de un marcapaso es el tratamiento recomendado para las bradiarritmias graves y las grandes alteraciones de la conducción.
No existe un tratamiento específico para síntomas digestivos leves como disfagia o constipación. Para los casos graves (megasíndrome), el tratamiento endoscópico o quirúrgico es esencial.¹²⁰

Para prevenir la infección es necesario evitar la transmisión vectorial y pesquisar la sangre y los órganos para donación. Los viajeros deben evitar dormir en chozas o viviendas de barro que podrían estar infestadas con triatominos. Deben usar repelente de insectos y mosquitero para la cama y evitar jugos de fruta o de caña que podrían estar contaminados, como los que se venden en la calle.
En el laboratorio, el personal debe usar un equipo protector adecuado para organismos de riesgo grupo 2 .¹²¹ No existe vacuna para prevenir la transmisión del T cruzi. A fin de evitar las graves consecuencias de la infección crónica, el diagnóstico precoz es esencial tanto en zonas endémicas como no endémicas, donde se debe ofrecer la pesquisa a todos los migrantes latinoamericanos (salvo los de la región caribeña), especialmente a mujeres en edad fértil, que podrían haber estado expuestas al vector o a sangre o hemoderivados contaminados. También se debe ofrecer la pesquisa a niños cuyas madres nacieron en zonas endémicas y a todos free download ASME

 los miembros de la familia de un caso índice.¹²²

Es necesario pesquisar la infección en mujeres embarazadas que podrían haber estado expuestas a infección por T cruzi. Para una mujer recién diagnosticada, se debe seguir el protocolo apropiado para evaluación de la afectación visceral y tratamiento posparto. La infección no justifica el parto por cesárea. ¹²⁴
El tratamiento con benznidazol o nifurtimox no se recomienda durante el embarazo debido a la falta de datos sobre la seguridad del feto¹²⁵.
El tratamiento parasiticida se asoció con anomalías cromosómicas en niños ^126,127. En caso de infección aguda o reactivación de la misma, se debe evaluar el índice de riesgo-beneficio como se hace con otros fármacos que pueden ser teratógenos. Si se toma benznidazol inadvertidamente, no está indicada la terminación del embarazo. La infección crónica se debe tratar después del parto a fin de disminuir el riesgo de transmisión madre-hijo ANSI pdf downloads

 en futuros embarazos.^13,85
No se recomienda interrumpir la lactancia materna en madres con enfermedad de Chagas crónica. Los datos sobre la transmisión del T cruzi a través de la leche materna son escasos.¹²⁹ Si la madre tiene grietas en los pezones o estos sangran, se puede recomendar la suspensión temporaria de la lactancia materna, aunque el tratamiento térmico de la leche extraída (pasteurización o microondas) antes de alimentar al niño puede ser una alternativa segura.¹³⁰
En casos de infección aguda o reactivaciones, la lactancia materna puede ser riesgosa para el niño. Asimismo, los bancos de leche deben excluir a las madres con enfermedad de Chagas como donantes. No se efectúa el tratamiento con benznidazol o nifurtimox durante el amamantamiento porque no es necesario inmediatamente para la madre con infección crónica. Información reciente señaló que el benznidazol parece ser seguro en esta situación,¹³¹ al igual que el nifurtimox.¹³²
Los receptores de trasplantes de órganos y de médula ósea se pueden infectar a través de estos o de hemoderivados. El período de incubación de la infección aguda es prolongado (~112 días) y las manifestaciones de la enfermedad son graves y a veces atípicas, como fiebre prolongada, paniculitis y meningoencefalitis.^22,133
Se diagnostica por la detección de tripomastigotes circulantes mediante pruebas parasitológicas o moleculares. El tratamiento con benznidazol se debe iniciar lo antes posible a fin de mejorar el pronóstico.^22,133 Aunque la pesquisa del T cruzi es parte de los programas de trasplante, la escasez de órganos adecuados para donación incentivó el empleo de órganos de donantes infectados con el parásito. Si bien es útil para algunos receptores, esta práctica es riesgosa.^22,134
El diagnóstico precoz de infección crónica en personas inmunosuprimidas es importante e, idealmente, se debe confirmar antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor. El T cruzi se puede comportar como un parásito oportunista, donde la reactivación es potencialmente mortal.^133,135
La reactivación se puede confirmar con microscopía, que revela tripomastigotes en sangre y otros líquidos corporales y con histología, que revela signos inflamatorios alrededor de amastigotes celulares. El riesgo de reactivación varía según el órgano trasplantado y el grado de inmunosupresión: 20-50% en receptores de un corazón,¹³⁶ 8-37% en receptores de un riñón,^19,137 19% en un trasplante de hígado,¹³⁷ y alrededor del 27% en un trasplante de médula ósea.^138,139
En casos de cáncer, las reactivaciones se observaron principalmente en unos pocos pacientes con enfermedades hematológicas malignas, con compromiso de la inmunidad celular y con frecuencia se producen complicaciones neurológicas que causan la muerte. ¹¹⁵ En pacientes infectados con VIH y T cruzi, la reactivación se produce en los que no toman antiretrovirales, con CD4 <200 células por µl o infecciones oportunistas previas.¹³⁵En pacientes con enfermedades autoinmunes sistémicas, la reactivación parece ser rara y se la asoció con inmunosupresores como el mofetil micofenolato, la azatioprina y la ciclosporina en dosis altas.¹⁴⁰

La prevención de nuevas infecciones y de daño orgánico es un gran desafío que se puede afrontar si se logra un rápido diagnóstico y tratamiento, especialmente en niños, adultos jóvenes y mujeres en edad fértil. De esta manera, disminuiría la frecuencia de la transmisión secundaria, y aumentaría al máximo la eficacia de los fármacos actuales, que están lejos de ser ideales.
Estas medidas se deben emprender dentro de una estrategia global que incluya mejorar las condiciones socioeconómicas de las poblaciones más pobres en los países endémicos, mantener los programas de control vectorial y aumentar la conciencia de la enfermedad en los países no endémicos. Esta estrategia se debe acompañar con medidas para facilitar el acceso al sistema de salud y a la medicación para las poblaciones más vulnerables, empoderando así al nivel de atención primaria y favoreciendo la participación social. ¹⁴¹
Se necesitan estudios de cohortes prospectivos basados sobre métodos estandarizados para determinar la epidemiología de la enfermedad de Chagas, tanto en zonas endémicas como no endémicas, mientras se consideran otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Son cada vez más necesarios grupos multidisciplinarios (infectólogos, cardiólogos, gastroenterólogos, cirujanos, psicólogos y trabajadores sociales) para una población que envejece, con enfermedades concomitantes en aumento. Se deben asegurar el seguimiento prolongado, que es interrumpido con frecuencia. La búsqueda activa de pacientes a menudo es la única manera de que ingresen al sistema de salud. ¹⁴²
La investigación de factores pronósticos fiables para la afectación visceral en pacientes asintomáticos es también prioritaria. Identificar a los pacientes de bajo riesgo reduciría estudios complementarios y visitas médicas innecesarias.
Asimismo, la falta de marcadores indirectos tempranos de curación continúa siendo un obstáculo importante para el seguimiento clínico (seguimiento muy prolongado y muchos análisis innecesarios) y aumenta la preocupación durante el mismo (incertidumbre sobre la curación). Además, la falta de marcadores tempranos de curación dificulta el desarrollo de nuevos tratamientos debido a la necesidad de un seguimiento demasiado prolongado a fin de determinar la eficacia.
Son necesarios también fármacos eficaces, mejor tolerados, de bajo costo.
Se deberían establecer colaboraciones internacionales más estables para acortar los grandes desafíos a futuro y asegurar que la enfermedad de Chagas ya no se considere como una enfermedad tropical desatendida.

Referencias bibliográficas

1 WHO. First WHO report on neglected tropical diseases: working to overcome the global impact of neglected tropical diseases. WHO/HTM/NTD/2010. Geneva: World Health Organization, 2010.

2 Ventura-Garcia L, Roura M, Pell C, et al. Socio-cultural aspects of Chagas disease: a systematic review of qualitative research. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2410.

3 Conteh L, Engels T, Molyneux DH. Socioeconomic aspects of neglected tropical diseases. Lancet 2010; 375: 239-47.

4 Lee BY, Bacon KM, Bottazzi ME, Hotez PJ. Global economic burden of Chagas disease: a computational simulation model. Lancet Infect Dis 2013; 13: 342-48.

5 Schmunis GA, Schmunis GA, Yadon ZE. Chagas disease: a Latin American health problem becoming a world health problem. Acta Trop 2010; 115: 14-21.

6 Requena-Mendez A, Aldasoro E, de Lazzari E, et al. Prevalence of Chagas disease in Latin-American migrants living in Europe: a systematic review and meta-analysis. PLoS Negl Trop Dis 2015; 9: e0003540.

7 Bern C, Montgomery SP. An estimate of the burden of Chagas disease in the United States. Clin Infect Dis 2009; 49: e52-54.

8 Zingales B, Miles MA, Campbell DA, et al. The revised Trypanosoma cruzi subspecific nomenclature: rationale, epidemiological relevance and research applications. Infect Genet Evol 2012; 12: 240-53.

9 Yamagata Y, Nakagawa J. Control of Chagas disease. Adv Parasitol 2006; 61: 129-65.

10 WHO. Control of Chagas disease: second report of the WHO expert Committee. WHO technical report series, 905. Geneva: World Health Organization, 2002.

11 Howard EJ, Xiong X, Carlier Y, Sosa-Estani S, Buekens P. Frequency of the congenital transmission of Trypanosoma cruzi: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2014; 121: 22-33.

12 Luquetti AO, Tavares SBDN, Siriano LDR, et al. Congenital transmission of Trypanosoma cruzi in central Brazil. A study of 1,211 individuals born to infected mothers. Mem Inst Oswaldo Cruz 2015; 110: 369-76.

13 Murcia L, Carrilero B, Munoz-Davila MJ, Thomas MC, López MC, Segovia M. Risk factors and primary prevention of congenital Chagas disease in a nonendemic country. Clin Infect Dis 2013; 56: 496-502.

14 Bern C, Verastegui M, Gilman RH, et al. Congenital Trypanosoma cruzi transmission in Santa Cruz, Bolivia. Clin Infect Dis 2009; 49: 1667-74.

15 Bua J, Volta BJ, Velazquez EB, Ruiz AM, Rissio AMD, Cardoni RL. Vertical transmission of Trypanosoma cruzi infection: quantification of parasite burden in mothers and their children by parasite DNA amplification. Trans R Soc Trop Med Hyg 2012; 106: 623-28.

16 Kaplinski M, Jois M, Galdos-Cardenas G, et al. Sustained domestic vector exposure is associated with increased Chagas cardiomyopathy risk but decreased parasitemia and congenital transmission risk among young women in Bolivia. Clin Infect Dis 2015; 61: 918-26.

17 Bern C, Montgomery SP, Katz L, Caglioti S, Stramer SL. Chagas disease and the US blood supply. Curr Opin Infect Dis 2008; 21: 476-82.

18 Cancino-Faure B, Fisa R, Riera C, Bula I, Girona-Llobera E, Jimenez-Marco T. Evidence of meaningful levels of Trypanosoma cruzi in platelet concentrates from seropositive blood donors. Transfusion 2015; 55: 1249-55.

19 Riarte A, Luna C, Sabatiello R, et al. Chagas' disease in patients with kidney transplants: 7 years of experience 1989-1996. Clin Infect Dis 1999; 29: 561-67.

20 Cicora F, Escurra V, Silguero S, González IM, Roberti JE. Use of kidneys from Trypanosoma Cruzi-infected donors in naive transplant recipients without prophylactic therapy. Transplantation 2014; 97: e3-4.

21 Huprikar S, Bosserman E, Patel G, et al. Donor-derived Trypanosoma cruzi infection in solid organ recipients in the United States, 2001-2011. Am J Transplant 2013; 13: 2418-25.

22 Chin-Hong PV, Schwartz BS, Bern C, et al. Screening and treatment of Chagas disease in organ transplant recipients in the United States: recommendations from the Chagas in Transplant Working Group. Am J Transplant 2011; 11: 672-80.

23 Kun H, Moore A, Mascola L, et al. Transmission of Trypanosoma cruzi by heart transplantation. Clin Infect Dis 2009; 48: 1534-40.

24 Alarcón de Noya B, Díaz Bello Z, Colmenares C, et al. Large urban outbreak of orally acquired acute Chagas disease at a school in Caracas, Venezuela. J Infect Dis 2010; 201: 1308-15.

25 Herwaldt BL. Laboratory-acquired parasitic infections from accidental exposures. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 659-88.

26 Feliciangeli MD, Campbell-Lendrum D, Martinez C, Gonzalez D, Coleman P, Davies C. Chagas disease control in Venezuela: lessons for the Andean region and beyond. Trends Parasitol 2003; 19: 44-49.

27 Samuels AM, Clark EH, Galdos-Cardenas G, et al. Epidemiology of and impact of insecticide spraying on Chagas disease in communities in the Bolivian Chaco. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2358.

28 Bowman NM, Kawai V, Levy MZ, et al. Chagas disease transmission in periurban communities of Arequipa, Peru. Clin Infect Dis 2008; 46: 1822-28.

29 WHO. Chagas disease in Latin America: an epidemiological update based on 2010 estimates. Wkly Epidemiol Rec 2015; 90: 33-43.

30 Bern C, Kjos S, Yabsley MJ, Montgomery SP. Trypanosoma cruzi and Chagas' disease in the United States. Clin Microbiol Rev 2011; 24: 655-81.

31 Hernandez S, Flores CA, Viana GM, Sanchez DR, Traina MI, Meymandi SK. Brief Report: Autochthonous Transmission of Trypanosoma cruzi in Southern California. Open Forum Infect Dis 2016; 3: ofw227.

32 Moncayo A, Silveira AC. Current epidemiological trends for Chagas disease in Latin America and future challenges in epidemiology, surveillance and health policy. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104: 17-30.

33 Organizacion Panamericana de la Salud. Estimación cuantitativa de la enfermedad de Chagas en las Américas. OP5/HDM/CD/425- 0G 2006. http://ops-uruguay.bvsalud.org/pdf/chagas19.pdf (accessed May 29, 2017).

34 Salvatella R, Irabedra P, Castellanos LG. Interruption of vector transmission by native vectors and the art of the possible. Mem Inst Oswaldo Cruz 2014; 109: 122-30.

35 Shikanai-Yasuda MA, Carvalho NB. Oral transmission of Chagas disease. Clin Infect Dis 2012; 54: 845-52.

36 Gurevitz JM, Gaspe MS, Enriquez GF, Provecho YM, Kitron U, Gürtler RE. Intensified surveillance and insecticide-based control of the Chagas disease vector Triatoma infestans in the Argentinean Chaco. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2158.

37 Basile L, Jansa JM, Carlier Y, et al. Chagas disease in European countries: the challenge of a surveillance system. Euro Surveill 2011; 16: pii 19968.

38 Stimpert KK, Montgomery SP. Physician awareness of Chagas disease, USA. Emerging Infect Dis 2010; 16: 871-72.

39 Wegner DH, Rohwedder RW. The effect of nifurtimox in acute Chagas' infection. Arzneimittelforschung 1972; 22: 1624-35.

40 Laranja FS, Dias E, Nobrega G, Miranda A. Chagas' disease. A clinical, epidemiologic, and pathologic study. Circulation 1956; 14: 1035-60.

41 Pinto AY, Valente SA, Valente VDC, Ferreira Junior AG, Coura JR. Acute phase of Chagas disease in the Brazilian Amazon region: study of 233 cases from Pará, Amapá and Maranhão observed between 1988 and 2005. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41: 602-14 (in Portuguese).

42 Bittencourt AL, Sadigursky M, Barbosa HS. Congenital Chagas' disease. Study of 29 cases. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1975; 17: 146-59 (in Portuguese).

43 Dias JC. The indeterminate form of human chronic Chagas' disease. A clinical epidemiological review. Rev Soc Bras Med Trop 1989; 22: 147-56.

44 Viotti RJ, Vigliano C, Laucella S, et al. Value of echocardiography for diagnosis and prognosis of chronic Chagas disease cardiomyopathy without heart failure. Heart 2004; 90: 655-60.

45 Rochitte CE, Oliveira PF, Andrade JM, et al. Myocardial delayed enhancement by magnetic resonance imaging in patients with Chagas' disease. J Am College Cardiol 2005; 46: 1553-58.

46 Pérez-Ayala A, Pérez-Molina JA, Norman FF, Monge-Maillo B, Faro MV, López-Vélez R. Gastro-intestinal Chagas disease in migrants to Spain: prevalence and methods for early diagnosis. Ann Trop Med Parasitol 2011; 105: 25-29.

47 Coura JR, de Abreu LL, Pereira JB, Willcox HP. Morbidity in Chagas' disease. IV. Longitudinal study of 10 years in Pains and Iguatama, Minas Gerais, Brazil. Mem Inst Oswaldo Cruz 1985; 80: 73-80 (in Portuguese).

48 Espinosa R, Carrasco HA, Belandria F, et al. Life expectancy analysis in patients with Chagas' disease: prognosis after one decade (1973-1983). Int J Cardiol 1985; 8: 45-56.

49 Sabino EC, Ribeiro AL, Salemi VMC, et al. Ten-year incidence of Chagas cardiomyopathy among asymptomatic Trypanosoma cruzi-seropositive former blood donors. Circulation 2013; 127: 1105-15.

50 Viotti R, Vigliano C, Lococo B, et al. Long-term cardiac outcomes of treating chronic Chagas disease with benznidazole versus no treatment: a nonrandomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 724-34.

51 Machado-de-Assis GF, Diniz GA, Montoya RA, et al. A serological, parasitological and clinical evaluation of untreated Chagas disease patients and those treated with benznidazole before and thirteen years after intervention. Mem Inst Oswaldo Cruz 2013; 108: 873-80.

52 Pérez-Ayala A, Pérez-Molina JA, Norman FF, et al. Chagas disease in Latin American migrants: a Spanish challenge. Clin Microbiol Infect 2011; 17: 1108-13.

53 Salvador F, Treviño B, Sulleiro E, et al. Trypanosoma cruzi infection in a non-endemic country: epidemiological and clinical profile. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 706-12.

54 Rassi A, Little WC. Chagas' heart disease. Clin Cardiol 2000; 23: 883-89.

55 Rassi A Jr, Rassi SG, Rassi A. Sudden death in Chagas' disease. Arq Bras Cardiol 2001; 76: 75-96.

56 Hidron AI, Gilman RH, Justiniano J, et al. Chagas cardiomyopathy in the context of the chronic disease transition. PLoS Negl Trop Dis 2010; 4: e688.

57 Rassi A, Rassi SG. Predictors of mortality in chronic Chagas disease: a systematic review of observational studies. Circulation 2007; 115: 1101-08.

58 de Oliveira RB, Troncon LE, Dantas RO, Menghelli UG. Gastrointestinal manifestations of Chagas' disease. Am J Gastroenterol 1998; 93: 884-9.

59 Cardoso RN, Macedo FYB, Garcia MN, et al. Chagas cardiomyopathy is associated with higher incidence of stroke: a meta-analysis of observational studies. J Card Fail 2014; 20: 931-38.

60 Nunes MCP, Barbosa MM, Ribeiro ALP, Barbosa FBL, Rocha MOC. Ischemic cerebrovascular events in patients with Chagas cardiomyopathy: a prospective follow-up study. J Neurol Sci 2009; 278: 96-101.

61 Carod-Artal FJ. Policy implications of the changing epidemiology of Chagas disease and stroke. Stroke 2013; 44: 2356-60.

62 Sica RE, Gonzalez Cappa SM, Sanz OP, Mirkin G. Peripheral nervous system involvement in human and experimental chronic American trypanosomiasis. Bull Soc Pathol Exot 1995; 88: 156-63.

63 Bonney KM, Engman DM. Chagas heart disease pathogenesis: one mechanism or many? Curr Mol Med 2008; 8: 510-18.

64 Tarleton RL. Parasite persistence in the aetiology of Chagas disease. Int J Parasitol 2001; 31: 550-54.

65 Burgos JM, Diez M, Vigliano C, et al. Molecular identification of Trypanosoma cruzi discrete typing units in end-stage chronic Chagas heart disease and reactivation after heart transplantation. Clin Infect Dis 2010; 51: 485-95.

      66 Dutra WO, Menezes CAS, Magalhães LMD, Gollob KJ. Immunoregulatory networks in human Chagas    disease. Parasite Immunol 2014; 36: 377-87.

67 Machado FS, Dutra WO, Esper L, et al. Current understanding of immunity to Trypanosoma cruzi infection and pathogenesis of Chagas disease. Semin Immunopathol 2012; 34: 753-70.

68 Poveda C, Fresno M, Gironès N, et al. Cytokine profiling in Chagas disease: towards understanding the association with infecting Trypanosoma cruzi discrete typing units (a BENEFIT TRIAL sub-study). PLoS One 2014; 9: e91154.

69 Brener ZE, Andrade ZA, Barral-Neto M. Trypanosoma cruzi e Doença de Chagas. 2nd edn. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000.

70 Bua J, Volta BJ, Perrone AE, et al. How to improve the early diagnosis of Trypanosoma cruzi infection: relationship between validated conventional diagnosis and quantitative DNA amplification in congenitally infected children. PLoS Negl Trop Dis 2013; 7: e2476.

71 Brasil PEAA, De Castro L, Hasslocher-Moreno AM, Sangenis LHC, Braga JU. ELISA versus PCR for diagnosis of chronic Chagas disease: systematic review and meta-analysis. BMC Infect Dis 2010; 10: 337.

72 Flores-Chávez M, Cruz I, Rodríguez M, et al. Comparison of conventional and non-conventional serological tests for the diagnosis of imported Chagas disease in Spain. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010; 28: 284-93 (in Spanish).

73 Riera C, Verges M, Iniesta L, et al. Identification of a Western blot pattern for the specific diagnosis of Trypanosoma cruzi infection in human sera. Am J Trop Med Hyg 2012; 86: 412-16.

74 Sanchez-Camargo CL, Albajar-Vinas P, Wilkins PP, et al. Comparative evaluation of 11 commercialized rapid diagnostic tests for detecting Trypanosoma cruzi antibodies in serum banks in areas of endemicity and nonendemicity. J Clin Microbiol 2014; 52: 2506-12.

75 Chappuis F, Mauris A, Holst M, et al. Validation of a rapid immunochromatographic assay for diagnosis of Trypanosoma cruzi infection among Latin-American migrants in Geneva, Switzerland. J Clin Microbiol 2010; 48: 2948-52.

76 Holguín A, Norman FF, Martín L, et al. Dried blood as an alternative to plasma or serum for Trypanosoma cruzi IgG detection in screening programs. Clin Vaccine Immunol 2013; 20: 1197-202.

77 Schijman AG, Bisio M, Orellana L, et al. International study to evaluate PCR methods for detection of Trypanosoma cruzi DNA in blood samples from Chagas disease patients. PLoS Negl Trop Dis 2011; 5: e931.

78 Sánchez-Montalvá A, Salvador F, Rodríguez-Palomares J, et al. Chagas cardiomyopathy: usefulness of EKG and echocardiogram in a non-endemic country. PLoS One 2016; 11: e0157597.

79 Bern C, Montgomery SP, Herwaldt BL, et al. Evaluation and treatment of chagas disease in the United States: a systematic review. JAMA 2007; 298: 2171-81.

80 Salvador F, Mego M, Sanchez-Montalva A, et al. Assessment of rectocolonic morphology and function in patients with Chagas disease in Barcelona (Spain). Am J Trop Med Hyg 2015; 92: 898-902.

81 Sánchez-Montalvá A, Moris M, Mego M, et al. High resolution esophageal manometry in patients with Chagas disease: a cross-sectional evaluation. PLoS Negl Trop Dis 2016; 10: e0004416.

82 Andrade JP, Marin-Neto JA, Paola AAV, et al. I Latin American guidelines for the diagnosis and treatment of Chagas' heart disease. Arq Bras Cardiol 2011; 97: 1-48 (in Portuguese).

83 Pérez-Molina JA, Pérez-Ayala A, Moreno S, Fernandez-Gonzalez MC, Zamora J, López-Vélez R. Use of benznidazole to treat chronic Chagas' disease: a systematic review with a meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2009; 64: 1139-47.

84 Morillo CA, Marin-Neto JA, Avezum A, et al. Randomized trial of benznidazole for Chronic Chagas' cardiomyopathy. N Engl J Med 2015; 373: 1295-306.

85 Fabbro DL, Danesi E, Olivera V, et al. Trypanocide treatment of women infected with Trypanosoma cruzi and its effect on preventing congenital Chagas. PLoS Negl Trop Dis 2014; 8: e3312.

86 Rodriques Coura J, de Castro SL. A critical review on Chagas disease chemotherapy. Mem Inst Oswaldo Cruz 2002; 97: 3-24.

87 Streiger ML, del Barco ML, Fabbro DL, Arias ED, Amicone NA. Longitudinal study and specific chemotherapy in children with chronic Chagas' disease, residing in a low endemicity area of Argentina. Rev Soc Bras Med Trop 2004; 37: 365-75 (in Portuguese).

88 Jackson Y, Alirol E, Getaz L, Wolff H, Combescure C, Chappuis F. Tolerance and safety of nifurtimox in patients with chronic Chagas disease. Clin Infect Dis 2010; 51: e69-75.

89 Russomando G, de Tomassone MM, de Guillen I, et al. Treatment of congenital Chagas' disease diagnosed and followed up by the polymerase chain reaction. Am J Trop Med Hyg 1998; 59: 487-91.

90 Schijman AG, Altcheh J, Burgos JM, et al. Aetiological treatment of congenital Chagas' disease diagnosed and monitored by the polymerase chain reaction. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 441-49.

91 Cancado JR. Criteria of Chagas disease cure. Mem Inst Oswaldo Cruz 1999; 94: 331-35.

92 Sosa-Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velazquez E, Porcel BM, Yampotis C. Efficacy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas' disease. Am J Trop Med Hyg 1998; 59: 526-29.

93 de Andrade AL, Zicker F, de Oliveira RM, et al. Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet 1996; 348: 1407-13.

94 Yun O, Lima MA, Ellman T, et al

Excesos médicos en la atención del paciente

                                                                                            Morgan DJ, Dhruva SS, Coon ER 

                                                                                              JAMA Intern Med - Oct 2017  

                                                                     Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Resumen de 10 de los artículos más importantes publicados en 2016 acerca de los excesos médicos en la atención del paciente y algunas estrategias para disminuirlos

El sobretratamiento médico es aquel en el que los posibles daños superan a los posibles beneficios.^5,12,13 Se puede dividir entre exceso de estudios o sobrediagnóstico y sobretratamiento.

Este artículo examina 10 de los estudios más importantes publicados en 2016 y que se refieren a excesos médicos en la atención del paciente.^15-25

► MÉTODOS

Se seleccionaron artículos de las distintas bases qucik downloads codes

 de datos científicos de las cuales se obtuvieron 1224 estudios relacionados con el exceso terapéutico. Esta cifra quedó reducida a 10 artículos que fueron los más importantes según el consenso de los autores de este artículo y que se organizaron en las siguientes clases:

  * Exceso de estudios diagnósticos
  * Sobretratamiento
  * Servicios a cuestionar
  * Métodos para disminuir el sobreempleo.

► RESULTADOS

♦ Exceso de estudios diagnósticos

· Antecedentes 

Las recomendaciones para el diagnóstico de pacientes con accidente (ACV) consideran el empleo de la ecocardiografía.^{27, 28}  Aunque los estudios conjuntos sugieren que la ecocardiografía transesofágica es más informativa que la transtorácica²⁹ para detectar las causas cardíacas de ACV, no está demostrado que estos datos afecten el tratamiento.

· Resultados

Un estudio retrospectivo de cohortes¹⁵ evaluó los hallazgos de la ecocardiografía transesofágica en 263 pacientes > 60 años con ACV de causa desconocida y ecografía transesofágica normal y, si bien se identificó una causa potencial de embolia en el 42,6% de los pacientes,replicas rolex solo en un paciente (0,4%) se detectaron trombos en la orejuela de la aurícula izquierda que justificaron un cambio en el tratamiento.

· Consecuencias

Debido a que la ecocardiografía transesofágica es invasiva, requiere sedar al paciente y no aporta cambios terapéuticos sustanciales, no se la recomienda como estudio diagnóstico en pacientes con ACV.

· Antecedentes

Se recomiendan los algoritmos diagnósticos en pacientes con embolia pulmonar. La determinación del dímero-D se recomienda como prueba inicial en pacientes con probabilidad de embolia pulmonar de baja a intermedia.³¹ A pesar de estas recomendaciones creció considerablemente el empleo de arteriografía pulmonar por tomografía computarizada (TC) ³².

· Resultados 

Un estudio de cohortes retrospectivo¹⁶ evaluó a 2031 pacientes consecutivos en los que se efectuó arteriografía pulmonar por TC. Aproximadamente la mitad de estos estudios se efectuaron en el servicio de urgencias. Entre aquellos con baja probabilidad de embolia pulmonar (n= 1784 (87,8% de la cohorte), estos estudios fueron la prueba inicial en 1084 pacientes (60,8%). Se realizaron incluso en 78 pacientes con prueba de dímero-D negativa. Además, la prueba del dímero-D se efectuó en 68 pacientes con alta probabilidad de embolia pulmonar, en quienes esta prueba no se recomienda.

· Consecuencias

Este empleo inadecuado de los métodos de diagnóstico sin tener en cuenta los algoritmos, redunda en gasto de tiempo y dinero y exponen al paciente a daño por exposición a radiación y sustancia de contraste innecesarias.

· Antecedentes

La TC puede ser valiosa cuando orienta las decisiones terapéuticas mejor que otras estrategias diagnósticas.

· Resultados 

Un análisis¹⁷ de datos del National Hospital Ambulatory Medical Care Survey entre 2001 y 2010 identificó 23.416 visitas a servicios de urgencias por problemas de las vías respiratorias superiores (dolor de garganta o congestión nasal) o de las vías respiratorias inferiores (tos y disnea). La TC se indicó en el 2,2% y el 9,4% de los pacientes respectivamente. Estos estudios no modificaron el tratamiento ni la necesidad de hospitalización.

· Consecuencias

El empleo de estudios por imágenes por problemas respiratorios, especialmente los no agudos, aumentó considerablemente en los últimos años en los servicios de urgencias, sin mejorar el tratamiento de los pacientes. El empleo de la TC puede generar el sobrediagnóstico de hallazgos incidentales y además es perjudicial debido a la exposición a la radiación. Se considera que entre el 1,5% y el 2,0% de los tumores malignos en los Estados Unidos son atribuibles a radiación por TC.

· Antecedentes

La revascularización carotídea (endarterectomía o colocación de stent), se realiza con frecuencia en personas con suboclusiones asintomáticas. No se conoce la conveniencia de la ecografía carotídea para detectar estenosis asintomáticas.

· Resultados

Un estudio de cohortes retrospectivo evaluó las indicaciones de ecografía carotídea en 4127 pacientes de ≥ 65 años que fueron sometidos a revascularización carotídea por estenosis asintomáticas. La ecografía carotídea se consideró apropiada en el 5,4% de los pacientes, imprecisa en el 83,4%, e inadecuada en el 11,2%. Las indicaciones más inciertas fueron el soplo carotídeo seguido de enfermedad carotídea comprobada. Las indicaciones más inadecuadas fueron mareos, vértigo, síncope y cambios en la vista. Al término de 5 años de la revascularización carotídea, el 28,6% de los pacientes había fallecido.

• Consecuencias Casi el 95% de las ecografías carotídeas realizadas en pacientes asintomáticos que después fueron sometidos a procedimientos invasivos tenía indicaciones inciertas o inadecuadas.

♦ Tratamiento excesivo

· Antecedentes 

El enfoque terapéutico óptimo del cáncer de próstata sigue siendo incierto

· Resultados 

Un estudio aleatorizado^19,20 comparó radioterapia, cirugía y control activo en 1643 hombres con cáncer de próstata localizado, diagnosticado por antígeno prostático específico (APE). Se controló a los pacientes hasta 10 años para detectar mortalidad y síntomas relacionados con la próstata.
La tasa de muerte por cáncer de próstata fue del 1% sin diferencias entre los grupos. Las metástasis y la progresión de la enfermedad fueron más frecuentes en el grupo de control activo. La disfunción eréctil y la incontinencia fueron más frecuentes entre los pacientes del grupo quirúrgico.

· Consecuencias

En la mayoría de los hombres con cáncer de próstata detectado por antígeno prostático, el control activo ofrece mejor calidad de vida sin cambios en la mortalidad, en relación con la cirugía y la radioterapia.

♦ Indicaciones cuestionadas

· Antecedentes 

El tratamiento con oxígeno prolonga la supervivencia para los pacientes EPOC e insaturación grave.³⁴ No se sabe a ciencia cierta si los pacientes con EPOC e hipoxemia de leve a  moderada se podrían beneficiar con la administración de oxígeno.

· Resultados

Un estudio aleatorizado multicéntrico²¹ comparó el aporte complementario de oxígeno durante 24 horas con la ausencia de este tratamiento en pacientes con EPOC estable e insaturación moderada (89%-93%) en reposo o producida por el ejercicio. Después de una mediana de 18 meses de seguimiento no se observaron diferencias en el tiempo transcurrido hasta la muerte o la hospitalización por cualquier causa. Tampoco se observaron diferencias en la calidad de vida, la depresión, la ansiedad, la función pulmonar o el estado físico.

· Consecuencias 

El aporte complementario de oxígeno no beneficia a los pacientes con EPOC estable e insaturación moderada. Por el contrario, aumenta los costos y el daño producido por el oxígeno.

· Antecedentes

La osteoartritis de la rodilla es muy frecuente entre los ancianos y puede generar considerable discapacidad. Los síntomas mecánicos a menudo se atribuyen a desgarros asociados de los meniscos. A pesar de que la cirugía artroscópica para la osteoartritis tiene escasos beneficios a largo plazo, ³⁵ la meniscectomía en pacientes con desgarros de los meniscos sigue siendo discutida,³⁶  en especial en pacientes con síntomas mecánicos de la rodilla

· Resultados

Un estudio aleatorizado²¹ comparó los síntomas mecánicos a largo plazo en 146 pacientes con desgarros degenerativos de menisco, que fueron aleatorizados a meniscectomía parcial o simulacro de cirugía. Al término de un año no hubo diferencias en la tasa de síntomas mecánicos entre ambos grupos.

· Consecuencias

La cirugía no mejora los síntomas mecánicos a largo plazo en pacientes con desgarro degenerativo de menisco. Estos datos coinciden con otro estudio aleatorizado efectuado en 2016³⁷ que no encontró diferencia entre la  meniscectomía parcial y la fisioterapia en pacientes con desgarro degenerativo de menisco. Los posibles efectos perjudiciales asociados a la cirugía deberían inclinar a los médicos a favor de tratamientos conservadores.

· Antecedentes 

La desnutrición es frecuente en los pacientes internados y se asocia con aumento de la morbimortalidad, pero el beneficio del aporte nutricional no está dilucidado

· Resultados 

Una revisión sistemática y un metanálisis³⁸ de 22 estudios aleatorizados que incluyeron a 3376 pacientes con desnutrición o con riesgo de desnutrición compararon intervenciones de aporte nutricional con asesoramiento nutricional o sin él en 2 situaciones: alimentación enteral y control

Si bien los pacientes que recibieron aporte nutricional tuvieron más consumo de calorías y mayor aumento de peso, no hubo diferencias en la mortalidad (9,8% vs. 10,3%), las infecciones hospitalarias, la evolución y tiempo de internación. Las rehospitalizaciones no programadas disminuyeron en un 29% con las intervenciones nutricionales.

· Consecuencias

El aporte nutricional en pacientes internados con desnutrición o en riesgo de desnutrición, no aporta beneficios en la evolución y no es recomendable.

♦ Métodos para reducir la sobreindicación

· Antecedentes

Hasta el 50% del empleo de antibióticos es inapropiado y expone a los pacientes al riesgo de episodios adversos, resistencia bacteriana e infección con Clostridium difficile sin beneficio alguno.³⁹

· Resultados

Un estudio aleatorizado grupal²⁴ de 47 consultorios con 248 médicos en dos ciudades de los EEUU, examinó el efecto de una de tres intervenciones aleatorizadas sobre la prescripción de antibióticos para las infecciones respiratorias agudas: sugestión de alternativas, justificación según textos apropiados o emails que comparaban a los médicos estudiados con profesionales reconocidos. La media de las tasas inapropiadas de prescripción de antibióticos descendió del 24,1% antes de la intervención al 13,1% después de la misma; el mayor efecto se observó en los médicos aleatorizados a la comparación con otros profesionales.

· Consecuencias

La prescripción de antibióticos en pacientes ambulatorios puede mejorar a través de la retroalimentación de los médicos sobre las cifras del sobreempleo.

· Antecedentes 

La precordialgia es la segunda causa más frecuente de visita a los servicios de urgencia⁴⁰. Los estudios por imágenes en pacientes con precordialgia se triplicaron en 10 años y a los pacientes de bajo riesgo se les suelen indicar estudios no invasivos que producen hospitalizaciones innecesarias, estudios invasivos e intervenciones.⁴¹

· Resultados

Un estudio pragmático²⁵ realizado en 6 servicios de replica patek philippe watches urgencia incluyó a 898 pacientes con precordialgia. Los pacientes fueron aleatorizados a un sistema de ayuda para la toma de decisiones o al enfoque habitual. En comparación con el enfoque habitual, los pacientes con el sistema de ayuda para la toma de decisiones fueron menos proclives a optar por la internación para estudios cardíacos (37% vs 52%, P < 0,001) o recibirlos dentro de los 30 días (38% vs 46%, P = 0,01). Los pacientes que recibieron asesoramiento tuvieron mayor conocimiento del riesgo de un síndrome coronario agudo y se comprometieron más en la toma de decisiones

No se produjeron episodios cardíacos adversos importantes. La conversación promedio entre médico y paciente fue 1,3 minutos más prolongada que con el enfoque habitual.

· Consecuencias

Los pacientes que consultaron por precordialgia de bajo riesgo estuvieron más involucrados en el tratamiento y recibieron menos estudios cuando se empleó un sistema de ayuda que facilitó la toma de decisiones compartida. La misma estrategia se debería aplicar en otras situaciones.

► DISCUSIÓN

En 2016 se produjo una expansión continua de la literatura médica sobre el exceso de las indicaciones y el tratamiento. Esto determinó que los autores del presente estudio examinaran más de 1200 artículos en 2015, a diferencia de 821 en 2015 y 440 en 2014.

Como resultado de la revisión de 2015 surgieron varios temas relacionados con el exceso terapéutico. En primer lugar el uso de las complejas tecnologías de los estudios por imágenes avanza en forma creciente. La gran cantidad de estudios innecesarios produce sobrediagnóstico y somete al paciente al riesgo de episodios adversos.

Por lo tanto es necesario realizar cambios en la práctica médica para proteger a los pacientes contra nuevas tecnologías que pueden producir efectos desfavorables. Estos cambios podrían incluir la exigencia de la Food and Drug Administration (FDA) de demostrar que las nuevas tecnologías y métodos diagnósticos mejoran los resultados y la evolución de los pacientes⁴².

Por su parte, los médicos deben limitar el empleo de procedimientos cuyos resultados no están adecuadamente comprobados. Además, especialmente los médicos de atención primaria, pueden reducir el empleo innecesario de nuevas tecnologías limitando derivar al especialista a pacientes cuya situación médica no requiere procedimientos agresivos o invasivos.

Además de estudios que demuestren la falta de utilidad o el posible daño de procedimientos como el aporte de oxígeno suplementario, la cirugía de meniscos de la rodilla o el aporte nutricional en pacientes hospitalizados, algunos autores intentaron intervenciones para disminuir tratamientos innecesarios o perjudiciales.

Por otro lado, la toma de decisiones compartida con el paciente ha surgido como una posibilidad contra el sobretratamiento. Para el empleo inapropiado de antibióticos, comparar a los médicos con sus colegas más prestigiosos ha resultado un buen método para disminuir la sobreprescripción²⁴

► CONCLUSIONES

El rápido crecimiento de la literatura médica sobre el sobretratamiento es alentador. El conocimiento de los mejores enfoques para reducirlo al mínimo, junto con los esfuerzos que se están realizando para identificar el sobreempleo de indicaciones, serán esenciales para disminuir los tratamientos innecesarios.

        Referencias bibliográficas

1. Morgan DJ,Wright SM, Dhruva S. Update on medical overuse. JAMA Intern Med. 2015;175(1):120-124.

2. Morgan DJ, Dhruva SS,Wright SM, Korenstein D. Upd ate on medical practices that should be questioned in 2015. JAMA Intern Med. 2015;175(12):1960-1964.

3. Morgan DJ, Dhruva SS,Wright SM, Korenstein D. 2016 Update on medical overuse: a systematic review. JAMA Intern Med. 2016;176(11):1687-1692.

4. Brownlee S, Chalkidou K, Doust J, et al. Evidence for overuse of medical services around the world. Lancet. 2017;390(10090):156-168.

5. Morgan DJ, Brownlee S, Leppin AL, et al. Setting a research agenda for medical overuse. BMJ. 2015; 351:h4534.

6. Coon ER, Quinonez RA,Moyer VA, Schroeder AR. Overdiagnosis: how our compulsion for diagnosis may be harming children. Pediatrics. 2014;134(5):1013-1023.

7. Coon ER, Young PC, Quinonez RA, Morgan DJ, Dhruva SS, Schroeder AR. Update on pediatric overuse. Pediatrics. 2017;139(2):e20162797.

8. Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Nomenclature revision for encapsulated follicular variant of papillary thyroid carcinoma: a paradigm shift to reduce overtreatment of indolent tumors. JAMA Oncol. 2016;2(8):1023-1029.

9. Groopman J. The most notable medical findings of 2016. New Yorker. December 29, 2016. http://www.newyorker.com/tech/elements/the -most-notable-medical-findings-of-2016. Accessed June 15, 2017.

10. Kolata G. Why "useless" surgery is still popular. New York Times. August 3, 2016. https://www.nytimes.com/2016/08/04/upshot/the-right-to -know-that-an-operation-is-next-to-useless.html ?_r=1. Accessed June 15, 2017.

11. Epstein D. When evidence says no, but doctors say yes. Atlantic. February 22, 2017. https://www.theatlantic.com/health/archive/2017 /02/when-evidence-says-no-but-doctors-say-yes /517368/. Accessed June 15, 2017.

12. Welch HG, Schwartz L,Woloshin S. Overdiagnosed: Making People Sick in the Pursuit of Health. Boston, MA: Beacon Press; 2012.

13. Chassin MR, Galvin RW; Institute of Medicine National Roundtable on Health Care Quality. The urgent need to improve health care quality. JAMA. 1998;280(11):1000-1005.

14. Welch HG, Passow HJ. Quantifying the benefits and harms of screening mammography. JAMA Intern Med. 2014;174(3):448-454.

15. Marino B, Jaiswal A, Goldbarg S, Bernardini GL, Kerwin T. Impact of transesophageal echocardiography on clinical management of patients over age 50 with cryptogenic stroke and normal transthoracic echocardiogram. J HospMed. 2016;11(2):95-98.

16. Alhassan S, Sayf AA, Arsene C, KrayemH. Suboptimal implementation of diagnostic algorithms and overuse of computed tomography-pulmonary angiography in patients with suspected pulmonary embolism. Ann Thorac Med. 2016;11(4):254-260.

17. Drescher FS, Sirovich BE. Use of computed tomography in emergency departments in the United States: a decade of coughs and colds. JAMA Intern Med. 2016;176(2):273-275.

18. Keyhani S, Cheng EM, Naseri A, et al. Common reasons that asymptomatic patients who are 65 years and older receive carotid imaging. JAMA Intern Med.  2016;176(5):626-633.

19. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al; ProtecT Study Group. 10-Year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2016;375(15):1415-1424.

20. Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA, et al; ProtecT Study Group. Patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer. N Engl J Med. 2016;375(15):1425-1437.

21. Albert RK, Au DH, Blackford AL, et al; Long-Term Oxygen Treatment Trial Research Group. A randomized trial of long-term oxygen for COPD with moderate desaturation. N Engl J Med. 2016;375(17):1617-1627.

22. Sihvonen R, Englund M, Turkiewicz A, Järvinen TL; Finnish Degenerative Meniscal Lesion Study Group. Mechanical symptoms and arthroscopic partial meniscectomy in patients with degenerative meniscus tear: a secondary analysis of replica rolex gold watches a randomized trial. Ann Intern Med. 2016;164(7):449-455.

23. Casaer MP,Mesotten D, Hermans G, et al. Early versus late parenteral nutrition in critically ill adults. N Engl J Med. 2011;365(6):506-517.

24. Meeker D, Linder JA, Fox CR, et al. Effect of behavioral interventions on inappropriate antibiotic prescribing among primary care practices: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(6):562-570.

25. Hess EP, Hollander JE, Schaffer JT, et al. Shared decision making in patients with low risk chest pain: prospective randomized pragmatic trial. BMJ. 2016;355:i6165.

26. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG; PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Int J Surg. 2010;8(5):336-341.

27. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESOWriting Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507.

28. Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al; American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Council on Peripheral Vascular Disease. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke.2014;45(7):2160-2236.

29. HolmesM, Rathbone J, Littlewood C, et al. Routine echocardiography in the management of stroke and transient ischaemic attack: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2014;18(16):1-176.

30. Katsanos AH, Giannopoulos S, Frogoudaki A, et al. The diagnostic yield of transesophageal echocardiography in patients with cryptogenic cerebral ischaemia: ameta-analysis. Eur J Neurol. 2016;23(3):569-579.

31. Raja AS, Greenberg JO, Qaseem A, Denberg TD, Fitterman N, Schuur JD; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Evaluation of patients with suspected acute pulmonary embolism: best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2015;163(9):701-711.

32. Feng LB, Pines JM, Yusuf HR, Grosse SD. U.S. trends in computed tomography use and diagnoses in emergency department visits by patients with symptoms suggestive of pulmonary embolism, 2001-2009. Acad Emerg Med. 2013;20(10):1033-1040.

33. Brenner DJ, Hall EJ. Computed tomography: an increasing source of radiation exposure. N Engl J Med. 2007;357(22):2277-2284.

34. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med. 1980;93(3):391-398.

35. Thorlund JB, Juhl CB, Roos EM, Lohmander LS. Arthroscopic surgery for degenerative knee: systematic review and meta-analysis of benefits and harms. BMJ. 2015; 350:h2747.

36. American Academy of Orthopaedic Surgeons. Treatment of osteoarthritis of the knee. May 18, 2013. http://www.aaos.org/cc_files/aaosorg/research/guidelines/treatmentofosteoarthritisofthekneeguideline.pdf. Accessed June 15, 2017. 37.

Kise NJ, Risberg MA, Stensrud S, Ranstam J, Engebretsen L, Roos EM. Exercise therapy versus arthroscopic partial meniscectomy for degenerative meniscal tear in middle aged patients: randomized controlled trial with two year follow-up. BMJ. 2016; 354:i3740.

38. Bally MR, Blaser Yildirim PZ, Bounoure L, et al. Nutritional support and outcomes in malnourished medical inpatients: a systematic review and meta-analysis.replicas relojes JAMA Intern Med. 2016;176(1):43-53.

39. Fleming-Dutra KE, Hersh AL, Shapiro DJ, et al. Prevalence of inappropriate antibiotic prescriptions among US ambulatory care visits, 2010-2011. JAMA. 2016;315(17):1864-1873.

40. Niska R, Bhuiya F, Xu J. National hospital ambulatory medical care survey: 2007 emergency department summary. Natl Health Stat Report. 2010; (26):1-31.

41. Bhuiya FA, Pitts SR,McCaig LF. Emergency department visits for chest pain and abdominal pain: United States, 1999-2008. NCHS Data Brief. 2010;(43):1-8.

42. Jacoby VL, Subak L,Waetjen LE. The FDA and the vaginal mesh controversy-further impetus to change the 510(k) pathway for medical device approval. JAMA Intern Med. 2016;176(2):277-278.

43. Joosten EA, DeFuentes-Merillas L, deWeert GH, Sensky T, van der Staak CP, de Jong CA. Systematic review of the  effects of shared decision-making on patient satisfaction, treatment adherence and health status. Psychother Psychosom. 2008;77(4):219-22

People with Type 1 Diabetes

                                                                                        Hillary Keenan, PhD

                                                                                   Joslin 50-Year Medalists Study

                                                         Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2017

It was studied 952 participants with type 1 diabetes who had lived with the disease for at least fifty years.
People are living longer with type 1 diabetes, and the onset of complications is taking longer. Good blood glucose control and exercise are important factors in reducing complications and mortality rates for these older individuals.
Unlike type 2 diabetes, a metabolic disease, replica a lange sohne watch is an autoimmune disease characterized by a mistaken attack on beta cells, which are produced by the pancreas to secrete insulin. Without insulin in the blood to carry glucose, glucose builds up in various parts of the body where it shouldn't - blood vessels, nerves.

People with type 1 diabetes are especially prone to developing heart disease for a few reasons:   

• First, diabetics are more likely to have high blood pressure or high blood cholesterol, two factors which would increase anyone's risk of exact replica ballon bleu watches heart disease.
• Second, high blood glucose damages blood vessels and nerves, which lead to damage done to the heart muscle.

Studies show that the longer a person has type 1 diabetes, the more likely they are to develop heart disease.
In 2016, experts recognized that there have been significant improvements in prognosis for people diagnosed with type 1 diabetes during the past 100 years (J. Diabetologia). However, there still remains a 12-15 year difference in lifespan between people with type 1 diabetes and people without it.
The Joslin Medalist Study separated people with type 1 diabetes into specific age groups to learn
more about any health characteristics that might improve their lifespan. They found that better glucose control, no matter when the patient was diagnosed, was linked to a lower level of cardiovascular disease. These findings demonstrate the continued need to do our best within reason to maintain glycemic control to potentially reduce the risk of cardiovascular disease among this population. In the study showed that exercise lowered the risk of death from not just cardiovascular disease, but all omega replica audemars piguet watches causes.

Como se propagan las células de cáncer de mamá

                                                                             Dr. Anand Asthagiri.
                                                       Universidad Northeastern, Boston, Estados Unidos
                                                              BIOPHYSICAL JOURNAL -ABRIL 2016'

Un estudio revela por qué algunas células de cáncer pueden downloads asme standards
 ser más metastásicas que otras y se diseminan a otras partes del cuerpo deslizándose alrededor de otras células que están en su ruta de migración fuera del tumor original.
Para invadir otros tejidos en el cuerpo, las células cancerosas migran a lo largo de fibras de proteína de colágeno que sirven como un camino para salir del tumor original. Estas fibras son muy estrechas y el microambiente está lleno de otras células, la pregunta sería  cómo las células cancerosas metastásicas superan los obstáculos y navegan con por este entorno espacialmente limitado.
Cada célula es de 10-15 micras de ancho y está rodeada de células vecinas, también de 10-15 micras de ancho. Se desplazan en una pista que es tan AAA specifications

 sólo de 5 micras de ancho, se aprietan físicamente, se extienden y se envuelven alrededor de las otras células.
Cómo  lo consiguen y por qué las células cancerosas son adeptas a ello?.Para poder estudiar este proceso se estampó una superficie de vidrio con líneas a nivel microscópico siguiendo un patrón de proteína fibronectina y empleando microscopía de lapso de tiempo estudiaron las colisiones entre pares de células depositadas sobre fibras adhesivas. Con condiciones que imitan el ambiente del tumor, el 99 por ciento de las células normales se detuvieron y cambiaron de dirección al entrar en contacto físico con otra célula, el 50% de las células de cáncer de mama metastásico respondió a las colisiones deslizándose alrededor de la otra célula y manteniendo su ruta migratoria a lo largo de la pista de proteínas.Las células de mama normales eran mucho más propensas a deslizarse por otras células cuando los investigadores aumentaron la anchura a 33 micras o redujeron los niveles de E-cadherina, una proteína de membrana pegajosa que une a las células. Sin embargo, el aumento de los niveles de E-cadherina disminuyó el comportamiento de deslizamiento de las células de cáncer de mama metastásico.
Experimentos adicionales revelaron que Pard3, ErbB2, y TGF swiss replcia watches --proteínas implicadas en la metástasis-- cooperan para regular  el comportamiento de deslizamiento celular.
Será importante probar si los resultados se extienden a condiciones más complejas y realistas que imitan el ambiente del tumor, en el que diferentes tipos de células a menudo chocan entre sí y estudiar más a fondo los mecanismos moleculares subyacentes.

Infarto de miocardio peri-intervención.
Si no se mira la temperatura, no se puede detectar la fiebre

                                                                                      Philip D. Adamson, Nicholas L. Mills 

                                                                 Rev Esp. de Cardiología (Agosto 2016); vol 68,8:725-29

Desde la aparición del informe de la Organización Mundial de la Salud de 1979¹, los criterios diagnósticos del infarto de miocardio (IM) han estado en continua evolución. A lo largo de los años se ha ido haciendo hincapié de manera creciente en los indicadores bioquímicos de la necrosis miocárdica (-inicialmente la isoenzima MB de la creatincinasa (CK-MB) y más tarde la troponina cardiaca (cTn)-), al tiempo que los avances tecnológicos han introducido en la práctica clínica métodos de análisis cada vez más sensibles. Cuando hay sospecha de síndrome coronario agudo, la evidencia existente indica claramente que incluso un aumento pequeño de la cTn por encima del límite superior de referencia (LSR) del percentil 99 tiene importantes consecuencias diagnósticas y pronósticas^2, 3. Por consiguiente, el percentil 99 ha pasado a ser el umbral diagnóstico recomendado para el IM espontáneo o de tipo 1⁴.
Se ha dado por supuesto que existe una asociación pronóstica similar en el contexto de la necrosis miocárdica tras una intervención coronaria percutánea (ICP), en la cual el mecanismo de liberación de los biomarcadores puede estar relacionado con complicaciones identificadas u ocultas, como las de disección coronaria, trombosis del stent, oclusión de una rama colateral, espasmo vascular o embolización aterotrombótica. A primera vista, esta suposición parece legítima; la experiencia inicial adquirida con la angioplastia se asoció con unas tasas significativas de estas complicaciones coronarias agudas y estos episodios fueron una causa importante de morbilidad y mortalidad⁵. Diversos estudios han descrito que el aumento de la concentración de CK-MB tras la angioplastia mostraba una asociación con la mortalidad a largo plazo, incluso en ausencia de síntomas isquémicos o alteraciones del electrocardiograma periintervención⁶.
Sin embargo, la inclusión de pacientes tanto con enfermedad coronaria aguda como con una enfermedad estable, el ajuste incompleto respecto a las características clínicas basales y las diferencias en los métodos de análisis y en los umbrales diagnósticos utilizados han impedido llegar a conclusiones definitivas en cuanto a las consecuencias clínicas de la necrosis miocárdica tras una intervención coronaria.

Documento de consenso publicado en 2000 por el comité conjunto de la Sociedad Europea de Cardiología y el American College of Cardiology(ESC/ACC) recomendó: la determinación sistemática de la cTn antes y después de la ICP y aconsejó utilizar el mismo umbral diagnóstico (el LSR del percentil 99) para el IM espontáneo y el IM asociado con una intervención⁷. Muchos estudios posteriores han revelado que los aumentos de la concentración de cTn asociados con una intervención eran frecuentes y se presentaban hasta en una tercera parte de los casos, pero con frecuencia no se observaba un vínculo claro entre los aumentos de pequeña magnitud y la evolución clínica a largo plazo^{8, 9,10, 11, 12} si bien los aumentos superiores, en especial los de la CK-MB, mostraban mayor valor discriminatorio^13, 14. La guía se modificó teniendo en cuenta estas evidencias. Aunque se reconoce el carácter arbitrario de cualquier umbral, el diagnóstico de un IM asociado con la intervención, o IM de tipo 4a, requiere ahora unas concentraciones de cTn ≥ 5 × el LSR en los pacientes que presentan concentraciones inferiores al LSR antes de la intervención (tabla 1). Un aspecto crucial es el hecho de que las guías exigen actualmente otros criterios adicionales, como los síntomas, los cambios en el electrocardiograma o la evidencia de infarto en exploraciones de diagnóstico por la imagen para establecer un diagnóstico de IM asociado con la intervención⁴. Sin embargo, standards pdf continúa habiendo discrepancias y la oposición a este planteamiento está liderada sobre todo por la Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI), que propone que el problema está en los umbrales de los biomarcadores elegidos. En sus definiciones sobre diagnósticos recientemente publicadas, exige un aumento de la CK-MB hasta ≥ 10 × el LSR, o de la cTn hasta ≥ 70 × el LSR, sin ningún requisito de evidencia clínica adicional respecto a la isquemia miocárdica o el infarto⁶. En este caso, se prefiere la determinación de la CK-MB a la de la cTn y el umbral se reduce a la mitad cuando hay ondas Q patológicas de nueva aparición después de la intervención. Al igual que ocurre con la guía de ESC/ACC, los umbrales solo son válidos cuando los biomarcadores basales han sido normales.

Revista Española de Cardiología, Ndrepepa et al ¹⁶ un análisis retrospectivo de 3.463 pacientes tratados con ICP electiva por enfermedad coronaria estable con objeto de determinar el valor pronóstico de los aumentos de la cTn aparecidos con la intervención. Los autores utilizaron el análisis de la cTnT de alta sensibilidad (TnTas) con un límite inferior de detección de 5,0 ng/l y un LSR de percentil 99 de 14 ng/l. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la intervención y se realizaron luego nuevas determinaciones seriadas a las 6, 12 y 24 h en todos los pacientes. El objetivo principal fue la mortalidad por cualquier causa con una mediana de seguimiento de alrededor de 15 meses. En total, en casi el 80% de la cohorte se observaron concentraciones máximas de cTnT superiores al LSR. Se compararon los 3 grupos siguientes, estratificados según la concentración máxima de troponina T: grupo 1 con TnTas ≤ LSR (n = 742; 21,4%), grupo 2 con TnTas > LSR, pero ≤ 5 × LSR (n = 1.928; 55,7%), y grupo 3 con TnTas > 5 × LSR (n = 793; 22,9%). Tal vez no sea extraño que el análisis bivariado identificara una correlación entre la TnTas tras la intervención y un aumento de la mortalidad. Sin embargo, es importante señalar que la carga de enfermedad coronaria y la complejidad de la intervención fueron factores predictivos potentes de los aumentos de la concentración de cTn T tras la intervención y que en el análisis multivariable, con un ajuste respecto a estos factores de confusión, los aumentos de la concentración de cTnT tras la intervención no tuvieron valor predictivo respecto a la mortalidad. Este estudio tiene varias limitaciones que es preciso señalar. Dado su diseño, se trata de una población de bajo riesgo y, por consiguiente, con un número bajo de episodios (56 muertes, 1,6%, con una mediana de seguimiento de 15 meses), por lo cual tiene una potencia estadística insuficiente para el número de variables incluidas en los modelos de regresión. Otro aspecto que aumenta el riesgo de error de tipo II aunque presumiblemente con la intención de reducir al mínimo el riesgo de sesgo, es que Ndrepepa et al presentaran la mortalidad por cualquier causa y no la mortalidad cardiovascular. Es improbable que los aumentos de la concentración de cTn relacionados con la intervención pudieran predecir las muertes debidas a causas no cardiovasculares, por lo que hubiera sido útil que aportaran estimaciones bivariadas tanto de la mortalidad por cualquier causa como de la mortalidad cardiovascular. Otro punto débil es la posibilidad de que los clínicos introduzcan un sesgo de tratamiento si se parte del supuesto de que conocían las concentraciones de cTn cuando se dispuso de ellas, con lo que se habría tratado a los pacientes con un aumento de los valores de cTn de modo distinto que a los pacientes que no presentaron este aumento. Por último, aunque por definición los pacientes del grupo 3 cumplían los criterios bioquímicos actuales del IM de tipo 4a, no está claro cuántos de estos pacientes cumplían los requisitos adicionales para establecer este diagnóstico. Cabe asumir que fue relativamente poco frecuente, dado que la incidencia de flujo de grado TIMI ≤ 2 después de la ICP fue de solo el 2% y solo se observaron ondas Q de nueva aparición en el 0,2% de los casos. No obstante, esta omisión hace que resulte más difícil extraer conclusiones sólidas respecto a la validez clínica de las guías actuales.
A pesar de estas limitaciones, existen puntos fuertes que presenta su artículo. En primer lugar, es uno de los primeros estudios en que se aborda esta cuestión mediante un análisis de la cTn de alta sensibilidad. Esto tiene especial mérito si se considera el conjunto creciente de evidencias que indican que las concentraciones de cTn previas a la ICP tienen un valor pronóstico independiente de otras variables clínicas o relacionadas con la intervención. Mediante el empleo de un ensayo que tiene mayor precisión en valores del LSR, se pudo definir con exactitud la población con valores basales normales. De igual modo, al exigir que los pacientes tuvieran síntomas estables durante al menos 2 meses antes de la intervención, los autores evitaron el problema de algunos estudios anteriores que pueden haber incluido a pacientes inestables a pesar de que sus concentraciones de biomarcadores anteriores a la intervención se encontraran dentro de los límites normales. En esos pacientes, las concentraciones de troponina podrían haber estado por encima del LSR si se hubiera utilizado un análisis de alta sensibilidad o es posible que no se hayan alcanzado aún las concentraciones máximas de cTn¹⁷. Por último, al realizar un análisis multivariable con un ajuste respecto a las características demográficas, anatómicas y de la intervención basales que tienen una importancia pronóstica conocida (tabla 2), se evita la falacia de razonamiento de post hoc ergo propter hoc (después de esto, por lo tanto, a consecuencia de esto).
 De forma resumida, las observaciones realizadas en el presente estudio son coherentes con la mayoría de los estudios anteriores a pesar de que se aprecian algunas discrepancias. Muchos estudios previos respaldan la conclusión de que los aumentos de pequeña magnitud de las concentraciones de cTn después de una ICP son frecuentes y tienen un valor pronóstico independiente desdeñable^9, 11. En los casos en que los investigadores han publicado resultados que contradicen esta afirmación, los estudios no han excluido de manera rigurosa a los pacientes con concentraciones basales elevadas o en las cuales existía la posibilidad de que continuase aumentando^18, 19. Parece claro que la lesión del miocardio anterior a la intervención es un marcador pronóstico mucho más potente y en esos pacientes no es posible atribuir de manera definitiva el aumento posterior de la concentración del biomarcador a un fenómeno periintervención⁸. En el resto de estudios que relacionan los biomarcadores elevados con una mala evolución a largo plazo, no se ha utilizado ningún ajuste para los factores de confusión derivados del riesgo basal, la carga de la enfermedad y la complejidad de la intervención^{20, 21, 22, 23}. Sin embargo, en última instancia, se puede añadir que el presente estudio no descarta el posible valor pronóstico de un aumento más marcado de la concentración de cTn, por ejemplo, por encima de los umbrales que defiende la guía de la SCAI y, si se sospechan complicaciones de la intervención, la determinación de los biomarcadores continúa siendo un instrumento diagnóstico vital. Sin embargo, fuera de este contexto de alto riesgo, la identificación sistemática de la lesión miocárdica periintervención no parece que aporte beneficio alguno.

El  estudio, junto con la evidencia ya existente, tienen algunas consecuencias de posible interés:

• 1.La concentración de cTn después de la intervención no es un indicador fiable de la calidad de la asistencia en la ICP. Como se señala en el documento de consenso de la SCAI, la introducción del análisis de biomarcadores más sensibles ha aumentado la incidencia del IM de tipo4a a pesar de la mejora de los resultados de la ICP⁶. Dada la heterogeneidad de las poblaciones de pacientes y la falta de uniformidad en el registro de los biomarcadores previos y posteriores a la intervención, no es apropiado intentar utilizar estos valores como indicadores de la calidad. Tal vez al reconocer este hecho, la guía actual de la ESC sobre la revascularización miocárdica ha eliminado la recomendación anterior de realizar análisis de forma sistemática tras la ICP²⁴.
• 2.Los ensayos clínicos que incorporan el IM asociado con la intervención en los objetivos de valoración combinados deben interpretarse con precaución. Esto es esencial dada la frecuencia con la cual se presentan cambios de pequeña magnitud en los biomarcadores cardiacos tras la ICP y la probabilidad de que ello oculte la influencia real de un nuevo tratamiento en resultados de mayor relevancia clínica. En las situaciones en que continúa teniendo utilidad la notificación de estos episodios,replicas de relojes es imprescindible aplicar criterios estandarizados y describirlos de forma explícita. Los 2ensayos FAME -que fueron los primeros en comparar el uso de la reserva fraccional de flujo (RFF) con la angiografía convencional como guía para la ICP, el segundo de ellos con una comparación de la ICP bajo guía de RFF frente al tratamiento médico óptimo (TMO)- aportan un ejemplo ilustrativo a este respecto^25,26. Ambos estudios se llevaron a cabo en el contexto de la enfermedad coronaria clínicamente estable y tuvieron un objetivo principal que incluía la muerte, el IM (incluido el tipo1 y el tipo4a) y la revascularización, y los dos ensayos mostraron una reducción de este objetivo combinado al utilizar la revascularización bajo guía de RFF. Sin embargo, aunque en ambos ensayos se exigió la obtención de muestras para determinación de biomarcadores después de la ICP con objeto de detectar los posibles IM asociados con la intervención, los valores de corte utilizados para el diagnóstico fueron sustancialmente distintos. En el ensayo FAME-1, el IM espontáneo y el asociado con la intervención se definieron de manera idéntica como una elevación de la CK-MB≥3× LSR; el IM asociado con la intervención constituyó alrededor de una tercera parte del total de episodios y hubo pocas diferencias entre los grupos de tratamiento. En cambio, el FAME-2 adoptó unos criterios diagnósticos divergentes de tal manera que el IM de tipo4a requería un aumento de 10veces en la CK-MB mientras que el de tipo1 podía determinarse con la CK-MB o la troponina utilizando como umbral diagnóstico el LSR. El análisis inicial no mostró ninguna diferencia global en cuanto a las tasas de IM, pero en un análisis clave posterior se observó que, mientras que las tasas de IM aumentaban de manera predecible en el grupo de ICP en un plazo de 7días tras la aleatorización, este patrón se invertía luego a lo largo de los 2años posteriores. En cambio, si el ensayo FAME-2 hubiera mantenido el umbral menos estricto del ensayo anterior, es del todo concebible que el aumento resultante de la incidencia del IM de tipo4a hubiera sido de magnitud suficiente para eliminar toda diferencia en cuanto al objetivo principal. Es muy probable que las discrepancias en la clasificación diagnóstica del IM asociado con la intervención influyan en los resultados de los ensayos clínicos actuales y futuros.
• 3.Una lesión miocárdica periintervención no es equivalente a un IM espontáneo. En primer lugar, el grado de necrosis miocárdica suele ser mínimo en el contexto pos-ICP y es improbable que cause de por sí un compromiso de la función ventricular. Además, un factor crucial que explica los episodios recurrentes tras un IM de tipo1 es la existencia de un proceso aterógeno persistente y sistémico; este mecanismo tiene poca relación con el ataque aislado causante de los episodios de tipo4a. Bangalore et al²⁷exploraron estos conceptos en un amplio metanálisis de 12ensayos clínicos de comparación de la ICP con el TMO en la enfermedad coronaria estable, con un total de 37.548 pacientes-año de seguimiento. Estos autores observaron que la ICP, en comparación con el TMO solo, se asociaba con una reducción significativa de las tasas de IM de tipo1 espontáneo a costa de un aumento de los episodios asociados con la intervención sin que hubiera una diferencia global en cuanto a la incidencia del total de IM. Lo más intrigante es que la estimación puntual de la mortalidad fue paralela a la reducción de los IM espontáneos y no los IM asociados con la intervención. A pesar del dicho de que correlación no significa causalidad, estas observaciones justifican nuevamente nuestra creencia de que el IM de tipo1 y el de tipo4a tienen una relevancia clínica diferente.

Como ocurre siempre en la investigación clínica, quedan preguntas sin responder:
* Mejoraría el valor pronóstico de la cTn posintervención si se aplicara un umbral diagnóstico más elevado?
*Dada la trascendencia pronóstica incierta del IM de tipo 4ª:
                 # Cómo debe influir este diagnóstico en las decisiones terapéuticas?
                 # Puede establecerse este diagnóstico en el contexto de un síndrome coronario agudo?
                 # Deben determinarse de forma sistemática las concentraciones de troponina antes de la                        intervención y cuáles son las consecuencias clínicas de que los valores estén elevados?

Respecto a la cuestión de los umbrales, de hecho, algunos investigadores han descrito un aumento del riesgo con los valores progresivamente superiores de la concentración de biomarcadores^14, 18. La evidencia que respalda esta observación procede de un estudio en que se identificó un valor de corte diagnóstico óptimo para la cTn de 112,5 × LSR (o un valor de CK-MB superior a 2,6 × LSR) cuando se empleó la captación tardía de contraste de gadolinio en la resonancia magnética cardiaca como dato para determinar el IM periintervención²⁸. Cabe argumentar que cualquier IM demasiado pequeño para ser identificado en la resonancia magnética cardiaca es demasiado pequeño para que tenga relevancia clínica y este parece ser el punto de vista adoptado por la SCAI. Sin embargo, en contra de este argumento, un metanálisis de 6 ensayos del tratamiento con stents ha indicado que ni siquiera los aumentos considerables de la CK-MB (> 8 × LSR) pronosticaron la mortalidad si no se había identificado una complicación de la intervención²⁹. Es preciso reconocer que cualquier umbral que se elija es de naturaleza arbitraria y se continúa pensando que el IM de tipo 4a, al reflejar un ataque transitorio a diferencia del proceso continuado de la inflamación sistémica y la vulnerabilidad de la placa, tiene poco en común con el IM espontáneo de tipo 1.
El concepto de IM peri-intervención ha evolucionado de manera importante a lo largo de las 2 últimas décadas, pero los umbrales diagnósticos continúan siendo arbitrarios y están abiertos al debate.
Al debate sobre si un diagnóstico de este tipo tiene valor clínico o es simplemente un indicador de la complejidad anatómica y de la intervención. Abordar estas incertidumbres es importante, dada su posible influencia en los resultados de los ensayos clínicos y en las medidas de la calidad asistencial. Adoptar la perspectiva que aportan los análisis de cTn de alta sensibilidad con la intención de reducir la morbilidad y la mortalidad relacionadas con las ICP es un objetivo admirable. Sin embargo, en última instancia se necesitarán nuevos trabajos antes que se pueda concluir que la determinación de la «temperatura» del corazón puede ser útil para abordar la fiebre de este órgano.

Tabla 1. Evolución de las definiciones de infarto de miocardio peri-intervención

BRIHH: bloqueo de rama izquierda del haz; CK-MB: isoenzima MB de la creatincinasa; cTn: troponina específica cardiaca; ECG: electrocardiograma; ICP: intervención coronaria percutánea; IM: infarto de miocardio; LSR: límite superior de referencia; SCAI: Society for Cardiovascular Angiography and Intervention.

* La guía de práctica clínica de la ESC 2014 sobre revascularización miocárdica no hace ninguna recomendación respecto a la determinación sistemática de biomarcadores después de la ICP.

Tabla 2. Factores predictivos del infarto de miocardio periintervención

Bibliografía

1. The Joint International Society, Federation of Cardiology/World Health Organization task force.Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature. Circulation. 1979;59:607-9. 
Medline
2. Shah AS, Griffiths M, Lee KK, McAllister DA, Hunter AL, Ferry AV, et al. High sensitivity cardiac troponin and the under-diagnosis of myocardial infarction in women: prospective cohort study.BMJ. 2015;350:g7873. 
Medline
3. Mills NL, Churchhouse AM, Lee KK, Anand A, Gamble D, Shah AS, et al. Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA. 2011;305:1210-6. 
Medline
4. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Simoons ML, Chaitman BR, White HD, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2012;33:2551-67. 
Medline
5. De Feyter PJ, De Jaegere PP, Serruys PW. Incidence, predictors, and management of acute coronary occlusion after coronary angioplasty. Am Heart J. 1994;127:643-51. 
Medline
6. Moussa ID, Klein LW, Shah B, Mehran R, Mack MJ, Brilakis ES, et al. Consideration of a new definition of clinically relevant myocardial infarction after coronary revascularization: an expert consensus document from the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI).J Am Coll Cardiol. 2013;62:1563-70. 
Medline
7. The Joint European Society of Cardiology/American College of replica avenger hurricane watches Cardiology Committee.Myocardial infarction redefined-a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2000;21:1502-13. 
Medline
8. Miller WL, Garratt KN, Burritt MF, Lennon RJ, Reeder GS, Jaffe AS. Baseline troponin level: key to understanding the importance of post-PCI troponin elevations. Eur Heart J. 2006;27:1061-9. 
Medline
9. Kini AS, Lee P, Marmur JD, Agarwal A, Duffy ME, Kim MC, et al. Correlation of postpercutaneous coronary intervention creatine kinase-MB and troponin I elevation in predicting mid-term mortality. Am J Cardiol. 2004;93:18-23. 
Medline
10. Cavallini C, Verdecchia P, Savonitto S, Arraiz G, Violini R, Olivari Z, et al. Prognostic value of isolated troponin I elevation after percutaneous coronary intervention. Circ Cardiovasc Interv.2010;3:431-5. 
Medline
11. De Labriolle A, Lemesle G, Bonello L,replika órák Syed AI, Collins SD, Ben-Dor I, et al. Prognostic significance of small troponin I rise after a successful elective percutaneous coronary intervention of a native artery. Am J Cardiol. 2009;103:639-45. 
Medline
12. Prasad A, Rihal CS, Lennon RJ, Singh M, Jaffe AS, Holmes DR. Significance of periprocedural myonecrosis on outcomes after percutaneous coronary intervention: an analysis of preintervention and postintervention troponin T levels in 5487 patients. Circ Cardiovasc Interv.2008;1:10-9. 
Medline
13. Stone GW, Mehran R, Dangas G, Lansky AJ, Kornowski R, Leon MB. Differential impact on survival of electrocardiographic Q-wave versus enzymatic myocardial infarction after percutaneous intervention: a device-specific analysis of 7147 patients. Circulation. 2001;104:642-7. 
Medline
14. Lindsey JB, Kennedy KF, Stolker JM, Gilchrist IC, Mukherjee D, Marso SP, et al. Prognostic Implications of Creatine Kinase-MB Elevation After Percutaneous Coronary Intervention: Results From the Evaluation of Drug-Eluting Stents and Ischemic Events (EVENT) Registry. Circ Cardiovascular Interventions. 2011;4:474-80. 
Medline
15. Thygesen K, Alpert JS, White HD. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J. 2007;28:2525-38. 
Medline
16. Ndrepepa G, Braun S, Cassese S, Mayer K, Lohaus R, Lahmann AL, et al. Valor pronóstico de la troponina T de alta sensibilidad tras intervención coronaria percutánea en pacientes con enfermedad coronaria estable. Rev Esp Cardiol. 2016;69:746-53. 
17. Chatterjee S, Kim J, Dahhan A, Choudhary G, Sharma S, Wu WC. Use of high-sensitivity troponin assays predicts mortality in patients with normal conventional troponin assays on admission-insights from a meta-analysis. Clin Cardiol. 2013;36:649-53. 
Medline
18. Novack V, Pencina M, Cohen DJ, Kleiman NS, Yen CH, Saucedo JF, et al. Troponin criteria for myocardial infarction after percutaneous coronary intervention. Arch Intern Med.2012;172:502-8. 
Medline
19. Feldman DN, Minutello RM, Bergman G, Moussa I, Wong SC. Relation of troponin I levels following nonemergent percutaneous coronary intervention to short-and long-term outcomes. Am J Cardiol. 2009;104:1210-5. 
Medline
20. Feldman DN, Kim L, Rene AG, Minutello RM, Bergman G, Wong SC. Prognostic value of cardiac troponin-I or troponin-T elevation following nonemergent percutaneous coronary intervention: a meta-analysis. Catheter Cardiovasc Interv. 2011;77:1020-30. 
Medline
21. Nienhuis MB, Ottervanger JP, Bilo HJ, Dikkeschei BD, Zijlstra F. Prognostic value of troponin after elective percutaneous coronary intervention: A meta-analysis. Catheter Cardiovasc Interv.2008;71:318-24. 
Medline
22. Testa L, Van Gaal WJ, Biondi Zoccai GG, Agostoni P, Latini RA, Bedogni F, et al. Myocardial infarction after percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of troponin elevation applying the new universal definition. QJM. 2009;102:369-78. 
Medline
23. Prasad A, Gersh BJ, Bertrand ME, Lincoff AM, Moses JW, Ohman EM, et al. Prognostic significance of periprocedural versus spontaneously occurring myocardial infarction after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: an analysis from the ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) trial. J Am Coll Cardiol. 2009;54:477-86. 
Medline
24. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur Heart J. 2014;35:2541-619. 
Medline
25. Tonino PA, De Bruyne B, Pijls NH, Siebert U, Ikeno F, Van' t Veer M, et al, FAME Study Investigators. Fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention. N Engl J Med. 2009;360:213-24. 
Medline
26. De Bruyne B, Fearon WF, Pijls NH, Barbato E, Tonino P, Piroth Z, et al, FAME 2 Trial Investigators. Fractional flow reserve-guided PCI for stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2014;371:1208-17. 
Medline
27. Bangalore S, Pursnani S, Kumar S, Bagos PG. Percutaneous coronary intervention versus optimal medical therapy for prevention of spontaneous myocardial infarction in subjects with stable ischemic heart disease. Circulation. 2013;127:769-81. 
Medline
28. Hueb W, Gersh BJ, Alves da Costa LM, Costa Oikawa FT, Vieira de Melo RM, Rezende PC, et al. Accuracy of Myocardial Biomarkers in the Diagnosis of Myocardial Infarction After Revascularization As Assessed by Cardiac Resonance: The Medicine, Angioplasty, Surgery Study V (MASS-V) Trial. Ann Thorac Surg. 2016;101:2202-8. 
Medline
29. Jeremias A, Baim DS, Ho KK, Chauhan M, Carrozza JP, Cohen DJ, et al. Differential mortality risk of replica bell ross watches uk postprocedural creatine kinase-MB elevation following successful versus unsuccessful stent procedures. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1210-4. 
Medline

Why the Brain Needs to Forget

Blake Richards (University of Toronto)
Paul Frankland (associate professor and senior scientist of neurosciences and mental health at SickKids)

One of the crucial parts of the brain's function is to learn things and store what's necessary, so it's available for recall. It wouldn't do to keep forgetting how to make a cup of coffee or which roads lead the way home or to work. In a process that isn't fully understood yet, the brain seems to realize what needs remembering and what can be forgotten. The ability of the brain to forget information is just as important as what it stores in permanent long-term memories.
The real goal of memory is to optimize decision-making. It's important that the brain forgets irrelevant details and instead focuses on the stuff that's going to help make decisions in the real world.
In neuroscience, the function of memory in the brain, at the iwc da vinci replica watches cellular level, is called "persistence" which happens when the neurons, via certain mechanisms, will store important memories long-term. It's a common focus in research. Forgetting something, which is also a cellular process in the brain is called "transience, " and it doesn't get much notice in research studies. What the latest research shows is that forgetting something isn't just a lapse in the memory-making process, but a separate process all its own.  There is evidence from recent research that there are mechanisms that promote memory loss, and that these are distinct from those involved in storing information."
A recent study found that new neurons that grow in the hippocampus are involved in the brain forgetting some details. That finding is significant because these new neurons are often prevalent in younger people, which could be why many people have a difficult time remembering events that happened in early childhood. Forgetting some things is a necessary process in the brain, however. Our environment is constantly changing, when we change jobs, move to a new neighborhood or have some other life change. Without forgetting old patterns, it would be difficult to learn new ones; there simply isn't room for everything. Also, some information needs to be sifted out when developing artificial intelligence, so computers can make decisions the way humans can. Prioritizing different facts and using only the ones relevant requires that some fall by the wayside.

Summarizing, We always idealize the person who can smash a trivia game, but the point of memory is not being able to remember who won the Stanley Cup in 1972. The point of memory is to make you an intelligent person who can make decisions given the circumstances, and an important aspect in helping you do that is being able to forget some  information..

The eye microbiome

                                                                                      National Eye Institute - EU

                                                                                           Journal Immunity - 2017

The gut microbiome seems to always make the news, but what about the eye microbiome? Did you even know there was such a thing?
Actually, the existence of an ocular microbiome has been debated - after all, tears contain lysozyme, antimicrobial peptides, and other protective substances. Researchers have isolated Corynebacterium mastitidis from mouse conjunctiva. They also demonstrated that this commensal microbe has an important immunological role in the eye. C. mastitidis elicits the production of IL-17 by mucosal γδ T cells (yes, the eye is considered a mucosal site). This commensal-specific immune response actually protected the mice from the pathogens Candida albicans and Pseudomonas aeruginosa.

To determine if C. mastitidis could activate immune cells, the researchers added a lysate of the bacterial cells to a culture of dendritic cheapest PDF downloads
 cells and γδ T cells. The C. mastitidis lysate induced the γδ T cells to produce IL-17. Curiously, a lysate of S. aureus had no effect.  

To verify that C. mastitidis was responsible for stimulating IL-17 production, they treated the mice with ocular antibiotics. The expression of key genes, including those that produce IL-17, was reduced in the mice that were treated with antibiotics. As expected, fewer IL-17-producing γδ T cells were recruited to the ocular surface in the mice treated with antibiotics. Interestingly, the antibiotic-treated mice did not produce the antimicrobial peptide S100A8 that is found in tears. They tested whether the presence of C. mastitidis could protect the mice from an ocular infection by the fungus Candida albicans. They applied C. albicans to the conjunctiva and, after 15 hours, collected the corneas. Mice that lacked C. mastitidis (that had been treated with antibiotics) had 10-fold more C. albicans DNA in corneal  homogenates. These mice also experienced tissue damage associated with a fungal infection.
The results "suggested that bacteria at the ocular surface, which can be eliminated by antibiotic treatment, were necessary to tune local host defense for protection against fungal infection."

They investigated whether C. mastitidis could prime the immune system to fight off a bacterial pathogen as well. The researchers applied Pseudomonas aeruginosa to the ocular surface and analyzed the bacterial burden after 48 hours. As for C. albicans, mice that were colonized with C. mastitidis had a much lower bacterial burden and experienced less tissue damage.

Infarto Agudo de Miocardio

                                                                                   Anderson JL., Morrow DA

                                                                               N Engl J. Med. 2017;376:2053-64

                                                                   Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 INTRODUCCIÓN

El infarto agudo de miocardio (IAM) con supradesnivel ST o sin él (SDST o no SDST) es una urgencia cardíaca frecuente, que puede causar considerable morbimortalidad. Su tratamiento mejoró notablemente durante las tres últimas décadas y continúa progresando. Esta revisión se centra sobre las manifestaciones iniciales y el tratamiento intrahospitalario del infarto agudo del miocardio tipo 1.https://www.currentpdfs.com/

 DEFINICIÓN Y TIPOS
El IAM es un episodio de necrosis miocárdica causado por un síndrome isquémico inestable.¹ Se diagnostica y evalúa por la clínica, el electrocardiograma (ECG), los análisis complementarios, los estudios por imágenes invasivos y no invasivos y la anatomía patológica.

 EPIDEMIOLOGÍA

Las características epidemiológicas del IAM cambiaron notablemente durante las últimas tres o cuatro décadas Desde 1987, la tasa de incidencia de hospitalización por IAM o enfermedad coronaria mortal en los EEUU disminuyó en un 4 - 5% por año.²Mundialmente, la cardiopatía isquémica es el principal contribuyente a la carga de enfermedad.³ Al mismo tiempo, la carga global de enfermedad cardiovascular e infarto agudo de miocardio se desplazó a los países de ingresos de bajos a medios, donde se producen actualmente más del 80% de las muertes por enfermedad cardiovascular.^3,4

Entre 156.424 personas de 17 países a quienes se controló durante un promedio de 4,1 años⁵, la carga de factores de riesgo se relacionó directamente con la situación socioeconómica, donde la carga más alta estuvo en los países de altos ingresos y la carga más baja en los países de bajos ingresos. Paradójicamente, se observó una relación inversa con los ingresos para las tasas de IAM (1,92, 2,21 y 4,13 casos por 1000 años-persona en los países de ingresos altos, medios y bajos, respectivamente. La atenuación de la alta carga de factores de riesgo en los países de mayores ingresos se atribuyó a la mayor prevención y al empleo de procedimientos de revascularización.

CARACTERÍSTICAS PATOBIOLÓGICAS Y FACTORES DE RIESGO

El mecanismo inicial habitual del IAM es la ruptura o la erosión de una placa coronaria aterosclerótica vulnerable, cargada de lípidos, que expone a la sangre circulante a materiales sumamente trombogénicos del núcleo y la matriz de la placa.⁶ En la actualidad, con los potentes tratamientos hipolipemiantes, la proporción de casos en los que la erosión es la causa de base está aumentando en relación con la proporción de casos en los que la ruptura es la causa de base.⁷
Un trombo que ocluye totalmente la arteria lleva a SDST.⁸ La oclusión parcial o la oclusión en presencia de circulación colateral, produce angina sin SDST o angina inestable (por ej, un síndrome coronario agudo sin supradesnivel ST) ⁹ Se reconoce cada vez más el IAM en ausencia de enfermedad coronaria epicárdica grave (responsable de aproximadamente el 10% de los casos de IAM).

EVALUACIÓN MÉDICA, TRIAGE DIAGNOSTICO Y ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO

Las manifestaciones iniciales del IAM pueden ser molestias precordiales tipo isquémicas o disnea, náuseas, debilidad inexplicable o una combinación de estos síntomas.rolex replika Ante la sospecha de síndrome coronario agudo, se debe derivar inmediatamente al paciente a un servicio de urgencias para su evaluación.⁹ (Véase cuadro 1)

En el triage diagnóstico se clasificará el caso como SDST,⁸ posible o probable síndrome coronario agudo sin SDST,⁹ o dolor precordial no isquémico.
La medición seriada de la troponina cardíaca es el biomarcador preferido para diferenciar el no SDST de la angina inestable y los trastornos distintos de los síndromes coronarios agudos. El aumento o la caída de los valores de troponina indica IAM, con por lo menos un valor por encima del percentilo 99 de una población de referencia sana.¹ Los análisis con  troponina ultrasensible aumentan la sensibilidad diagnóstica y permiten descartar el IAM en 1-2 hs.
Sin embargo, esto ha disminuido la especificidad para el diagnóstico de IAM, ya que los valores de troponina están alterados en otros trastornos, como miocarditis, insuficiencia cardíaca, renal y respiratoria, accidente cerebrovascular (ACV), traumatismo de cráneo y shock séptico.¹ Si se dispone de los valores de troponina no se justifica la determinación de creatinina cinasa MB o de mioglobina.^9,12
La evaluación inicial del riesgo de un paciente en quien se sospecha síndrome coronario agudo debe tener en cuenta dos riesgos: el riesgo de que el síndrome sea en verdad un síndrome coronario agudo y, de ser así,replika óra el riesgo de un resultado adverso temprano.^9,13Este último se vincula más con las características iniciales del síndrome que con los factores de riesgo de enfermedad coronaria. Existen dos métodos validados para la evaluación del riesgo:

1. TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction)
2. GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events).

ATENCIÓN MÉDICA INICIAL

♦ Atención prehospitalaria

El paro cardíaco y la extensión de la necrosis son dos factores principales en la morbimortalidad asociada con el IAM. Por ello, la rápida evaluación inicial, el comienzo del tratamiento y el trasladado de urgencia a un centro hospitalario que disponga de AIC son esenciales.

♦ Servicio de urgencias y tratamiento inicial

Se debe efectuar el registro continuo de ECG e iniciar de inmediato el tratamiento antitrombótico.
La administración de oxígeno es innecesaria a menos que el paciente tenga hipoxemia (saturación de oxígeno < 90%).^8,9
Está indicada la nitroglicerina sublingual y después por vía intravenosa, si hay dolor, insuficiencia cardíaca congestiva, o hipertensión que no mejora.
Si bien hay controversia sobre el empleo de beta bloqueantes, se los sigue recomendando durante las primeras 24 horas.^8,9 No se emplearán cuando hay riesgo de shock cardiogénico.
Se puede administrar dosis altas de estatinas ya que los estudios demostraron su efecto favorable sobre la evolución cardiovascular.⁹
También se recomienda la administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (iECA), especialmente en pacientes con infarto anterior de miocardio, disfunción ventricular o insuficiencia cardíaca.^8,9,13

► ELECCIÓN DE LA ESTRATEGIA TERAPÉUTICA

La reperfusión de urgencia del miocardio que se está infartando es el principal avance en el tratamiento

_________________________________________________________________________________

♦ Tratamiento del SDST

La reperfusión de urgencia del miocardio que se está infartando es el principal avance en el tratamiento del SDST y esto se logra mediante la AIC y la colocación de un stent o el tratamiento fibrinolítico.
Es importante que la AIC se realice dentro de los 90 minutos del primer contacto médico.⁸Las ventajas de la AIC sobre la fibrinólisis incluyen menores tasas de muerte, de reinfarto y de hemorragia intracraneal. Sin embargo, cuando la AIC se demora > 120 minutos, se recomienda el tratamiento fibrinolítico ⁸ y se debe considerar el traslado, en las 3-24 hs siguientes, a una institución donde se pueda efectuar la AIC. La reperfusión miocárdica de urgencia redujo la tasa de mortalidad de más del 20% a menos del 5%.²¹ Los stents liberadores de droga de segunda generación tienen importancia fundamental en la AIC. Mostraron, según estudios con 12548 pacientes con SDST una mejoría sostenida de los resultados en relación con los stents metálicos.²² Los mejores stents, por el perfil de seguridad y de eficacia, son los de cromo cobalto con liberación de everolimus.
Actualmente se acepta que la AIC debe incluir también las estenosis secundarias (placas no culpables), ya que diversos estudios mostraron que este procedimiento reduce el riesgo de necesitar una nueva revascularización y de sufrir un infarto de miocardio no mortal.^24-26
Diversos estudios recientes demostraron que la trombectomía por aspiración durante el procedimiento de AIC no aporta otra utilidad y no se justifica su empleo.²³

Existe abundante evidencia de que el abordaje de la AIC por via radial es superior al de la vía femoral ya que reduce la tasa de hemorragia local y muerte perioperatoria dentro de los 30 días del procedimiento.³⁴

♦ Tratamiento de los síndromes coronarios agudos sin supradesnivel ST

_________________________________________________________________________________

El tratamiento fibrinolítico está contraindicado en pacientes con síndromes coronarios agudos sin supradesnivel ST

_________________________________________________________________________________

La perfusión residual de la zona isquémica en los síndromes coronarios agudos sin supradesnivel ST, la urgencia del abordaje de la revascularización difiere de la del paciente con SDST. Una vez hecho el diagnóstico, se efectúa el triage del paciente para una estrategia invasiva o una estrategia orientada por la isquemia (Véase Cuadro 2).⁹

La estrategia invasiva tiene mejores resultados y la mayoría de los pacientes la prefiere.
El tratamiento fibrinolítico está contraindicado en pacientes con síndromes coronarios agudos sin supradesnivel ST.

► TRATAMIENTO ANTITROMBÓTICO

Dada la importancia de la trombosis coronaria en la precipitación del IAM, el tratamiento antitrombótico es esencial para tratar síndromes coronarios agudos³⁶.

♦  Fármacos antiplaquetarios

Se recomienda la aspirina sin cubierta entérica 162 - 325 mg a todos los pacientes con síndromes coronarios agudos en la primera visita médica.^8,9 A la dosis inicial le sigue una dosis diaria de mantenimiento of 81 - 325 mg de aspirina, por tiempo indefinido.^8,9 mientras la dosis de mantenimiento de 81 mg de aspirina es necesaria con ticagrelor y es preferente con prasugrel, la dosis con clopidogrel es incierta. En un gran estudio con diferentes cheap replica iwc jubilee watches dosis de clopidogrel y aspirina, se observó una ventaja nominal para los pacientes sometidos a AIC por protocolo que recibieron doble dosis de clopidogrel más dosis altas de aspirina durante una semana. ^37,38
Además de la aspirina, se recomienda un inhibidor oral de P2Y₁₂ (clopidogrel, prasugrel, o ticagrelor) para todos los pacientes de mayor riesgo. Para los pacientes con SDST que son sometidos a AIC primaria, se debe administrar una dosis de carga los antes posible o en el momento de la AIC, seguida por una dosis diaria de mantenimiento durante por lo menos un año.⁸
Mientras que prasugrel y ticagrelor, que son más potentes que clopidogrel, quizás se prefieran con la AIC primaria, clopidogrel se recomienda asociado con el tratamiento fibrinolítico, se administra tras este durante un mínimo de 14 días y un máximo de 1 año.⁸Para un síndrome coronario agudo sin supradesnivel ST, clopidogrel o ticagrelor se indican ante la consulta de pacientes tratados con una estrategia invasiva temprana o una estrategia orientada por la isquemia.⁹ Prasugrel es una opción para el síndrome coronario agudo sin supradesnivel ST que recibe tratamiento con un enfoque invasivo temprano cuando se coloca el stent. Ticagrelor y prasugrel son más eficaces que clopidogrel ^40,41 y se prefiere para pacientes que no tienen alto riesgo de hemorragia.⁹
Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, una clase más antigua de antiplaquetarios dados por vía intravenosa, no son tan importantes para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos, pero cuando es necesario,replika órák pueden brindar un rápido inicio de la actividad antiplaquetaria antes de trasladar al paciente al laboratorio de cateterismo o para prevenir y tratar las complicaciones trombóticas periprocedimiento. Cangrelor, un nuevo inhibidor intravenoso de P2Y₁₂ de acción breve, se emplea como un auxiliar de la AIC para disminuir el riesgo de episodios isquémicos periprocedimiento en pacientes que no recibieron pretratamiento con un P2Y₁₂ o un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa.

♦  Anticoagulantes

Se recomienda administrar un anticoagulante parenteral (por ej., heparina no fraccionada, enoxaparina, bivalirudina o fondaparinux) para pacientes que llegan a a la consulta con síndrome coronario agudo.^8,9 
Fondaparinux solo no proporciona suficiente anticoagulación como para sostener la AIC, pero es útil para el tratamiento médico, especialmente si el riesgo de hemorragia es grande. 
Enoxaparina es algo más eficaz que la heparina no fraccionada, especialmente para pacientes tratados con una estrategia no invasiva.
Durante el tratamiento no invasivo de un síndrome coronario agudo, los anticoagulantes se administran durante por lo menos 2 días y preferentemente hasta 8 días o hasta que  se efectúa la AIC. Los anticoagulantes se suspenden tras una AIC sin complicaciones.^8,9

♦ Tratamiento combinado oral anticoagulante y antiplaquetario

Basadas sobre evidencia limitada y las opiniones de especialistas, las recomendaciones actuales aconsejan el tratamiento antiplaquetario combinado con el tratamiento anticoagulante oral con un antagonista de la vitamina K en pacientes con SDST con gran riesgo de fibrilación auricular, válvulas cardíacas mecánicas, tromboembolia venosa o trastornos de hipercoagulabilidad. Según las recomendaciones, la duración del triple tratamiento (un antagonista de la vitamina K y tratamiento antiplaquetario dual con aspirina y clopidogrel) debe ser lo más breve posible, dado el riesgo de aumento de la hemorragia.^9,50 El estudio WOEST, con 563 pacientes (el 28% con síndromes coronarios agudos), mostró que un anticoagulante oral más clopidogrel sin aspirina, en relación con un anticoagulante oral más clopidogrel y aspirina, reducía el riesgo de hemorragia sin aumentar los episodios trombóticos.⁵¹
Un estudio más reciente, el PIONEER AF-PCI, reclutó 2124 pacientes con fibrilación auricular (el 50% de ellos con síndromes coronarios agudos) sometidos a AIC y colocación de un stent.⁵² El rivaroxaban en dosis bajas (15 mg diarios) más un inhibidor de P2Y₁₂(clopidogrel, 75 mg diarios), sin aspirina, durante 12 meses o rivaroxaban en dosis muy bajas (2,5 mg dos veces/día) más tratamiento antiplaquetario dual durante 1, 6, o 12 meses, se comparó con el tratamiento estándar (un antagonista de la vitamina K más tratamiento antiplaquetario dual durante 1, 6, o 12 meses).
Las tasas de hemorragia significativa fueron menores con cualquiera de las dosis de rivaroxaban que con el tratamiento estándar). Las tasas de muerte por causas cardiovasculares, infarto del miocardio o ACV, fueron similares en todos los grupos. Esta base de datos que está surgiendo de evidencia acumulada de estudios clínicos señala nuevas opciones para mejorar los resultados en pacientes con IAM que tienen indicaciones de tratamiento anticoagulante oral.

► COMPLICACIONES

Las complicaciones importantes del IAM disminuyeron notablemente con la reperfusión temprana y el tratamiento médico actual.⁵³ No obstante, las complicaciones son una causa principal de muerte y merecen una cuidadosa consideración.^8,9,13,21
 
► ATENCIÓN MÉDICA DE LOS PACIENTES HOSPITALIZADOS Y ATENCIÓN PREVIA AL ALTA

LATE INPATIENT AND PREDISCHARGE CARE

En esta época de AIC primaria, la duración de la hospitalización es de solo 3 días para el IAM sin complicaciones. Estudios de observación sugieren que la evolución de los pacientes hospitalizados en una unidad de terapia intermedia es similar a la evolución en fake rolex gmt watches uk terapia intensiva. Durante la fase posterior en el hospital, la actividad del paciente se aumenta, pero este continúa con monitorización cuidadosa. El tratamiento medicamentoso pasa a la vía oral.
Próximas al momento del alta se efectúan evaluaciones funcionales, entre ellas el ecocardiograma para evaluación funcional del ventrículo izquierdo y, en los pacientes tratados con estrategia orientada por la isquemia, prueba de ejercicio con estrés. Se educa al paciente sobre la alimentación, la actividad, el tabaquismo y otros factores de riesgo como los lípidos, la hipertensión y la diabetes. Se repasan los tratamientos ambulatorios y de prevención secundaria y se planifica el seguimiento. Es importante cuando se  planifica el alta derivar al paciente a rehabilitación cardíaca, debido a sus efectos favorables sobre la evolución.^8,9,13

INDICACIONES A FUTURO

Si bien las tasas de letalidad entre pacientes con IAM disminuyeron considerablemente, quedan numerosas oportunidades para seguir mejorando. La atención de los pacientes con síndromes coronarios agudos avanzó notablemente durante las tres últimas décadas y continúa evolucionando. Hay una relación entre el cumplimiento de las recomendaciones basadas en la evidencia para la atención de estos pacientes y el logro de mejores resultados. Es esencial poder traducir mejor las intervenciones basadas en la evidencia a la práctica cotidiana.⁵⁴
Varios nuevos enfoques terapéuticos están en investigación: reducir la inflamación, mitigar la injuria de reperfusión, inducir la regeneración del miocardio y mejorar el remodelamiento adverso. Con la excepción de la inhibición de los ECA,  hasta ahora no se demostró que fueran útiles.

Debido a las mejores tasas de supervivencia a corto plazo tras el IAM gracias a los métodos terapéuticos actuales, la insuficiencia cardíaca ulterior está surgiendo como causa importante de enfermedad más prolongada y muerte. La gran tasa de mortalidad (>40%) entre pacientes con shock cardiogénico tras el IAM continúa siendo un desafío especial que necesita soluciones. El IAM sigue teniendo un efecto importante sobre la salud mundial y continúa siendo un objetivo esencial para el adelanto científico en swiss replica rolex milguass uk medicina.

El mundo se está quedando sin antibióticos

                                                                20 DE SEPTIEMBRE 2017 | GINEBRA  - OSM

El informe Antibacterial agents in clinical development - an analysis of the antibacterial clinical development pipeline, including tuberculosis, publicado por cheap replica armin strom watches la Organización Mundial de la Salud (OMS) revela una grave falta de nuevos antibióticos en fase de desarrollo para combatir la creciente amenaza de la resistencia a los antimicrobianos. La mayoría de los fármacos que se están desarrollando son modificaciones de clases de antibióticos ya existentes que ofrecen soluciones solamente a corto plazo. Hay muy pocas opciones terapéuticas posibles para las infecciones resistentes a los antibióticos que incluyen la tuberculosis farmacorresistente (causa  de 250 000 fallecimientos cada año.
Además de las bacterias causantes de la tuberculosis multirresistente, se ha identificado 12 clases de patógenos prioritarios -algunos de ellos causantes de infecciones frecuentes como la neumonía o las infecciones en las vías urinarias- que son cada vez más resistentes a los antibióticos existentes y requieren con urgencia nuevos tratamientos. Existen 51 nuevos antibióticos y biofármacos en desarrollo clínico que se podrían utilizar para tratar infecciones causadas por los patógenos resistentes a los antibióticos más prioritarios, además de la tuberculosis y las enfermedades diarreicas ocasionadas por Clostridium difficile, que pueden ser mortales. Hay muy pocos antibióticos en fase de desarrollo que se podrán administrar por vía oral, a pesar de que estas formulaciones son muy necesarias para tratar las infecciones fuera de los hospitales y en lugares de escasos recursos.
Se ha creado la Global Antibiotic Research and Development Partnership (GARDP) o Alianza mundial de investigación y desarrollo de antibióticos. El pasado 4 de cheap replica breitling avenger hurricane septiembre, Alemania, Luxemburgo, los Países Bajos, el Reino Unido, Sudáfrica, Suiza y el Wellcome Trust se comprometieron a destinar más de € 56 millones a este objetivo
Se está elaborando directrices sobre el uso responsable de los antibióticos en los sectores de la salud humana, animal y en la agricultura y la ganadería.

Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus (Director General de la OMS): la resistencia a los antimicrobianos es una emergencia para la salud mundial que comprometerá gravemente el avance de la medicina moderna. Hay una necesidad urgente de aumentar la inversión en investigación y desarrollo para luchar con las infecciones resistentes a los antibióticos, entre ellas la tuberculosis. De otro modo, volveremos a los tiempos en que la gente temía contraer infecciones habituales y ponía en riesgo su vida si se sometía a intervenciones quirúrgicas sencillas. Hay una grave falta de opciones terapéuticas para Mycobacterium tuberculosis multirresistente y ultrarresistente y contra bacterias gramnegativas,rolex replika entre ellas enterobacterias (comoKlebsiella y E. coli) y Acinetobacter, que pueden causar infecciones de gravedad -con frecuencia mortales- y son especialmente peligrosas en los hospitales y las residencias de ancianos.

Dra. Suzanne Hill ( Directora del Departamento de Medicamentos Esenciales de la OMS): los investigadores y las empresas farmacéuticas deben desarrollar urgentemente nuevos antibióticos contra determinados tipos de infecciones muy graves que pueden matar a los pacientes en cuestión de días, porque no tenemos modo de defendernos contra ellas

Dr. Mario Raviglione (Director del Programa Mundial contra la Tuberculosis de la OMS): la financiación de la tuberculosis es muy insuficiente, en los últimos 70 años se han comercializado dos nuevos antibióticos contra cepas cheap replica breitling colt watches farmacorresistentes. Para poner fin a esta enfermedad necesitamos destinar urgentemente más de US$ 800 millones al año a investigar nuevos fármacos antituberculosos...

       replica watches  replica watches uk

A New Way to See the Brain

                                                                        Professor Derek Jones
                                         Director of CUBRIC (Cardiff University Brain Research Imaging Centre)

In the field of neuroscience, it could be said that imaging is everything. Being able to look inside the brain at structure, injury or illness is crucial for medical professionals and researchers to tag heuer replica understand how the brain works and what to do when it doesn't work as it should. There are constant advances being worked on in the field of brain imaging. One of the most well known is magnetic resonance imaging, or MRI. Scanning a patients brain with an MRI machine can reveal any number of problems from strokes and blood clots, to tumors and cheap replica audemars piguet watches neurodegenerative diseases.
MRIs work by harnessing the power of extremely strong magnets along with radio frequency waves to image tissues in the brain When a patient is in the MRI scanning tube, they are asked to complete a cognitive task like viewing pictures, repeating words or doing simple math. While this is happening, the activity in the brain is being recorded. Scientists can see, in real time, what parts of the brain and which neurons are being activated when certain tasks are completed.
Diffusion weighted MRIs or DW-MRI scans are also important breakthroughs in MRI technology since they can pick up the diffusion of water molecules in the brain. Specifically in a DTI MRI, or diffusion tensor imaging scan, the architecture of white matter in the cheap replica bell ross watches brain can be seen and these images can yield clues to disease progression and the extent of any brain injury a person has sustained.
Recently, a new scanner was demonstrated, which is known as a microstructural MRI scanner. What it does is map the actual axons in the brain, the fibers that are the wiring in the brain along which neurons send their signals. Being able to see  and understand how they work is central to hundreds of brain research projects.
he microstructural MRI was a new one however, because not only can it visualize the tiny fibers of axons in the brain to determine the direction of neurotransmission between nerve cells, but it can also measure the density of these fibers. This is especially useful for tracking damage to white matter in patients with dementia, multiple sclerosis and replica omega seamaster uk epilepsy.

)

Your microbes and Inflamatory Bowel Disease

                                American J. of Gastroenterology Supplements
                              PLOS One, Gastroenterology, Open Biolog-2017                                                                                                              

Inflammatory bowel diseases - Crohn's disease and ulcerative colitis - swiss replcia watches are caused by an inappropriate intestinal immune response. There are plenty of hypotheses out there to explain what causes that immune response, and many are centered around gut microbes.

Three of the main explanations for how the gut microbiome contributes to inflammatory bowel
disease (IBD):

• First is through gut dysbiosis, a situation where the populations of gut bacteria are thrown out of balance; four groups of bacteria make up the majority of the microbiome - Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, and Actinobacteria

• Second, opportunistic pathogens may be cheap replica breitling colt watches responsible for IBD.

• Third, host genetic factors probably play an important role in the
  body's immune response to microbes.

On the subject of gut dysbiosis, IBD pathology typically occurs in regions of the intestine where the concentration of bacteria is high (the colon and distal ileum). This suggests a direct link between gut microbes and IBD. One study found that the concentrations of mucosally associated bacteria were low in controls (~0.18 × 103 CFU/μl for anaerobes and 0.003 × 103 CFU/μl for aerobes) but much higher in people with Crohn's disease (8.4 × 103 and 0.11 × 103 CFU/μl for anaerobes and aerobes, respectively

There are some data to suggest that specific commensal or pathogen species may initiate IBD. For example, adherent/invasive E. coli is found in around 38% of patients with ileal Crohn's
disease compared to controls. Similarly, some strains of the commensal Bacteroides fragilis can secrete a toxin, and these are present in nearly 20%
of people with active IBD.

There is also evidence that host genetics affect how the immune system responds to commensal
bacteria. Genetic polymorphisms that cause defects in microbial killing may increase the number of gut microbes that activate the immune system. Researchers compared the antimicrobial effects of peptide extracts that were taken from patients with active or inactive IBD; they found that the extracts from people with Crohn's disease were less active against B. vulgatus, E. coli, and E. faecalis.

Some bacteria induce the shedding of epithelial cells in the gut. In most cases, this is perfectly normal - it helps replace dead cells with healthy new ones. In people with IBD, however, these cells are shed more rapidly than they can be replaced. This situation is sometimes referred to as "leaky gut."

Researchers recently found Bifidobacterium, which is often depleted in people with IBD, helps reduce excessive epithelial cell shedding. This protection is mediated by interactions between an exopolysaccharide on the surface of the bacteria and host MyD88. This interaction induces signaling pathways that downregulate apoptosis.

IBD can cause ulcers in the intestine, and microbes can sometimes invade the bloodstream through these lesions. E. coli, B. fragilis, and S. viridans can all fake cartier hypnose watches cause intra-abdominal abscesses. Often,
medications taken for IBD can increase the risk for infections - this risk is directly correlated with the number of IBD medications a patient takes.

A study conducted in Greece measured bacterial translocation from the gut into the bloodstream by
looking for bacterial DNA in the blood. The researchers found that all of the study subjects with IBD had bacterial DNA in the blood. Curiously, 11 of 20 control subjects also had bacterial DNA in their blood. They found that people with active IBD had significantly more bacterial DNA in their blood
than people with inactive IBD.

In the subjects with Crohn's disease, 50% of people had E. coli DNA in their blood, and 16.67% had C. coccoides or C. leptum. In contrast, 28.57% of patients with ulcerative colitis had E. coli DNA in their blood, 21.43% had C. coccoides, and 7.14% had C. leptum DNA. Comparatively, only 5% of control subjects had E. coli or C. coccoides DNA in their blood.

There are certainly data to support a role for microbes in IBD, so what can we do about it?
Probiotics have been a hot topic for the last few years. Cases of pouchitis (a complication of receiving a colostomy or similar procedure for IBD), were found to be less frequent in people who took a probiotic that contained 8 species of bacteria. Similarly, taking the probiotic E. coli Nissile 1917 was as effective as low-dose mesalamine for treating some cases of ulcerative colitis.

On the opposite end of the replica breitling avenger bandit watches spectrum are antibiotics. One study found that people with Crohn's disease were more likely to achieve remission when treated with the antibiotic rifaximin. Last, but not least, is the fecal transplant.

Bacteria use this 'toxin gun' against our cells

                                                                                 Debnath Ghosal, Grant Jensen
                                                                                       California Institute of Technology

                                                                              Published in EMBO Reports - 2017

Scientists, by  a technique called electron replica audemars piguet watches cryotomography, have created a 3D image of a molecular structure that many different bacteria use to pump toxins into humans cells and spread antibiotic-resistance genes to other bacteria. Experts predict that by 2050, antibiotic-resistant bacteria will cause as many deaths as cancer.

Researchers looked specifically at Legionella. When Legionella invades a human cell, it wraps itself in a protective vesicle and opens the molecular structure, known as a type IV secretion system. The molecular "machine" sits in the cell membrane of the bacterium and proceeds to shoot tens of thousands of toxic molecules-hundreds of different types-into the human cell, hijacking cellular pathways and overwhelming the cell's defenses.. Some type replica audemars piguet watches IV secretion systems are thought to be instrumental in spreading antibiotic-resistance genes throughout the bacterial population. The structure of the type IV system is crucial to developing new antibiotics to disable it, A very similar machine is used by many bacteria-such as the pathogens that cause stomach cancer, Q fever, and whooping cough."
Most current antibiotics focus on destroying the cellular envelope that encompasses a bacterial cell, preventing it from replica breitling colt watches replicating, developing new antibiotics that target different aspects of the bacterial cell, such as the type IV secretion system, would enable us to block infections in additional ways.

CURSO PARA BIOQUIMICOS

TEMAS DE LABORATORIO DE URGENCIAS

   COLEGIO OFICIAL FARMACEUTICOS Y BIOQUIMICOS DE CAPITAL FEDERAL

Director Científico: Dr Raúl de Miguel

                                                                     PROGRAMA

Objetivos:

Se plantearán en el desarrollo del curso:

• Los tópicos primordiales en la capacitación profesional para desempeñarse en el ámbito de un Laboratorio de Urgencias
• Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos, bioquímicos y médicos de consideración a fines de entender situaciones de los pacientes críticos y conocer las necesidades médicas
• Las herramientas necesarias para lograr mejores condiciones en el procesamiento de muestras y la validación de resultados solicitados en carácter de urgencia.

El esquema de actividades para lograr el objetivo mencionado serán:

                               Charlas - Talleres Interactivos - Debates - Seminario


Dirigido a:           # Profesionales Bioquímicos.fake ballon blanc de cartier uk
                              # Estudiantes del último año de la carrera de Bioquímica

Detalle de las actividades:
wholesale replica breitling colt watches

02-08-2018             17.30hs - TEMAS DE CALIDAD OPERATIVA

Evaluación diaria y mensual de controles internos. Ejemplos. Evaluación de controles externos.        Acciones  correctivas. Ejemplos. Evaluación de equivalencia de información entre diferentes equipos para una misma determinación. Ejemplos.
Pautas para unificación de criterios en validación. Controles operativos en equipos de trabajo con múltiples operadores. Ejemplos.

Disertantes: Dra. Jesica Rolando - Dr. Lisandro Denaday | Hospital Italiano Bs. A.

                               19.30hs - REQUERIMIENTOS MEDICOS. GESTION EN LABORATORIOS                                                   DE URGENCIA

Visión de las necesidades médicas y características del apoyo bioquímico. Tiempo de retorno de resultados (TAT). Indicadores necesarios para gestionar un laboratorio de Urgencia                

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

09-08-2018             17.30hs - GASES EN SANGRE. EAB I

Mecanismos de homeostasis. Mecanismos de alteración. Patologías que generan alteración. Alteraciones simples, perfil de presentación en protocolo de gases en sangre.    

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

                               19.30hs - GASES EN SANGRE. EAB II
Fórmulas de compensación, uso de las mismas. Ejercicios de aplicación de las fórmulas. Alteraciones mixtas (dobles y triples). Casos clínicos. Pautas de validación.

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

16-08-2018             17.30hs - GASES EN SANGRE. OXIGENO I
Aspectos fisiológicos de los procesos de ventilación, difusión y transporte. Patologías que alteran las etapas del proceso. Ejercicios. Parámetros que se afectan del protocolo de gases en sangre ante fallas en cada etapa.

 Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

                                19.30hs - GASES EN SANGRE. OXIGENO II

Aporte de oxígeno a los tejidos. Shock: causas, proceso de evolución. Evaluación de la captación tisular de oxígeno: par arterio-venoso de gases en sangre, saturación venosa central. Aporte de laboratorio

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

DEBATE
         GASES EN SANGRE: Laboratorio?....POTC en cada área crítica?
                                              En esquemas con POTC...rol del laboratorio?     
         * Participan: #  Dra. Anna Barindelli | Hospital Clínicas - Montevideo, Uruguay
                                #  Dr. Raúl de Miguel

23-08-2018             17.30hs - CATIONES: SODIO

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos de consideración en la validación de resultados. Asociación entre patologías de los pacientes y resultados. Ejercicios. Pseudo hiponatremia                          

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

                                19.30hs - CATIONES: POTASIO

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos, presentación de los mismos en resultados. Casos clínicos. Pautas de validación. Pseudo hipopotasemia

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

30-08-2018             17.30hs - CATIONES: CALCIO + CALCIO IONICO

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos. Causas de alteración de resultados. Aspectos pre-analíticos de consideración.  Casos clínicos. Pautas de validación. 

Disertantes: Dres. Gabriela D'Isa - Ezequiel Kutasz  | Hospital Garraham

                                19.30hs - CATIONES: MAGNESIO + MAGNESIO IONICO + FOSFORO

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos. Causas de alteración de resultados. Aspectos pre-analíticos de consideración.  Casos clínicos. Pautas de validación.
 
 Disertantes: Dres. Gabriela D'Isa - Alejandra Barbieri | Hospital Garraham
 

06-09-2018            17.30hs - ANIONES: CLORO + ANION RESTANTE

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos. Aplicación clínica. Interpretación de resultados. Casos clínicos. Pautas de validación.  Correcciones en valores de Anión Restante (pH, albúmina)

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

                               19.30hs - ANIONES: ACIDO LACTICO

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos, efecto de los mismos en resultados. Pautas de validación. Aporte a la replica a lange sohne watches interpretación de disturbios del EAB. Casos clínicos.

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

13-09-2018             17.30hs - HEMATOLOGIA
replica breitling aviation watches

Parámetros cuantitativos. Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos, terapéuticos y metodológicos de consideración para informar. Casos clínicos. Aspectos morfológicos de consideración en resultados que podría emitir un laboratorio de urgencias. Casos clínicos. 

Disertante: Dra. Verónica Montero | Mater Dei

DEBATE      
        HEMATOLOGIA: Hemograma y revisión microscópica...una cuestión abierta todavía
        * Participan: #  Prof. Dr. Alberto Lazarowski  | Hospital Clínicas Bs. As
                             #   Dra. Verónica Montero | Mater Dei

                              19.30hs - HEMOSTASIA

Perfil de determinaciones necesarias en un laboratorio de urgencias. Aspectos fisiológicos, metodológicos y terapéuticos que se reflejan en resultados. Casos clínicos.

Disertante: Dra.  Marina López | Hospital Italiano Bs. As.

20-09-2018            Talleres Interactivos para aplicación de la información

Ø  Taller Interactivo I:  Gases en Sangre - Análisis en conjunto de cuestionario entregado                                                 
                                         Coordinador: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

Ø Taller Interactivo II:  Hemostasia  - Análisis en conjunto de cuestionario entregado 

                                         Coordinadora: Dra. Marta Matinuzzo | Hospital Italiano Bs. As.          

Ø Taller Interactivo III: Electrolitos - Análisis en conjunto de cuestionario entregado

                                          Coordinador: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

27-09-2018            17.30hs - QUIMICA CLINICA I: GLUCOSA + TRIGLICERIDOS + COLESTEROL +                                                                                                                ACIDO URICO

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos que se reflejan en los resultados. Razones para ser evaluados por laboratorio de urgencias. Consideraciones especiales. Casos clínicos

Disertante: Dra. Marina Montenegro | Hospital Italiano Bs. As.

                              19.30hs - QUIMICA CLINICA II: UREA + CREATININA + AMONIO + BILIRRUBINA

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos que se reflejan en los resultados. Consideraciones especiales. Casos clínicos.  

Disertantes: Dras. Gabriela D'Isa - C. Chilelli - A.Toscano | Hospital Garraham   

DEBATE
        BILIRRUBINA NEONATAL: colorimetría y coximetria..Resultados equivalentes?            *            Participan: #  Dra. Gabriela D'Isa
                           #  Dr Raúl de Miguel
                           #  Dra. Maria C. Delfosse | Grupo Galeno-Trinidad
                           #  Dra. Susana Der Parseghian | Maternidad Sardá

04-10-2018             17.30hs - QUÍMICA ESPECIAL: Procalcitonina-Presepsina-Dimero D-                                                                                                     Cistatina-Otros

Parámetros necesarios de ser medidos por urgencia para el manejo de ciertas  situaciones o diagnósticos. Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos que se reflejan en los resultados.  
                
Disertante: Dra. Marcela Blanco | Ex Hospital Alemán   

                               19.30hs - SINDROME CORONARIO - IAM

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos, bioquímicos, investiga

ciones básicas, factores ambientales que potencian la aparición. Tipos de IAM. Propuestas de prevención. Algoritmo de manejo del Síndrome Coronario Agudo

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

11-10-2018             17.30hs - MARCADORES BIOQUIMICOS PARA SINDROME                                                                       CORONARIO - IAM

Parámetros necesarios de ser medidos por urgencia para el manejo de ciertas  situaciones o diagnósticos. Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos que se reflejan en los resultados.  
                
Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As

DEBATE      
        TROPONINA ULTRASENSIBLE (T/ I): experiencias de trabajo cotidiano
        * Participan:   #  Dr. Lisandro Denadai | Htal Italiano
                               #  Dr. Daniel Pirola | Fund. Favaloro
                               #  Dra. Gabriela Quattrocchi | Htal Pirovano

                               19.30hs -MARCADORES BIOQUIMICOS PARA INSUFICIENCIA                                                                CARDIACA

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos de consideración en la validación   de resultados. Asociación entre patologías de los pacientes y resultados. Ejercicios

Disertante: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

18-10-2018             17.30hs - LIQIDOS DE PUNCION - LCR

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos. Componentes bioquímicos necesarios en un protocolo. Consideraciones especiales. Perfil de resultados en distintas patologías.                  

Disertante: Dra. Julia Ariagno | Hospital de Clínicas

                               19.30hs - LIQUIDOS DE PUNCION - ARTICULAR

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos. Cristales. Consideraciones especiales. Perfil de resultados de laboratorio en distintas patologías

Disertante: Dra. Julia Ariagno | Hospital de Clínicas Bs.As.

25-10-2018             17.30hs - LIQIDOS DE PUNCION - PLEURAL

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos. Consideraciones especiales. Perfil de resultados de laboratorio en distintas patologías.

Disertante: Dra. Julia Ariagno | Hospital de Clínicas

                               19.30hs - LIQUIDOS DE PUNCION - ASCITICO

Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos y metodológicos. Consideraciones especiales. Perfil de resultados de laboratorio en distintas patologías

Disertante: Dra. Julia Ariagno | Hospital de Clínicas Bs.As   
              

01-11-2018             17.30hs - ORINAS

Determinaciones químicas: aspectos de consideración, interferencias. Microscopia: aspectos de consideración, causas de errores. Hematíes dismórficos. Patologías que se acompañan con alteraciones químicas y/o microscópicas en el protocolo de orina completa.

Disertantes: Dra. Aída Furci - Dra. María Nardi | Hospital Italiano Bs. As.

DEBATE      
        ORINAS: informe microscópico automatizado... si?...no?
                          Química negativa, anula  evaluación microscópica?
        * Participan: # Dra. Aída Furci
                             # Nancy Torres | Hospital Italiano Bs. As
                             #  Dra. Jazmín Bassualdo | Swiss Medical Group.
                             #  Dra. Patricia Grovas | Centralab

                              19.30hs - URGENCIAS TOXICOLOGICAS

Intoxicaciones con sustancias /drogas / medicamentos que generan situaciones críticas. Consecuencias. Perfil prácticas bioquímicas necesarias en centro asistencial para apoyar el manejo del paciente.
    
Disertante: Dra. Mónica Domínguez | Hospital Posadas

08-11-2018            17.30hs - URGENCIAS DE MICROBIOLOGIA I

Perfil de prácticas bacteriológicas de cobertura absolutamente necesario en laboratorios de urgencias. Almacenamiento de muestras. Urgencias en Bacteriología pasado, presente y futuro .Casos clínicos.   

Disertantes: Dras. Graciela Greco - Mariangeles Visus  | Hospital Italiano Bs. As.

                               19.30hs - URGENCIAS DE MICROBIOLOGIA II

Perfil de prácticas de virología y biología molecular  necesarias en laboratorios de urgencias. Casos clínicos    

Disertantes: Dra. Maria Nardi - Dr. Leandro Fatuzzo  | Hospital Italiano Bs. As.

DEBATE sale replica breitling colt watches
        MICROBIOLOGÍA: 24 hs por 365 días?
        * Participan: # Dra. Graciela Greco
                             # Dra. Mariangeles Visus
                             # Dra. María Nardi
                             # Dr. Leandro Fatuzzo
                             # Dra. María A. Berger | Htal Alemán
                             # Dra.Claudia Hernandez | Htal Garrahan

15-11-2018            Talleres Interactivos para aplicación de la información

Ø  Taller Interactivo IV: Liquidos de Punción - Análisis en conjunto de cuestionario 

                                       Coordinador: Dra. Julia Ariagno | Hospital Clínicas Bs. As.

Ø Taller Interactivo V:  Miscelaneas - Análisis en conjunto de cuestionario entregado

                                      Coordinadores: Dra. G. Jimenez - Dr. A. Bava | Hospital Italiano Bs. As.                                                                  
Ø Taller Interactivo VI: Marcadores Cardíacos - Análisis en conjunto de cuestionario

                                       Coordinador: Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano Bs. As.

22-11-2018            SEMINARIO best replica a lange sohne uk

                                          BIOQUIMICA EN UN PACIENTE CRITICO -  SEPSIS

                                  # Inmunología en un paciente séptico. Inflamación y Anti Inflamación

                                                   Dr Orlando Gabriel Carballo | Hospital Durand

                                  #  Endocrinología en  un paciente séptico

                                                   Dra Paula Esteban | Hospital Alemán                                  

                                   #  Medio Interno en un paciente séptico

                                                   Dr. Raúl de Miguel | Hospital Italiano

                                   #  Química Clínica en un paciente séptico

                                                   Dra Agustina Fares Taie | Hospital Italiano                    

                                   #  Hematología en un paciente séptico

                                                   Dra Veronica Montero  | Mater Dei                   

                                    #  Hemostasia en  un paciente séptico

                                                   Dr Luis Barrera | Hospital Italiano                                      

                                    #  Bacteriología en un paciente séptico

                                                   Dras. Graciela Greco - Maríangeles Visus | Hospital Italiano

     22/11/ 18                   21:00 hs  ENTREGA DE CERTIFICADOS - ACTO DE CIERRE

Better Know a Microbe: Yersinia pestis

                                                                                                                       CDC

The bacterium Yersinia pestis, a rod-shaped coccobacillus, cause plague actually comes in three flavors - bubonic, pneumonic, and septicemic. This pesky pathogen was discovered by Alexandre Yersin who was working at the Pasteur Institute. At the time cheap replica omega speedmaster watches, a plague outbreak was occurring in Hong Kong, and the Japanese bacteriologist Kitasato Shibasaburo was also working to identify the cause of plague.

The most notable outbreaks of plague are the 6th century Plague of Justinian, the 14th century Black Death, and the 19th century's Third Pandemic. The Plague of Justinian occurred from roughly 541-542 AD and killed nearly one-third of the population of the Byzantine Empire. This plague was probably caused by a now-extinct strain of Y. pestis. The Black Death gets all of the press, however, and rightly so. This epidemic was most severe in the 1340s, but continued to plague (see what I did there?) Europe for some 400 years. The Third Pandemic occurred in Yunnan province in China in 1855. This round of disease reportedly spread to all inhabited continents, killing some 12 million people in China and India.

Do you think plague is a disease of the past? Think again - the World Health Organization still
reports thousands of cases each year. Of course swiss replica alpina seastrong watches, this pales in comparison to previous epidemics, but we'd do well to remember that this pathogen is still very present. Today, most cases of the plague occur in sub-Saharan Africa and Madagascar. The disease was introduced to the US in 1900 when rat-infested ships sailed in from Asia; the last outbreak in the US occurred in Los Angeles from 1924 to 1925.

Bubonic plague causes fever, muscle ache, gangrene, and the characteristic buboes - severely swollen lymph nodes. People can die from this condition in less than 2 weeks. Septicemic plague occurs when bacteria enter the bloodstream. In these cases, people experience hepatosplenomegaly, delirium, and general malaise. Unfortunately, people can die before these symptoms ever appear. As for pneumonic plague, this lung infection causes coughing, chest pain, hypotension, and hemoptysis (coughing up blood). This condition is always fatal if not treated.
If diagnosed early on, plague can be treated with antibiotics such as streptomycin, chloramphenicol, tetracycline, and fluoroquinolones. However, a handful of resistant strains are circulating. There used to be an inactivated vaccine for plague available in the US, but it was removed from the market - it was not very effective and it often caused severe inflammation.

How do we humans end up with the plague? It all starts when Y. pestis infects fleas. The fleas pick up the bacteria by feeding on an infected host. Then, these fleas hang out on rodents, usually the brown rat (although squirrels, chipmunks, and prairie dogs are also carriers). One thing leads to another, and rodents and humans end up living in close proximity (these conditions are exacerbated by substandard living conditions). From there, the infected fleas bite us humans, and us humans get the plague. Your best defense against the plague is to avoid rodents, especially in areas where
rodent plague is endemic - the Southwest US, for example.

While Y. pestis is definitely bad for humans, it's not all that nice to fleas either. The bacteria produce hemin storage proteins when they are in their insect host to help them move back to a mammalian host. The proteins induce biofilm formation in the flea's proventriculus, a valve that connects the esophagus and midgut. When the biofilm grows large enough that the flea can't feed, they regurgitate it back into the bloodstream of whatever mammal they're feeding on. See, don't you feel kind of sorry for the fleas?

Last but not least, because Y. pestis is able survive inside of human macrophages, and human
macrophages are pretty similar to amoebae, researchers at Washington State University set out to see if Y. pestis could survive inside of amoebae. They cocultured different strains of Y. pestis with amoebae, killed any extracellular bacteria, lysed the amoebae, and finally cultured this lysate. They found that some strains of Y. pestis were able to survive inside of the amoebae for over 5 days! The researchers knew that the protein best replica omega classic watches PhoP helps Y. pestis survive inside of macrophages, so they tested whether the same protein helped the bacteria survive inside of an amoeba. Sure enough, a PhoP mutant could not survive inside of the amoebae.

Pensamientos suicidas y autolesiones en adolescentes

                                                    -       Gregory Plemmons, M.D., associate professor, pediatrics         

                                                    -       Victor Schwartz, M.D., chief medical, JED Foundation, New York y;

                                                    -       Daniela DeFrino, Ph.D., R.N., assistant professor, research, University of Illinois at Chicago College of Medicine and College of Nursing

Se ha renovado el enfoque del público en la tragedia que es el suicidio adolescente. Un informe encuentra que la cantidad de niños estadounidenses que son admitidos en hospitales pediátricos por pensamientos suicidas o autolesiones aumentó en más del doble en la última década. Los diagnósticos de pensamientos suicidas o intentos de autolesión aumentaron de un 0.67 por ciento de todos los niños tratados en 2008 a un 1.79 por ciento en 2015, según datos de 32 hospitales pediátricos a lo largo de Estados Unidos.

Dr. Gregory Plemmons: los pensamientos o intentos suicidas de los niños parecen fluctuar con el calendario escolar: alcanzan sus niveles más bajos en verano y se disparan en otoño y primavera.. Claramente, la escuela puede "impulsar" el suicidio adolescente, los motivos de esta asociación no están claros. En algunos niños, se reporta que el rendimiento académico y el estrés son desencadenantes. En otros, quizá sea el replica a lange sohne watches ciberacoso a través de los medios sociales y otras cosas que no son tan comunes en verano como durante el año escolar. En un trabajo realizado entre 2008 y 2015  se encontraron  más de 118,000 niños o adolescentes con pensamientos suicidas o autolesiones, poco más de la mitad de los pacientes con pensamientos o acciones suicidas tenían entre 15 y 17 años de edad, y otro tercio tenía de 12 a 14. Un 13 por ciento adicional de los pacientes tenían entre 5 y 11, según los hallazgos. Los adolescentes de 15 a 17 años tuvieron el mayor aumento, seguidos por los de 12 a 14 años.. El mayor aumento pareció ser entre las chicas adolescentes.
Sabemos sin duda que la pubertad impulsa al suicidio La edad promedio en la que las chicas llegan a la pubertad ha cambiado en las últimas décadas. Ahora, las chicas llegan a la pubertad antes, y eso es algo a tener en cuenta

Dr. Victor Schwartz,: la presión académica tiene un rol importante en el estrés infantil, sobre todo tras la crisis financiera de 2008. Los niños sienten una tremenda incertidumbre sobre sus futuros laborales y económicos. Si uno no sobresale y no pertenece a ese grupo de ganadores, la situación no será buena. Para muchos de esos niños, siempre parece que sea una situación de alto riesgo. No hay espacio para los errores, ni para que las cosas salgan mal o sacar una B o una C en alguna clase.

Dra.Daniela DeFrino: los padres, los educadores y los médicos deben apoyarse más bien en otras pistas que indican depresión., Los adolescentes que sufren de depresión son más propensos a decir que están "estresados", "ansiosos" o "tristes" y quizá sea fácil pasar por alto otras formas en que los adolescentes hablan sobre lo que sienten  estando deprimidos. La depresión es una de las situaciones de alto riesgo
Otras pistas comunes de la depresión adolescente incluían:

• Un aumento en la ira y replica breitling avenger watches la irritabilidad.
• Una pérdida de interés en actividades que antes disfrutaban.
• Unos patrones de sueño alterados, lo que incluye insomnio o dormir en exceso.
• Dos tercios de los adolescentes también habían visitado al médico por enfermedades físicas, como úlceras, migrañas, dolores de estómago y fatiga.

Los adolescentes plantean  con frecuencia las presiones en la escuela, los problemas familiares y la muerte de personas cercanas a ellos como fuentes de estrés o dificultades.

Dr. Victor Schwartz : tiene sentido que los niños quizá no usen las mismas palabas que los adultos para expresar tristeza o depresión. No es obvio que los niños pequeños y los adolescentes siempre cuenten con el lenguaje para hablar sobre sus experiencias emocionales..

Memoria Olfativa

                                                       Andrew Johnson

                                                                   Profesor de Psicologia en la Universidad de Burnemouth

El olfato es un sentido poderoso. Puede hacer que se este más alerta, reducir la ansiedad e influir sobre la confianza en uno mismo. Algunos olores pueden swiss replica baume mercier watches incluso inducir a las personas a tener inhibiciones sexuales. Los olores enriquecen nuestra percepción del mundo. Pero, a pesar de la ubicuidad de los olores, conocemos menos la memoria olfativa que la visual y la auditiva.
La memoria olfativa es involuntario. Mediante este fenómeno, la mera exposición a un estímulo, un olor, desencadena automáticamente un recuerdo intenso del pasado.
La gente suele contar historias sobre olores que evocan vívidos recuerdos autobiográficos. Puede tratarse del olor de la comida de hospital, de una determinada bebida alcohólica o del champú de un antiguo amante. Se piensa que esta estrecha relación entre el olor y las emociones se debe a que la zona del cerebro que interviene en el procesamiento de los olores está situada en el interior del sistema límbico (una zona del cerebro vinculada a las emociones).
Por qué debería interesarnos el análisis de la memoria olfativa, dado que la mayor parte del tiempo usamos la percepción olfativa para juzgar los olores (huele bien, mal o fatal). Sin embargo, en un estudio se ha comprobado que una memoria olfativa defectuosa predispone a la aparición de demencia. Las personas que tienen el gen ApoE (un factor de riesgo genético de sufrir alzhéimer), sin mostrar signos de demencia, presentan una cheap replica ronde louis cartier watches identificación defectuosa de los olores.
Las pruebas de memoria olfativa podrían formar parte del arsenal de herramientas con las que detectar la demencia en sus etapas iniciales. La detección precoz es importante porque, cuanto antes se intervenga, mejor será el resultado.

Touchscreem Devices

                                                                                      Dr,.Tim Smith

                                                              Journal Scientific Reports - April 2017

There are plenty of studies that have shown negative effects from stand alone screens like televisions and video game consoles.
A new study from researchers at Birkbeck, University of London and Kings College London looked at the use of touchscreen devices by babies and toddlers and replica hublot king power watch how it affected sleep patterns in the children. The research involved 715 parents reporting the amount of time their children spent using portable touchscreen devices and the quantity and quality of their sleep. Each hour spent on a touchscreen device during any 24-hour period translated to 16 minutes less sleep. Among families enrolled in the study, 75% of the children aged between 6 months and 3 years used a touchscreen phone or tablet on a daily basis. Within that age range, touchscreen use went up with age. A whopping 92% of older children in the study, those between 2-3 years of age, used a touchscreen daily compared to only 51% of the children aged 6-11 months.
Their results showed that children who spent more time on screens, slept less at night, slept less overall (including daily naps) and took longer to fall to asleep.
Some activities on touchscreens have proved beneficial for fine motor skills and cognitive development, so they certainly aren't all bad.
Young children sleep is when important brain replica swiss bell ross watch development happens as well as growth. Babies and toddlers need to sleep in order to develop appropriately. 

     COLEGIO OFICIAL DE FARMACEUTICOS Y BIOQUIMICOS DE CAPITAL FEDERAL

CURSO PARA BIOQUIMICOS

TEMAS DE LABORATORIO DE URGENCIA

OBJETIVOS

Se plantearan en el desarrollo del curso:

• Los tópicos PRIMORDIALES en la capacitación profesional para desempañarse en el ámbito de un Laboratorio de Urgencias cheap replica swiss armin strom
• Aspectos fisiológicos, fisiopatológicos, bioquímicos y médicos de consideración a fines de entender situaciones de los pacientes críticos y conocer las necesidades médicas.
• Las herramientas necesarias para lograr mejores condiciones en el procesamiento de muestras y la validación de resultados solicitados en carácter de urgencia

El esquema de actividades para lograr el objetivo mencionado serán: Charlas - Talleres Interactivos - Debates -  Seminario.

DIRECTOR CIENTIFICO:

Dr. Raúl de Miguel

02 de Agosto al 22 de Noviembre de 2018

 Jueves  -  Horario: 17:30 hs. - 21:00 hs.

PROGRAMA

• CHARLAS (28), disertantes con experiencia reconocida en el tema.
• TALLERES INTERACTIVOS (6), para aplicación de conceptos planteados en las charlas.
• DEBATES (2-4), analitos que tienen más de una metodológía, usuarios de ambas alternativas
• SEMINARIO - Paciente séptico, visto desde distintas áreas de laboratorio
• DISERTANTES DRES: J.Rolando, L. Denaday, M. Lopez, M.Martinuzzo, M. Montenegro, A. Furci, M. Nardi, G. Greco, M. Visu, L. Barrera, G. Jiménez, A. Bava, A. Fares Taie, L. Fatuzzo, R. de Miguel (Htal Italiano Bs As),V. Montero (CEMIC), J. Ariagno (Htal Clínicas Bs As), M. Dominguez (Htal Posadas Prov Bs As), G. D'Isa ,C. Chilelli, A. Toscano, A. Barbieri, E.Kutasz (Htal. Garraham), M. Blanco , P. Esteban (Htal Alemán), G. Carballo (Htal Durand). 

El detalle de las actividades, tópicos de charlas,  talleres, debates y seminario pueden consultarse, a partir de  Marzo 2018, en:
#  http://www.forosyconferencias.com.ar/actividad.php?id=323&prg=P
#  www.cofybcf.org.ar/cursos

                                              INFORMACION COMPLEMENTARIA

Sede del curso:            Colegio Oficial de Farmacéuticos y Bioquímicos de Capital Federal

                                     Rocamora 4045/55  CABA

Tipo de curso:   #  PRESENCIAL
                          #  A DISTANCIA replica rolex yacht master watches        

Condiciones a reunir para asistir ser:   # Bioquímico
                                                              # Estudiante de último año de la carrera de Bioquímica 

 Inscripciones* - Información:  FORUM - Conferencias  (a partir de Marzo 2018)

                                             # Telefono     5236-3690
                                             # E-mail:      fórum-bioq@forosyconferencias.com.ar

 * Cupos limitados a la capacidad del auditorio

Aranceles:                                                                  Hasta 30/06/2018           Después 30/06/2018

            #  Forma: PRESENCIAL

Profesional NO Residente:                                                  $                                       $

Profesional Residente:                                                         $                                       $

Profesional Colegiado                                                          $                                       $

Estudiante último año de carrera:                                      $                                      $

            #  Forma: A DISTANCIA

Profesional residente en Argentina                                                     U$
                              
Profesional NO residente en Argentina                                              U$
replica a lange sohne uk
                       

SOBREPESO Y DIABETES CAUSAS DE CANCER

                                                                                                       Robert Preidt

                                                                        The Lancet Diabetes & Endocrinology - 2017

La obesidad y la diabetes son causas prevenibles del cáncer. Provocan casi un 6 por ciento de los cánceres en todo el mundo..

Dr. Graham Colditz (Facultad de Medicina de la Universidad de Washington): tanto la obesidad como la diabetes son causas prevenibles del cáncer para las cuales es posible hacer una intervención en múltiples niveles: en los individuos, las comunidades, los sistemas de atención de la salud y las políticas. Se necesitan medidas rápidas para ayudar a mantener un peso corporal saludable a lo largo de toda la vida, empezando a una edad temprana.

Dr Robert Preidt and Investigadores británicos: se analizaron datos de salud de 175 países. La diabetes y la obesidad provocan cambios biológicos, niveles altos de azúcar,  inflamación crónica y alteración de las hormonas sexuales. Con el tiempo, esto puede llevar al cáncer. Concluyeron que el 5.6 por ciento de los nuevos casos de cáncer de 2012 fueron provocados por un índice de masa corporal (IMC) alto y por diabetes. El IMC cheap rolex datejust replica watches es un estimado de la grasa corporal basado en la estatura y el peso. La mayoría de los casos de cáncer provocados por la diabetes y la obesidad se produjeron en los países occidentales ricos, seguidos por los países del este y el sudeste asiático, según el estudio. Se estima que 422 millones de adultos en todo el mundo tienen diabetes y más de 2 mil millones de replica rolex day date watches adultos tienen sobrepeso u obesidad, indicaron los investigadores en las notas de respaldo.

Dr. Jonathan Pearson-Stuttard (Colegio Imperial de Londres) Con el aumento de estos factores de riesgo del cáncer, se deberían centrar los esfuerzos en la prevención y la evaluación. Es importante que se implementar políticas alimentarias efectivas que afronten el aumento de la prevalencia de la diabetes, de un IMC alto y enfermedades relacionadas con estos factores de riesgo.

Somas and Dendrites and Neurons

                                                                                      Mayank Mehta
                                                                                       UCLA neurophysicist www.swisseta.org

                                                                           Journal of the AAAS - April 2017

The brain is an incredibly complex organ. It powers and controls every bodily function, processes thoughts and memories, and learns and adapts to whatever we do and wherever we go. While there is a great deal of knowledge about how it works, there is much even the experts don't fully understand. However, with each new research study or clinical discovery, what we think we know can always change. That's what happened with new research recently published, the information they present could change the understanding of how the brain works and cheap breitling bentley replica watches take neurological research in a new direction.
The brain is made up nerve cells called neurons. Neurons look a little bit like trees with a main body called the soma and extensions that grow out from that, much like branches. These are called dendrites.  When the brain is processing memories and storing information, the soma sends out an electrical impulse, called a "spike" that is carried along the dendrite to other neurons. It's been the standard theory that the dendrites are really just passive pathways that carry the electrical pulse from one soma to the next. The only purpose of a dendrite was to carry signals, nothing more.  Believe or not, this was a belief that had never actually been fully tested or demonstrated.
That dendrites are not just a neutral line of transportation for signals, actually generating their own spikes. Not only that, but the electrical spikes coming from the dendritic spines are actually 10 times more active than the somas in the brain. This discovery is in direct opposition of the prevailing theory of learning and memory formation in the brain that has been accepted for decades. Dendrites make up more than 90 percent of neural tissue. Knowing they are much more active than the soma fundamentally changes the nature of our understanding of how the brain computes information. It may pave the way for understanding and treating neurological disorders, and for developing brain-like computers.
Not only do the dendrites send out more electrical spikes than the soma, the ones they send are more varied. A somatic spike is very consistent from one neuron to the next. Essentially they are at just one level of electrical voltage and don't vary that much.  They are binary, essentially there or not, no in-between. Comparing these signals to the way a digital computer works. Dendrites emit these kind of signals as well, but in addition they are capable of shooting off spikes that vary in their voltage, which, electrically speaking, are more similar to analog signals. Sometimes a dendritic spike is quite large, other times, it's a smaller signal and this variance is what was significant because this ability to vary the amount of voltage is not found in somatic spikes. Tthat dendrites are hybrids that do both analog and digital computations, which are therefore fundamentally different from purely digital computers, but somewhat similar to quantum computers that are analog. A fundamental belief in neuroscience has been that neurons are digital devices. They either generate a spike or not. These results show that the dendrites do not behave purely like a digital device. Dendrites do generate digital, all-or-none spikes, but they also show large analog fluctuations that are not all or none. This is a major departure from what neuroscientists have believed for about 60 years.
Dendrites are also larger in size than their soma centers. Combined with the increased voltage, this larger size could mean that the brain has up to 100 times more capacity to compute and perform than previously believed cheap franck muller replica watches. This means that learning is not only happening in interactions that are passed from soma to soma, but also in the journey along the dendrites.
This information could have applications beyond the human brain and into computer science and artificial intelligence. .

HIV

                                                                                      Dr. Julian Vivian.
                                            Systems Immunity Research Institute (SIURI) at Cardiff University
                                            Monash Biomedicine Discovery Institute (BDI), 

                                                        Natural Structuural and Molecular Biology - Dec 2017

HIV has evolved to become resistant to one of the replica rolex cellini watches
immune system's most powerful protective strategies: the major histocompatibility complex (MHC). By evading this immune mechanism designed to alarm the rest of the immune system of HIV presence, HIV quickly bypasses an immune stronghold that keeps almost all other bacteria, viruses, and other pathogens at bay.
MHC is a part of the immune system responsible for displaying pieces of HIV on the surface of cells as a warning flag to other immune cells: T cells and natural killer cells that go on to activate macrophages that engulf and kill pathogens and B cells that produce antibodies to target pathogens. The complex is separated into MHC-I and MHC-II specific genes with multiple variants of each gene in the entire population. Every individual contains a unique set of MHC molecules. But in the case of HIV, mutations in the virus cause MHC to respond  to evolving viral DNA in such a way that renders mutating HIV "invisible" to the immune system. In this way, the careful evolution of HIV led to what researchers are calling the "escape mutant.
Responding to the escape mutant is a topic of many current research studies, and scientists are on the edge of perfecting immunotherapies that "re-enlighten" the immune system to recognize the presence of HIV despite cheap replica breitling watches its evasive techniques.

Bacteria That Evade Drug Treatment

                                                                      Alexander Harms and colleagues

                                                                         Department of Biology of the BASP Centre     
                                                                                                       University of Copenhagen 

                                                                                           journal Science - 2016

It is not only the scientific community, but also world institutions like the replica bell ross instruments watches United Nations, that are becoming more concerned about bacteria that is resistant to standard treatments. Drug-resistant 'superbugs' are not the only serious public health threat, however. Chronic bacterial infections that evade treatment also afflict many people. As such, scientists are looking for new ways top exploit weaknesses in bacteria, and trying to develop new treatment strategies.
Researchers have reported finding strategies utilized by bacteria in order to survive antibiotic treatment as aptly named persister cells. A complete understanding of this phenomenon help the development of better drug treatments, and could potentially initiate the creation of novel antibiotics that would take aim at these tenacious, pathogenic persister bacteria.
There is new identified molecular mechanisms that help bacteria to endure and survive antibiotic treatment so they can later go on to cause infections that become recurrent and chronic. Such infections can be tamped down with typical therapeutic regimens,replicas de relojes only to surface again when the immune system is vulnerable.This amazing resilience is often due to hibernation in a physiological state called persistence where the bacteria are tolerant to multiple antibiotics and other stressors. Bacterial cells can switch into persistence by activating dedicated physiological programs that literally pull the plug of important cellular processes.  Once they are persisters, the bacteria may sit through even long-lasting antibiotic therapy and can resuscitate to cause relapsing infections at any time after the treatment is abandoned."

With new detection techniques has revealed the molecular underpinnings of several cellular cascades that drive the formation of bacterial persisters. Scientists have been able to confirm what scientists have long thought, that persistence is very closely related to dormancy or slow growth. Analogies to bacterial persistence can therefore be found in nature, such as animals that go into hibernation, slowing metabolism during periods when their environment is not ideal for survival. Another example is the tough, persistent spores that many mushrooms and replica omega spacemaster watches plants produce to propagate themselves.

In an event seen in many different kinds of bacteria, a special compound, referred to as "magic spot" - the molecule guanosine-tetraphosphate or ppGpp, regulates dormancy pathways, giving it a central function in the bacterial persistence phenomenon. Many of these findings were achieved at the BASP Centre, and hopefully will aid in the future development of replica bell ross aviation uk better drug treatment strategies, or even the eventually creation of novel antibiotics, an important goal.

Actuar contra la amenaza de farmacorresistencia del VIH

                                                                                                                                   OMS

Farmacorresistencia

La capacidad del VIH para mutar y reproducirse en presencia de fármacos antirretrovirales es lo que se conoce como farmacorresistencia del VIH. Como consecuencias de esa resistencia a los medicamentos cabe citar el fracaso del tratamiento; el aumento de los costos sanitarios directos e indirectos para los pacientes, debido a la necesidad de administrar otros tratamientos más costosos de segunda línea. La propagación de cepas resistentes de VIH genera  la necesidad de desarrollar nuevos fármacos contra el virus.
El grado de resistencia del VIH a los medicamentos como resultado de la expansión reciente del TAR en países con recursos limitados no se ha podido cuantificar de forma sistemática debido a la falta de datos
Expertos han elaborado una Estrategia mundial para la prevención y la evaluación de la farmacorresistencia del VIH.replicas relojes La estrategia pretende reunir evidencia sobre la magnitud del problema y dotar a los países de los conocimientos y aptitudes necesarios para articular una respuesta si se declarase una epidemia de VIH farmacorresistente.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) alerta a los países sobre la creciente tendencia al aumento de la farmacorresistencia del VIH y presenta, un informe de encuestas realizadas en varios países. Se advierte que, si no se adoptan medidas eficaces rápidamente, esta amenaza creciente podría comprometer los progresos alcanzados en el mundo en materia de tratamiento y prevención de la infección por el VIH.
El informe de la OMS sobre la farmacorresistencia del VIH publicado en 2017 muestra que, en seis de los 11 países evaluados en África, Asia y América Latina, más del 10% de los individuos que empiezan a tomar un tratamiento antirretroviral (TAR) son portadores de una cepa resistente a algunos de los fármacos más utilizados contra este virus. Se recomienda a los países que, una vez alcanzado el umbral del 10%, revisen con urgencia sus programas de TAR.

Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus (Director General de la OMS): best replica watches la resistencia a los antimicrobianos es un problema creciente para la salud mundial y el desarrollo sostenible. Si queremos alcanzar el objetivo mundial de poner fin al sida de aquí a 2030, debemos priorizar la prevención y hacer frente a los niveles crecientes de resistencia a los fármacos utilizados para tratar la infección por el VIH. La farmacorresistencia del VIH aparece cuando los pacientes no cumplen con el tratamiento prescrito, a menudo porque no disponen de un acceso regular a servicios de atención y tratamiento de calidad contra esta infección. En las personas portadoras de virus resistentes, el tratamiento empieza a ser menos eficaz, y estas cepas resistentes se pueden transmitir a otros individuos. Por esta razón, se publican unas nuevas directrices con el fin de ayudar a los países a luchar contra las resistencias en el VIH

Dr. Gottfried Hirnschall (Director del Departamento de VIH/Sida de la OMS y del Programa Mundial contra la Hepatitis): debemos velar por que las personas que empiezan a tomar fármacos eficaces contra la infección por el VIH no abandonen el tratamiento para evitar que aparezcan resistencias. Cuando los niveles de resistencia de este virus empiecen a ser elevados, los países deberían optar por otro fármaco de primera elección para iniciar el tratamiento. Las tendencias al aumento de la resistencia del VIH a los medicamentos podrían dar lugar a un mayor número de infecciones y defunciones. De acuerdo con un modelo matemático, podrían registrarse 135 000 defunciones y 105 000 nuevas infecciones en los próximos cinco años si no se adoptan medidas, y los costos del tratamiento de la infección por el VIH durante este periodo podrían aumentar en US$ 650 millones. En el nuevo plan quinquenal de acción mundial se pide a todos los países y asociados que aúnen sus esfuerzos para prevenir y controlar la farmacorresistencia del VIH, responder a ella y no menoscabar los progresos alcanzados hacia el logro del Objetivo de Desarrollo Sostenible de poner fin a la epidemia de sida de aquí a 2030.

Dra. Marijke Wijnroks (Directora Ejecutiva interina del Fondo Mundial): el nuevo informe muestra un panorama preocupante en el que, si no se controlan, los niveles crecientes de farmacorresistencia del VIH podrían afectar gravemente al programa. Recomendamos encarecidamente a los países que apliquen las recomendaciones de la OMS de activar los indicadores de alerta temprana y realizar estudios sobre estas resistencias en todos los planes nacionales de TAR, y que consideren financiar estas medidas con subvenciones del Fondo Mundial o mediante la reprogramación de subvenciones en curso».

Dra. Shannon Hader (Directora de la División Mundial de VIH y Tuberculosis de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de los Estados Unidos): el nuevo informe reúne importantes conclusiones de los estudios sobre la farmacorresistencia del VIH realizados en todo el mundo que, junto con otros datos obtenidos en los países, confirman que debemos dirigir nuestros esfuerzos a anticiparnos a la aparición de resistencias, realizando más pruebas de determinación de la carga vírica, mejorando la calidad de los programas terapéuticos y empezando a prescribir nuevos fármacos, como el dolutegravir. Las altas tasas globales de supresión vírica observadas en tres recientes evaluaciones poblacionales de impacto de los programas de lucha contra el VIH demuestran que, en gran medida,replicas de relojes los tratamientos actuales de primera elección siguen siendo eficaces. Sin embargo, será fundamental prestar especial atención a las poblaciones más expuestas al riesgo de aparición de resistencias, como los niños, los adolescentes y las embarazadas, para dirigir las intervenciones a los casos más urgentes. Es necesario  hacer un llamamiento a la comunidad mundial para que continúe manteniendo la misma vigilancia y capacidad de respuesta.

Care of dying adults in the last days of life

                                                        National Institute for Health and Care Excellence (NICE)

                                                                                     December 2015

GUIDANCE

This guideline covers the clinical care of adults (18 years and over) who are dying during the last 2 to 3 days of life. It aims to improve end of life care for people in their last days of life by communicating respectfully and involving them, and the people important to them, in decisions and by maintaining their comfort and dignity. The guideline covers how to manage common symptoms without causing unacceptable side effects and maintain hydration in the last days of life.

Recommendations

This guideline includes recommendations on:

• recognising when people are entering the last few days of life
• communicating and shared decision-making
• clinically assisted hydration
• medicines for managing pain, breathlessness, nausea and vomiting, anxiety, delirium, agitation, and noisy respiratory secretions
• anticipatory prescribing

Who is it for?

• Health and social care professionals caring for people who are dying, including those working in primary care, care homes, hospices, hospitals and community care settings such as people's own homes
• Commissioners and providers of care for people in the last days of life
• People who are dying, their families, carers and other people important to them

Context

Without an evidence‑based approach to the care of dying people, there is a danger of placing tradition and familiar policies before the needs of individuals and families. The Liverpool Care Pathway (LCP) for the Care of the Dying Adult and its numerous local derivatives were widely adopted in the NHS and UK hospices until 2014. Although the LCP was designed to bring values of 'good' end of life care from the hospice movement to mainstream hospitals and elsewhere, it met with increasing criticism from the public, healthcare professions and the media. There were 3 main areas of concern:

• recognising that a person was dying was not always supported by an experienced clinician and not reliably reviewed, even if the person may have had potential to improve
• the dying person may have been unduly sedated as a result of injudiciously prescribed symptom control medicines
• the perception that hydration and some essential medicines may have been withheld or withdrawn, resulting in a negative effect on the dying person.

These were not necessarily a direct consequence of following the LCP, but often happened because of poor or indiscriminate implementation and a lack of staff training and supervision.

This guideline responds to a need for an evidence‑based guideline for the clinical care of the dying adult throughout the NHS. It is focused on care needed when a person is judged by the multiprofessional clinical team to be within a few (2 to 3) days of death. This is different from other important NHS initiatives labelled 'end of life care' which are aimed at improving care for people in the last year or so of a chronic condition.

The guideline is intended for all healthcare professionals and other care providers who might be involved in the care of a person who is nearing death in any NHS setting. It is specifically aimed at non‑specialists working in primary care or in care homes, and healthcare professionals working in a wide range of clinical specialties who do not have specialist level training in end of life care. It will also provide a baseline for standards of care in settings that specialise in caring for people who are dying, such as non‑NHS palliative care units and hospices.

The ways in which people die and how long this takes varies widely, mostly because of the underlying diseases responsible but also the person's robustness or frailty, and their social setting. Some people remain mobile and largely self‑caring, and can continue to take oral medication and eat and drink up until their death. Others may die suddenly and unexpectedly after a significant trauma or catastrophic medical event. Some people may never experience any of the symptoms addressed in the guideline. People with progressive cardiac, pulmonary or neurological disorders, dementia, some forms of cancer or who have had a stroke may spend several weeks or months in a gradual or intermittent decline. Although the guideline focuses on the people who are thought to be in the last few days of life, for many people, especially those in a gradual decline, the principles of communication, shared decision‑making and pharmacological care can be applied far earlier in their care. The recommendations apply to all people at the end of life, whether they are conscious or unconscious.

For some people who are entering the last days of life, mental capacity to understand and engage in shared decision‑making may be limited. This could be temporary or fluctuating, for example it may be caused by delirium associated with an infection or a biochemical imbalance such as dehydration or organ failure, or it could be a permanent loss of capacity from dementia or other similar irreversible conditions. The guideline complements, but does not replace the healthcare professional and other's duty to comply with the Mental Capacity Act. It also makes clear the duties of the multiprofessional team regarding communication and involving those people important to the dying person.

This guideline provides recommendations to help healthcare professionals to recognise when a person is entering the last days of life or may have stabilised or be improving even temporarily; to communicate and share decisions respectfully with the dying person and people important to them; and to manage hydration and commonly experienced symptoms to maintain the person's comfort and dignity without causing unacceptable side effects.

Recommendations

• 1.1 Recognising when a person may be in the last days of life
• 1.2 Communication
• 1.3 Shared decision-making
• 1.4 Maintaining hydration
• 1.5 Pharmacological interventions
• 1.6 Anticipatory prescribing

1.1 Recognising when a person may be in the last days of life

These recommendations are intended to help healthcare professionals to recognise when a person may be entering the last days of their life, or if they may be deteriorating, stabilising or improving even temporarily. It can often be difficult to be certain that a person is dying. The recommendations supplement the individual clinical judgement that is needed to make decisions about the level of certainty of prognosis and how to manage any uncertainty.

1.1.1 If it is thought that a person may be entering the last days of life, gather and document information on:

• the person's physiological, psychological, social and spiritual needs
• current clinical signs and symptoms
• medical history and the clinical context, including underlying diagnoses
• the person's goals and wishes
• the views of those important to the person about future care.

1.1.2 Assess for changes in signs and symptoms in the person and review any investigation results that have already been reported that may suggest a person is entering the last days of life. These changes include the following:

• signs such as agitation, Cheyne-Stokes breathing, deterioration in level of consciousness, mottled skin, noisy respiratory secretions and progressive weight loss
• symptoms such as increasing fatigue and loss of appetite
• functional observations such as changes in communication, deteriorating mobility or performance status, or social withdrawal.

1.1.3 Be aware that improvement in signs and symptoms or functional observations could indicate that the person may be stabilising or recovering.

1.1.4 Avoid undertaking investigations that are unlikely to affect care in the last few days of life unless there is a clinical need to do so, for example, when a blood count could guide the use of platelet transfusion to avoid catastrophic bleeding.

1.1.5 Use the knowledge gained from the assessments and other information gathered from the multiprofessional team, the person and those important to them, to help determine whether the person is nearing death, deteriorating, stable or improving.

1.1.6 Monitor for further changes in the person at least every 24 hours and update the person's care plan.

1.1.7 Seek advice from colleagues with more experience of providing end of life care when there is a high level of uncertainty (for example, ambiguous or conflicting clinical signs or symptoms) about whether a person is entering the last days of life, may be stabilising or if there is potential for even temporary recovery.

1.2 Communication.

Healthcare professionals caring for adults at the end of life need to take into consideration the person's current mental capacity to communicate and actively participate in their end of life care .

1.2.1 Establish the communication needs and expectations of people who may be entering their last days of life, taking into account:

• if they would like a person important to them to be present when making decisions about their care
• their current level of understanding that they may be nearing death
• their cognitive status and if they have any specific speech, language or other communication needs
• how much information they would like to have about their prognosis
• any cultural, religious, social or spiritual needs or preferences.

1.2.2 Identify the most appropriate available multiprofessional team member to explain the dying person's prognosis. Base this decision on the professional's:

• competence and confidence
• rapport with the person.

1.2.3 Discuss the dying person's prognosis with them (unless they do not wish to be informed) as soon as it is recognised that they may be entering the last days of life and include those important to them in the discussion if the dying person wishes.

1.2.4 Provide the dying person, and those important to them, with:

• accurate information about their prognosis (unless they do not wish to be informed), explaining any uncertainty and how this will be managed, but avoiding false optimism
• an opportunity to talk about any fears and anxieties, and to ask questions about their care in the last days of life
• information about how to contact members of their care team
• opportunities for further discussion with a member of their care team.

1.2.5 Explore with the dying person and those important to them:

• whether the dying person has an advance statement or has stated preferences about their care in the last days of life (including any anticipatory prescribing decisions or an advance decision to refuse treatment or details of any legal lasting power of attorney for health and welfare)
• whether the dying person has understood and can retain the information given about their prognosis.

1.2.6 Discuss the dying person's prognosis with other members of the multiprofessional care team, and ensure that this is documented in the dying person's record of care.

1.3 Shared decision-making

The recommendations in this section cover shared decision‑making in the last days of life. Healthcare professionals caring for adults at the end of life need to take into consideration the person's current mental capacity to engage and actively participate in shared decision‑making on their end of life care

1.3.1 Establish the level of involvement that the dying person wishes to have and is able to have in shared decision‑making, and ensure that honesty and transparency are used when discussing the development and implementation of their care plan.

1.3.2 As part of any shared decision‑making process take into account:

• whether the dying person has an advance statement or an advance decision to refuse treatment in place, or has provided details of any legal lasting power of attorney for health and welfare
• the person's current goals and wishes
• whether the dying person has any cultural, religious, social or spiritual preferences.

1.3.3 Identify a named lead healthcare professional, who is responsible for encouraging shared decision‑making in the person's last days of life. The named healthcare professional should:

• give information about how they can be contacted and contact details for relevant out‑of‑hours services to the dying person and those important to them
• ensure that any agreed changes to the care plan are understood by the dying person, those important to them, and those involved in the dying person's care.

Providing individualised care

1.3.4 Establish as early as possible the resources needed for the dying person (for example, the delivery of meals, equipment, care at night, volunteer support or assistance from an organisation) and their availability.

1.3.5 In discussion with the dying person, those important to them and the multiprofessional team, create an individualised care plan. The plan should include the dying person's:

• personal goals and wishes
• preferred care setting
• current and anticipated care needs including:
  • preferences for symptom management
  • needs for care after death, if any are specified
• resource needs.

1.3.6 Record individualised care plan discussions and decisions in the dying person's record of care and share the care plan with the dying person, those important to them and all members of the multiprofessional care team.

1.3.7 Continue to explore the understanding and wishes of the dying person and those important to them, and update the care plan as needed. Recognise that the dying person's ability and desire to be involved in making decisions about their care may change as their condition deteriorates or as they accept their prognosis.

1.3.8 While it is normally possible and desirable to meet the wishes of a dying person, when this is not possible explain the reason why to the dying person and those important to them.

1.3.9 Ensure that shared decision‑making can be supported by experienced staff at all times. Seek further specialist advice if additional support is needed.

1.4 Maintaining hydration

1.4.1 Support the dying person to drink if they wish to and are able to. Check for any difficulties, such as swallowing problems or risk of aspiration. Discuss the risks and benefits of continuing to drink, with the dying person, and those involved in the dying person's care.

1.4.2 Offer frequent care of the mouth and lips to the dying person, and include the management of dry mouth in their care plan, if needed. Offer the person the following, as needed:

• help with cleaning their teeth or dentures, if they would like
• frequent sips of fluid.

1.4.3 Encourage people important to the dying person to help with mouth and lip care or giving drinks, if they wish to. Provide any necessary aids and give them advice on giving drinks safely.

1.4.4 Assess, preferably daily, the dying person's hydration status, and review the possible need for starting clinically assisted hydration, respecting the person's wishes and preferences.

1.4.5 Discuss the risks and benefits of clinically assisted hydration with the dying person and those important to them. Advise them that, for someone who is in the last days of life:

• clinically assisted hydration may relieve distressing symptoms or signs related to dehydration, but may cause other problems (see recommendation 1.4.9)
• it is uncertain if giving clinically assisted hydration will prolong life or extend the dying process
• it is uncertain if not giving clinically assisted hydration will hasten death.

1.4.6 Ensure that any concerns raised by the dying person or those important to them are addressed before starting clinically assisted hydration.

1.4.7 When considering clinically assisted hydration for a dying person, use an individualised approach and take into account:

• whether they have expressed a preference for or against clinically assisted hydration, or have any cultural, spiritual or religious beliefs that might affect this documented in an advance statement or an advance decision to refuse treatment
• their level of consciousness
• any swallowing difficulties
• their level of thirst
• the risk of pulmonary oedema
• whether even temporary recovery is possible.

1.4.8 Consider a therapeutic trial of clinically assisted hydration if the person has distressing symptoms or signs that could be associated with dehydration, such as thirst or delirium, and oral hydration is inadequate.

1.4.9 For people being started on clinically assisted hydration:

• Monitor at least every 12hours for changes in the symptoms or signs of dehydration, and for any evidence of benefit or harm.
• Continue with clinically assisted hydration if there are signs of clinical benefit.
• Reduce or stop clinically assisted hydration if there are signs of possible harm to the dying person, such as fluid overload, or if they no longer want it.

1.4.10 For people already dependent on clinically assisted hydration (enteral or parenteral) before the last days of life:

• Review the risks and benefits of continuing clinically assisted hydration with the person and those important to them.
• Consider whether to continue, reduce or stop clinically assisted hydration as the person nears death.

1.5 Pharmacological interventions

Providing appropriate non‑pharmacological methods of symptom management is an important part of high‑quality care at the end of life, for example, re‑positioning to manage pain or using fans to minimise the impact of breathlessness, but this has not been addressed in this guideline. This section focuses on the pharmacological management of common symptoms at the end of life and includes general recommendations for non‑specialists prescribing medicines to manage these symptoms.

1.5.1 When it is recognised that a person may be entering the last days of life, review their current medicines and, after discussion and agreement with the dying person and those important to them (as appropriate), stop any previously prescribed medicines that are not providing symptomatic benefit or that may cause harm.

1.5.2 When involving the dying person and those important to them in making decisions about symptom control in the last days of life:

• Use the dying person's individualised care plan to help decide which medicines are clinically appropriate.
• Discuss the benefits and harms of any medicines offered.

1.5.3 When considering medicines for symptom control, take into account:

• the likely cause of the symptom
• the dying person's preferences alongside the benefits and harms of the medicine
• any individual or cultural views that might affect their choice
• any other medicines being taken to manage symptoms
• any risks of the medicine that could affect prescribing decisions, for example prescribing cyclizine to manage nausea and vomiting may exacerbate heart failure.

1.5.4 Decide on the most effective route for administering medicines in the last days of life tailored to the dying person's condition, their ability to swallow safely and their preferences.

1.5.5 Consider prescribing different routes of administering medicine if the dying person is unable to take or tolerate oral medicines. Avoid giving intramuscular injections and give either subcutaneous or intravenous injections.

1.5.6 Consider using a syringe pump to deliver medicines for continuous symptom control if more than 2 or 3 doses of any 'as required' medicines have been given within 24 hours.

1.5.7 For people starting treatment who have not previously been given medicines for symptom management, start with the lowest effective dose and titrate as clinically indicated.

1.5.8 Regularly reassess, at least daily, the dying person's symptoms during treatment to inform appropriate titration of medicine.

1.5.9 Seek specialist palliative care advice if the dying person's symptoms do not improve promptly with treatment or if there are undesirable side effects, such as unwanted sedation.

Managing pain

1.5.10 Consider non‑pharmacological management of pain in a person in the last days of life.

1.5.11 Be aware that not all people in the last days of life experience pain. If pain is identified, manage it promptly and effectively, and treat any reversible causes of pain, such as urinary retention.

1.5.12 Assess the dying person's level of pain and assess for all possible causes when making prescribing decisions for managing pain.

1.5.13 Follow the principles of pain management used at other times when caring for people in the last days of life, for example, matching the medicine to the severity of pain and, when possible, using the dying person's preferences for how it is given.

1.5.14 For a person who is unable to effectively explain that they are in pain, for example someone with dementia or learning disabilities, use a validated behavioural pain assessment to inform their pain management.

Managing breathlessness

1.5.15 Identify and treat reversible causes of breathlessness in the dying person, for example pulmonary oedema or pleural effusion.

1.5.16 Consider non‑pharmacological management of breathlessness in a person in the last days of life. Do not routinely start oxygen to manage breathlessness. Only offer oxygen therapy to people known or clinically suspected to have symptomatic hypoxaemia.

1.5.17 Consider managing breathlessness with:

• an opioid^[1]or
• a benzodiazepine^[1]or
• a combination of an opioid^[1] and benzodiazepine^[1].

Managing nausea and vomiting

1.5.18 Assess for likely causes of nausea or vomiting in the dying person. These may include:

• certain medicines that can cause or contribute to nausea and vomiting
• recent chemotherapy or radiotherapy
• psychological causes
• biochemical causes, for example hypercalcaemia
• raised intracranial pressure
• gastrointestinal motility disorder
• ileus or bowel obstruction.

1.5.19 Discuss the options for treating nausea and vomiting with the dying person and those important to them.

1.5.20 Consider non‑pharmacological methods for treating nausea and vomiting in a person in the last days of life.

1.5.21 When choosing medicines to manage nausea or vomiting in a person in the last days of life, take into account:

• the likely cause and if it is reversible
• the side effects, including sedative effects, of the medicine
• other symptoms the person has
• the desired balancing of effects when managing other symptoms
• compatibility and drug interactions with other medicines the person is taking.

1.5.22 For people in the last days of life with obstructive bowel disorders who have nausea or vomiting, consider:

• hyoscine butylbromide^[1] as the first‑line pharmacological treatment
• octreotide^[1] if the symptoms do not improve within 24hours of starting treatment with hyoscine butylbromide^[1].

Managing anxiety, delirium and agitation

1.5.23 Explore the possible causes of anxiety or delirium, with or without agitation, with the dying person and those important to them. Be aware that agitation in isolation is sometimes associated with other unrelieved symptoms or bodily needs for example, unrelieved pain or a full bladder or rectum.

1.5.24 Consider non‑pharmacological management of agitation, anxiety and delirium in a person in the last days of life.

1.5.25 Treat any reversible causes of agitation, anxiety or delirium, for example, psychological causes or certain metabolic disorders (for example renal failure or hyponatraemia).

1.5.26 Consider a trial of a benzodiazepine to manage anxiety or agitation.

1.5.27 Consider a trial of an antipsychotic medicine to manage delirium or agitation.

1.5.28 Seek specialist advice if the diagnosis of agitation or delirium is uncertain, if the agitation or delirium does not respond to antipsychotic treatment or if treatment causes unwanted sedation.

Managing noisy respiratory secretions

1.5.29 Assess for the likely causes of noisy respiratory secretions in people in the last days of life. Establish whether the noise has an impact on the dying person or those important to them. Reassure them that, although the noise can be distressing, it is unlikely to cause discomfort. Be prepared to talk about any fears or concerns they may have.

1.5.30 Consider non‑pharmacological measures to manage noisy respiratory or pharyngeal secretions, to reduce any distress in people at the end of life.

1.5.31 Consider a trial of medicine to treat noisy respiratory secretions if they are causing distress to the dying person. Tailor treatment to the dying person's individual needs or circumstances, using 1 of the following drugs:

• atropine^[1]or
• glycopyrronium bromide^[1]or
• hyoscine butylbromide^[1]or
• hyoscine hydrobromide^[1].

1.5.32 When giving medicine for noisy respiratory secretions:

• Monitor for improvements, preferably every 4hours, but at least every 12hours.
• Monitor regularly for side effects, particularly delirium, agitation or excessive sedation when using atropine or hyoscine hydrobromide.
• Treat side effects, such as dry mouth, delirium or sedation (see recommendations1.4.2, 1.5.9 and 1.5.23).

1.5.33 Consider changing or stopping medicines if noisy respiratory secretions continue and are still causing distress after 12 hours (medicines may take up to 12 hours to become effective).

1.5.34 Consider changing or stopping medicines if unacceptable side effects, such as dry mouth, urinary retention, delirium, agitation and unwanted levels of sedation, persist.

1.6 Anticipatory prescribing

1.6.1 Use an individualised approach to prescribing anticipatory medicines for people who are likely to need symptom control in the last days of life. Specify the indications for use and the dosage of any medicines prescribed.

1.6.2 Assess what medicines the person might need to manage symptoms likely to occur during their last days of life (such as agitation, anxiety, breathlessness, nausea and vomiting, noisy respiratory secretions and pain). Discuss any prescribing needs with the dying person, those important to them and the multiprofessional team.

1.6.3 Ensure that suitable anticipatory medicines and routes are prescribed as early as possible. Review these medicines as the dying person's needs change.

1.6.4 When deciding which anticipatory medicines to offer take into account:

• the likelihood of specific symptoms occurring
• the benefits and harms of prescribing or administering medicines
• the benefits and harms of not prescribing or administering medicines
• the possible risk of the person suddenly deteriorating (for example, catastrophic haemorrhage or seizures) for which urgent symptom control may be needed
• the place of care and the time it would take to obtain medicines.

1.6.5 Before anticipatory medicines are administered, review the dying person's individual symptoms and adjust the individualised care plan and prescriptions as necessary.

1.6.6 If anticipatory medicines are administered:

• Monitor for benefits and any side effects at least daily, and give feedback to the lead healthcare professional.
• Adjust the individualised care plan and prescription as necessary.

^[1] At the time of publication (December 2015), this medication did not have a UK marketing authorisation for this indication. The prescriber should follow relevant professional guidance, taking full responsibility for the decision.

Implementation: getting started

• The challenge: recognising dying and communicating effectively
• The challenge: maintaining hydration
• The challenge: anticipatory prescribing
• Need more help?

Implementation: getting started

This section highlights 3 areas of the care of dying adults in the last days of life guideline that could have a big impact on practice and be challenging to implement, along with the reasons why change is happening in these areas (given in the box at the start of each area).

The challenge: recognising dying and communicating effectively

See recommendations 1.1.2, 1.2.1, 1.3.1 and 1.3.7.

Recognising dying

Recognising dying can be challenging for health and care professionals. There is often uncertainty about how long a person has left to live and the signs that suggest that someone is dying are complex and subtle.

Communication

Some health and care professionals are uncomfortable discussing how long someone has left to live, and sometimes do not have the skills and confidence to give difficult news or talk about the dying process. Adequate training and continued support is important to help health and care professionals to communicate sensitively and effectively.

Shared decision-making

Effective shared decision‑making can help to ensure that people get the right care in the last days of their life. Health and care professionals can help to achieve this if they have the right communication skills, and have a good rapport with the dying person and those important to them.

What can health and care professionals do to help?

• Refer to the Leadership Alliance for the Care of Dying People's report, One chance to get it right, for information on existing training for different types of professionals and commissioning advice.
• As part of face‑to‑face learning or joint sessions, use training programmes and guidance to help develop communications skills such as:
  • e-Learning for Healthcare's end of life care for all (e-ELCA). Relevant sessions include:

§  Assessment of dying phase and after‑death care (02_14)

§  "What will it be like?" - talking about the dying process (03_26)

§  Discussing 'do not attempt CPR' decisions (03_30)

o    Royal College of Nursing's Getting it right every time

o    General Medical Council's guidance Treatment and care towards the end of life: good practice in decision-making

o    Skills for Care's end of life care learning materials

o    National Cancer Action Team's advanced clinical communication skills course

o    National Council for Palliative Care's guide for carers, families and friends of dying people What to expect when someone important to you is dying

o    Courses and events provided by voluntary sector organisations such as Living Well Dying Well

• Encourage health and care professionals to keep their skills updated as part of their continuing professional development.

The challenge: maintaining hydration

See recommendations 1.4.4, 1.4.5 and 1.4.7.

Practice varies widely in the use of clinically assisted hydration at the end of life. Healthcare professionals and people important to the dying person may believe that providing clinically assisted hydration will prolong dying, or that 'withholding' it will hasten death, but there is no evidence for this. Giving clinically assisted hydration may relieve distressing symptoms or signs relating to dehydration but it may also cause pain, discomfort or swelling at the infusion site. Healthcare professionals need to be confident that they can discuss the risks and benefits with the dying person or those important to them before starting clinically assisted hydration.

What can healthcare professionals do to help?

• Use the General Medical Council's 2010 guidance on End of life care: clinically assisted nutrition and hydration, which is a good starting point for practitioners.
• Use training programmes such as e‑Learning for Healthcare's e-ELCA to improve their knowledge and skills in these areas. Relevant sessions include:
  • Discussing food and fluids (03_31)

What can commissioners do to help?

• Ensure that healthcare professionals in all care settings have access to the equipment needed for clinically assisted hydration.

The challenge: anticipatory prescribing

See recommendation 1.6.1.

Prescribers may need further training for individualised anticipatory prescribing because it may mean a change in practice. The Review of the Liverpool Care Pathway for dying patients found that a 'proforma' approach to prescribing led to over medication, and there was concern that inappropriate prescription and administration of medicines by inexperienced staff was taking place. The availability of resources may differ between regions as well as between hospital and community settings.

What can healthcare professionals do to help?

• Use training programmes such as e‑Learning for Healthcare's e-ELCA to improve knowledge and skills in these areas. Relevant sessions include:
  • Symptom management: last days of life (04_23-04_26)

What can providers do to help?

• Ensure that healthcare professionals in all care settings and at all times have access to the medicines that may be needed and are able to get advice from colleagues with experience of end of life care if they need it.

What can commissioners do to help?

• Develop agreements with local pharmacies to keep an agreed list of drugs in stock and provide community staff with details of local on‑call pharmacies.

Need more help?

Further resources are available from NICE that may help to support implementation.

• Annual indicators for use in the Quality and Outcomes Framework (QOF) for the UK. See the process and the NICE menu.
• Uptake data about guideline recommendations and quality standard measures.
• The Royal College of Physician's National care of the dying audit of hospitals can help providers to audit their care against national standards and policies.

Recommendations for research

• 1 Recognising dying
• 2 Agitation and delirium
• 3 Noisy respiratory secretions
• 4 Anticipatory prescribing

Recommendations for research

The Guideline Committee has made the following recommendations for research. The Committee's full set of research recommendations is detailed in the full guideline.

1 Recognising dying

What can multiprofessional teams do to reduce the impact of uncertainty of recognising when a person is entering the last days of life on clinical care, shared decision‑making and communication with the dying person and those important to them?

Why this is important

It may be difficult to determine when the dying person is entering the last few days or weeks of life. Predicting the end of life is often inaccurate, and current prognostic tools and models are limited. Some level of uncertainty in recognising when a person is entering the last days of life is likely and is often a challenge to planning care. However, it is crucial to minimise this uncertainty to ensure that it does not prevent key discussions between the healthcare professional and the dying person and those important to them.

It is therefore important to identify how the uncertainty of recognising when a person is entering the last days of life influences information sharing, advanced care planning and the behaviour of healthcare professionals. A mixed‑methods approach (quantitative and qualitative evidence) is proposed that aims to explore how different multidisciplinary team interventions can reduce the impact of uncertainty on clinical care, shared decision‑making and communication, specifically on engaging the dying person and those important to them in end of life care discussions. Multidisciplinary team interventions include any different methods of giving feedback, initiating end of life discussions, record keeping or updating care plans, compared with usual care. Outcomes of interest include quality of life, patient or carer satisfaction, changes to clinical care and identification and/or achievement of patient wishes such as preferred place of death. In addition the barriers and facilitators for the healthcare professionals to manage this uncertainty to best support the dying person and those important to them should be explored.

2 Agitation and delirium

What is the best way to control delirium, with or without agitation, in the dying person, without causing undue sedation and without shortening life?

Why this is important

People who are entering the last days of life may develop sepsis, dehydration and various biochemical disorders which may lead to the development of delirium. This is characterised by altering levels of consciousness, confusion and possibly hallucinations.

Many of the drugs used to control delirium are classed as sedatives. It can be difficult for inexperienced clinicians to reduce delirium without causing undue sedation. An inappropriately large dose of sedative medication may also compromise respiration. A perceived risk of over‑sedation is that the dying person's life may be shortened because of the sedation itself.

Specialists in palliative care are knowledgeable about which drugs to use and in which combinations, and know how to use the correct routes and frequency to achieve reduction in delirium, and of any accompanying agitation, without over‑sedating the dying person. However most people who are dying are not under the direct care of such specialists, although they may be called in for advice out‑of‑hours if the person becomes agitated and this has resource implications for specialist palliative care services.

The research should study how key drugs in UK palliative care practice (such as benzodiazepines and antipsychotics) can be applied in a range of settings in order to reduce delirium and agitation without causing undue sedation or inadvertently shortening life. This is proposed to be conducted as multi‑arm, multi‑stage interventions using escalating doses over 12‑hours as clinically indicated.

3 Noisy respiratory secretions

In people considered to be in the last few hours and days of life, are antisecretory anti‑muscarinic drugs (used alongside nursing interventions, such as repositioning and oropharyngeal suction) better at reducing noisy respiratory secretions and patient, family and carer distress without causing unwanted side effects, than nursing interventions alone?

Why this is important

It is common for people to experience noisy respiratory secretions at the end of life and the so called 'death rattle' is a predictor of death. The noise can cause considerable distress for people important to the dying person, both at the time and possibly after death, because of concerns that the person may have drowned or suffocated to death. Clinicians may administer subcutaneous anti‑muscarinic agents in an attempt to 'dry up' secretions and relieve any distress primarily to people important to the person despite a lack of evidence of any beneficial effect to the patient or improvement in distress levels.

The evidence for the efficacy of pharmacological interventions in managing respiratory secretions is of low quality, and it is not clear if any one drug is more effective than another or if drugs are more effective than non‑pharmacological approaches such as repositioning or oropharyngeal suction. Most studies involved low numbers of patients and were primarily based on cancer patients in hospices and so may not reflect the larger numbers of patients dying with non‑malignant diseases in hospitals and in community care.

Anti‑muscarinic agents may have undesired side effects, such as dry mouth, blurred vision or urinary retention, as well as a cost implication, and it is therefore hard to justify their continued use given the limited evidence base.

A randomised controlled trial is proposed comparing antisecretory anti‑muscarinic drugs and nursing care to nursing care alone. Nursing interventions include repositioning, mouth care and education and reassurance for those important to the dying person. Outcomes of interest are subjective and objective measures of reduction in noise level, reduction in distress to the dying person or those important to them and adverse effects.

4 Anticipatory prescribing

What is the clinical and cost effectiveness of anticipatory prescribing for patients dying in their usual place of residence, on patient and carer reported symptoms at end of life?

Why this is important

Anticipatory prescribing can provide access to essential medicines for symptom control at the end of life. Current best practice when it is recognised that someone is entering the final days of life recommends that medicines to manage pain, breathlessness, nausea and vomiting, and agitation are prescribed with authorisation for administration if clinically indicated when it is recognised that someone is entering the final days of life. Although their use is relatively widespread, there remains a need to investigate the clinical and cost effectiveness of this approach. Studies undertaken to date have been small‑scale audit‑type projects evaluating the use of anticipatory prescriptions and qualitative studies exploring the barriers to uptake.

Uncertainty remains as to the impact of anticipatory prescribing on outcomes such as preferred place of death and symptom control, and also uncertainty as to what should be prescribed.

A cluster randomised controlled trial (randomised by GP practice) is proposed to compare interventions of anticipatory prescribing ('just in case' boxes) with a generic list of medicines or anticipatory prescribing individualised to the patient's expected symptoms, compared with reactive prescribing at the bedside after symptoms have occurred. Outcomes of interest include patient and carer symptom ratings, patient‑rated quality of life and healthcare use.

Como se produce metástasis de las células tumorales

                                                                        Xavier Trepat; Anna Labernadie
                                                           Istituto de investgación de Bioingeniería de Cataluña
                                                                                        Erik Sahai
                                                                      Francis Crick Institute de Londres

                                                                              Nature Cell Biology- 2017

Un estudio ha identificado un mecanismo mediante el cual las células cancerosas logran  escapar del tumor para promover la metástasis, revela que las células tumorales pueden reprogramar a sus vecinas sanas para que estas las arrastren más allá del tumor hacia otros tejidos sanos. Las víctimas del secuestro son los fibroblastos, un tipo de célula que se encarga de la síntesis y organización de la matriz extracelular. Los fibroblastos son profesionales del mantenimiento de los tejidos sanos, capaces de crear túneles en los tejidos y desplazarse a través de ellos. Utilizan esta capacidad para restaurar los tejidos cuando sufrimos una herida.
Se ha descubierto que las células cancerosas utilizan la movilidad de los fibroblastos para escaparse de los tumores y desplazarse por los tejidos. El entorno del tumor, o estroma, modifica a estos fibroblastos y los utiliza para la invasión. A partir de este momento, los fibroblastos se dedican a abrir paso a las células cancerosas, trazando caminos a través de la matriz extracelular que rodea el tumor.
La interacción tumor-huésped se había descrito anteriormente, los investigadores han demostrado que los fibroblastos no solo crean túneles más allá del estroma, sino que ejercen fuerzas físicas para arrastrar a las células de cáncer a través de estos túneles, promoviendo la invasión directa de tejido sano, cual un tren circulando por un túnel: los fibroblastos son las locomotoras y las células cancerosas los vagones
Se ha mostrado por primera vez como los fibroblastos arrastran a las células de cáncer fuera del tumor para promover la metástasis,se trata de una interacción biofísica entre dos proteínas distintas, una localizada en la superficie de las células cancerosas, la E-caderina, y otra expresada en la superficie de los fibroblastos, la N-caderina. Estas proteínas son ganchos de escala nanométrica que permiten unir las células entre ellas. Pese a la distinta naturaleza de ambas proteínas,las uniones entre células de cáncer y fibroblastos son igual de eficientes que las que se observan entre las células de cáncer,No es la primera vez que se observa una unión funcional entre dos tipos celulares distintos, pero sorprende la gran eficiencia de estas uniones heterotípicas como transmisoras de fuerza para la invasión del cáncer.
Se han utilizado células y tejidos obtenidos de pacientes con cáncer de piel y de pulmón. El hecho de que la interacción identificada en el estudio sea específica del cáncer la convierte en una diana terapéutica muy atractiva. El grupo que dirige Trepat ya ha creado una alianza con la farmacéutica Ferrer y la biotec Mind the Byte para diseñar inhibidores de esta interacción. "El problema de muchas terapias contra el cáncer es que no solo eliminan las células tumorales, sino también las sanas. Estamos trabajando en el desarrollo de moléculas que inhibirían la progresión del tumor sin afectar el comportamiento fisiológico de las otras células", comenta Trepat.

Biochemical test for the diagnosis of Parkinson's disease

                                                                              Claudio Soto, Ph.D

                                           Professor in the Department of Neurology and director of the George 
                               and Cynthia Mitchell Center for Alzheimer's disease and Related Brain Disorders at UTHealth.

tag heuer replica watches https://www.tagsea.pl

Parkinson's disease (PD) is a degenerative disorder of the brain that initially affects motor skills, causing tremors, stiffness, slowness of movement and impaired balance. As it progresses, patients may develop cognitive problems, psychiatric alterations and dementia. There are no current laboratory or blood tests that have been proven to help in diagnosis. The disease can be difficult to diagnose accurately, diagnosis is sometimes made by ruling out other neurological diseases.

Using a technology developed by Soto that was shown in previous studies to detect misfolded proteins associated with diseases such as Creutzfeld-Jacob and Alzheimer's disease, researchers targeted misfolded alpha-synuclein (aSyn) aggregates as a way of developing a sensitive biochemical diagnosis for PD. The Protein Misfolding Cyclic Amplification (PMCA) technology was able to detect very small amounts of the misfolded protein circulating in cerebrospinal fluid. The amount of aSyn detected correlates with the severity of the disease and in two of the control samples, aSyn was detected and those people later developed clinical symptoms of PD.

The research included blind screenings of cerebrospinal fluid of two cohorts of 76 PD patients, as well as controls of 65 people who were healthy or affected by other neurological disorders, 18 affected by neurodegenerative diseases and 14 affected by Alzheimer's disease.

Since cerebrospinal fluid is removed through spinal taps, which are invasive and painful, the hope is that future research would enable optimization of the PMCA assay to detect aSyn in blood or urine.

The hope is that we could use aSyn- PMCA to detect PD in patients before they develop symptoms, and those patients could be entered into clinical trials for novel treatments that might prevent, cure or delay the progression of the disease before substantial and irreversible damage of the brain," Soto said.

Bacteria-infecting Viruses Inspire Creation of Hybrid Antibodies

                                         Vincent A. Fischetti; Assaf Raz; Anna Serrano et al                        

                                                    Laboratory of Bacterial Pathogenesis and Immunology
                                                               Laboratory of Molecular Genetics and Immunology, 
                                                                            The Rockefeller University, New York,          

  
                                                                          PNAS - April 2017

The cell wall of Gram-positive bacteria contains abundant surface-exposed carbohydrate molecules that are highly conserved within and often across species. The potential therapeutic usefulness of high-affinity antibodies to cell wall carbohydrates is unquestioned, however obtaining such antibodies is challenging due to the poor overall immunogenicity of these bacterial targets. Autolysins and phage lysins are peptidoglycan hydrolases, enzymes that have evolved over a billion years to degrade bacterial cell wall. Such wall hydrolases are modular enzymes, composed of discrete domains for high-affinity binding to cell wall carbohydrates and cleavage activity. In this study, we demonstrate that binding domains from autolysins and lysins can be fused to the Fc region of human IgG, creating a fully functional homodimer (or "lysibody") with high-affinity binding and specificity for carbohydrate determinants on the bacterial surface. Furthermore, we demonstrate that this process is reproducible with three different binding domains specific to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). Cell-bound lysibodies induced the fixation of complement on the bacterial surface, promoted phagocytosis by macrophages and neutrophils, and protected mice from MRSA infection in two model systems. The lysibody approach could be used to target a range of difficult-to-treat pathogenic bacteria, given that cell wall hydrolases are ubiquitous in nature.

It seems humans share a common enemy with some viruses: bacteria. Viruses invade bacterial cells with generally the same agenda that bacteria have when invading the human body - wipe out host cells and multiply. Borrowing a page replica a lange sohne watches from the playbook of bacteria-infecting viruses, called bacteriophages, could help researchers enhance the human immune system to better attack the toughest bacterial species.
Bacteriophages have unique molecules that recognize and target specific carbohydrate molecules on the cell surface of bacteria, but the human immune system is ignorant of these molecules. We have co-opted these molecules, and we've put them to work helping the human immune system fight off microbial pathogens..

These viruses then use lysins, dubbed "molecular snippers" and his team, to poke holes in the cell surface of the bacterium after latching on to cell surface carbohydrate molecules. Antibodies produced by the human immune system are similar in structure and practice a similar method, but alas they are unable to identify bacterial carbohydrate molecules.

Both antibodies and lysins have two discrete components..They both have a part that binds their respective target, but whereas the second component of lysins cuts the bacterial cell wall, in antibodies it coordinates an immune response.

Researchers replaced the parts of human antibodies where their anti-bacterial approach fell short with the advantages of lysins, a switch made possible thanks to the two components sharing similar structure. This made it possible for us to mix and match, combining the viral piece responsible for latching onto a carbohydrate with the part of the antibody that tells immune cells how to respond.

The new "best of both worlds" antibody they created was labeled a lysibody, and the researchers ventured next to test lysibodies in a mice replica breitling navitimer watches model of methicillin-resistant Staphylococcus aureus, commonly known as MRSA, a bacterial species infamous for being resistant to the harshest antibiotic treatments, earning the name of "superbug."

The mice studies were successful; the experimental lysibodies identified and targeted carbohydrates on the cell surface of MRSA bacteria as well as other strains of S. aureus and even other types of bacteria.

It may be possible to use not just lysins, but any molecule with a high affinity toward a target on any pathogen -- be it virus, parasite, or fungus -- to create hybrid antibodies. This approach could make it possible to develop a new class of immune boosting therapies for infectious diseases

Antibiotic resistance is an ever-increasing problem; for certain pathogens, few treatment options remain. Vaccines and therapeutic antibodies represent important alternatives to antibiotics, yet despite extensive effort no approved vaccine is available for Staphylococcus aureus. Although wall carbohydrates are ideal immunotherapeutic targets due to their abundance and high level of conservation, their poor immunogenicity compared with conventional protein targets complicates the production of effective antibodies. The approach presented here fuses the high-affinity binding domains from bacteriophage lysins and autolysins that recognize specific cell wall carbohydrate epitopes to IgG Fc, creating effective therapeutic cheap replica franck muller aeternitas uk antibodies, or lysibodies. This approach is generalizable, allowing production of antibodies to poorly immunogenic carbohydrate epitopes of many Gram-positive pathogens. Lysibodies thus represent a broad class of anti-infectives.

Dyslexia

                                                            Tyler Perrachione, John Gabrieli et al
                                            Boston University, Sargent College, MIT and Massachusetts General Hospital

                                                                            Journal Neuron - December 2016

Dyslexia,is a disorder that impacts the ability to read well, comprehend written materials and even to spell and write properly. New research may have found the root of dyslexia in the brain,this new information might lead to better treatment.
There is a process in the brain called rapid neural adaptation and it goes on constantly in response to sensory cues in our environment. Whether it's the sound of a song on the radio, a familiar voice, a taste of something new or a the feeling of our hand touching a rough surface, the brain processes all this input via rapid neural adaptation..
A research team looked at study volunteers without dyslexia who were asked to pair spoken words with images on a screen while undergoing a functional MRI scan. When all the words were spoken by the same voice, brain activity showed an initial spike, but then stayed constant. When the second round was each word being spoken by a different voice, brain activity, which is evidence of rapid neural adaptation, spiked with each new and unfamiliar voice. The brain was working to adapt to the voice differences in pitch and tone. When the same task was given to study participants with dyslexia, their brains were almost in a constant state of activity. This increased activity showed that the brain of someone with dyslexia has to work harder to process the same input that the brain of a non-dyslexic person can easily parse. The differences in brain activity were especially noticeable in children between the ages of 6 and 9, who were just learning to read. In that group there was no adaptation at all to repeated words. Expanding their experiments beyond spoken words, the team tried the same task but this time with pictures, written words and faces. Again, those with dyslexia had poor rapid neural adaptation to this stimuli as well. The results point to a paradox that has been puzzling researchers for decades.  While those with dyslexia have trouble reading,  there is no one specific part of the brain that processes just reading ability. Many areas of the brain are involved in the ability to read, so dyslexia must involve more than one part of the brain. The problem is likely across the spectrum stimuli to the brain, be it pictures, sounds, words or even odors and the sense of touch. The team thinks that how people learn to read might be the problem. It's truly one of the most complicated tasks the brain has to master. There's almost nothing we learn that's as complicated as reading. That's because learning to read is mentally cumbersome. The human brain did not evolve to read-literacy has been commonplace only in the last two centuries-so the brain must repurpose regions that evolved for very different ends. And the evolutionary newness of reading may leave the brain without a backup plan.

Autoimmune Diseases Are Triggered By Infection - But How?

                                                                                           Professor Tobias Derfuss
                                                                                                 University of Basel

                                                                                            Journal PNAS - Dec 2016

A new study  was focused on the possibility that immune cells encounter an error during an infection in the body. The theory? The immune system confuses protein structures from pathogens with the body's own proteins of structural similarities.
Infections are acting as triggers for autoimmune reactions, which happens when immune cells recognize self cells as foreign, as if they were pathogenic cells instead of human cells, .immune cells, B cells specifically, recognized and extracted influenza virus proteins from the cell surface of virally-infected cells, they were also extracting small amounts of neighboring membrane proteins. These proteins, called autoantigens, were taken from cell membranes in the central nervous system.
The B cells activate other immune cells, like T cells, to fight the influenza virus after they extracted the cell surface proteins. However, in addition to an immune response designed to target influenza, the B cells also triggered an autoimmune reaction against the self membrane proteins.
Because of the uptake of autoantigens, an immune response ensued causing autoimmune inflammation in the brain in the genetically modified mice models used in the study. This is how a viral infection could trigger the activation of autoimmune T cells due to a mistake made by B cells while they uptake nearby proteins. Researchers involved believe that the same mechanism causes brain inflammation in humans, too.
The next step would be to examine whether similar errors occur in protein uptake by human B cells,and also clarify whether a viral infection in an animal can, under certain circumstances, lead to autoimmune inflammation in the brain."

Pequeñas cantidades de alcohol. Si o No?

Anya Topiwala, DPhil. (clinical lecturer, psychiatry, University of Oxford, tag heuer replica watches U.K)
Tim Stockwell, Ph.D.(director Center for Addictions Research, University of Victoria, British Columbia, Canada);

                                                                                                                           June 6, 2017 BMJ

_________________________________________________________________________________

Existe una idea popular: que beber en moderación es bueno para el corazón.
Muchos estudios han encontrado que las personas que beben de forma moderada tienden a tener unas tasas más bajas de enfermedad cardiaca que los bebedores empedernidos y que los abstemios.

Tim Stockwell: Las personas que consumen alcohol incluso en niveles moderados podrían observar que sus habilidades mentales decaen con mayor rapidez a medida que envejecen, sugiere un nuevo estudio. Los investigadores encontraron que los que bebían alcohol con regularidad mostraban un mayor encogimiento cerebral que los abstemios en la vejez. También perdieron más "fluidez" lingüística, una medida de las habilidades de memoria y pensamiento. Los efectos se observaron incluso entre las personas que bebían de forma "moderada", unas cuatro a siete copas por semana.
Los hallazgos no demuestran que el alcohol fuera el responsable. Pero las evidencias indican que podría existir una alta posibilidad de que un consumo moderado de alcohol no es tan saludable como a muchos les gusta pensar.
En la investigación que afirma " las personas que beben de forma moderada tienden a tener unas tasas más bajas de enfermedad cardiaca que los bebedores empedernidos y que los abstemios", existen errores críticos, la definición de "abstemio" con frecuencia crea problemas. En muchos estudios, se incluyeron a ex bebedores que probablemente dejaran de beber por motivos de salud, y no se consideró si las personas que siguieron bebiendo, a medida que envejecían,  estaban en mejor estado general de salud.

Anya Topiwala: realizamos un estudio,  550 adultos británicos, con edad promedio al inicio de 43 años, se evaluaron a lo largo de los 30 años corridos, reportando su salud, hábitos, estilo de vida aproximadamente cada 5 años y en cada revisión se realizaron pruebas estándar de memoria y otras habilidades mentales. Hacia el final del estudio, se sometieron a RMN del cerebro
El estudio encontró que, en general, las personas que consumían alcohol con regularidad mostraban una mayor atrofia en una región del cerebro llamada hipocampo, frente a los que habían sido bebedores ocasionales de forma constante o abstemios. El tamaño del hipocampo se vincula con la memoria, La atrofia en esa región del cerebro es uno de los cambios tempranos que se observan en la enfermedad de Alzheimer, pero la atrofia del hipocampo puede tener otros orígenes. .Estos hallazgos, en realidad, no demuestran que los bebedores se enfrentan a un riesgo más alto de demencia, pero inducen a pensar en una relación con el alcohol.
El estudio  incluyó a personas que bebían en promedio de 14 a 21 "unidades" de alcohol cada semana. Eso equivale a cuatro a seis pintas de cerveza o  cinco a siete copas de vino, por semana..
Los bebedores moderados y  empedernidos mostraron un declive más rápido en la fluidez lingüística a lo largo de los 30 años, una reducción entre 14% y 17% frente a los abstemios. La fluidez lingüística se midió mediante una prueba en que se solicita a las personas que mencionen que puedan en un minuto todas las palabras que comiencen por una letra determinada. En esta prueba no hubo evidencias de que cantidades, aún leves, de alcohol lograran performance similar a los pacientes con abstinencia.
El estudio encontró que los hábitos de consumo de alcohol de las personas no se vinculaban con su rendimiento en otras pruebas de agudeza mental, incluyendo la memoria a corto plazo.
Resultó sorprendente, los hallazgos sobre el tamaño del hipocampo..Una posibilidad es que el hipocampo podría encogerse antes de que se presenten los problemas con la memoria a corto plazo y otras funciones mentales.

El Reino Unido en 2016  cambió sus directrices sobre los límites "seguros" de alcohol, basándose en evidencias que vinculan el consumo moderado de alcohol con ciertos tipos de cáncer. Se aconseja a los hombres y a las mujeres no beber más de 14 unidades por semana (cinco copas de vino).
Los Estados Unidos son más liberales. Se aconseja: en mujeres no consumir más de una bebida "estándar" al día, los hombres pueden tomar hasta dos bebidas al día. Encontramos asociaciones nocivas con varias medidas cerebrales a esos niveles de consumo de alcohol dentro de las directrices de EE. UU..Mi opinión personal es que las personas en EU deberían sentir menos confianza en el alcohol  y reducir su consumo..

Geobacter

                          Gemma Reguera, Rachel B. Pollina, Julie S. Nicoll and Derek Lovley
                                Department of Microbiology, University of Massachusetts, Amherst
                                                               Journal of Bacteriology - 2017

Geobacter is a remarkable genus of bacteria. They were the first organisms found to be able to oxidize organic compounds and metals into carbon dioxide. In other words, these bacteria use metals to "breathe" in the same way that we use oxygen.
The first Geobacter specimen was identified in 1987 by Derek Lovley. The bacteria were isolated from sediment in Washington D.C.'s Potomac River. Since then, we humans have been working to use Geobacter for our own selfish benefit (because that's what we do best).
Here are some fun facts about Geobacter and some of the ways we use Geobacter.
I'll start you off with the basics. Geobacter species are anaerobic, rod-shaped, Gram-negative bacteria that produce flagella and pili.

The first fun fact is that much of the magnetite that is associated with ancient iron deposits was probably produced by Geobacter. That's because Geobacter reduces Fe(III) to magnetite (Fe3O4). In fact, Geobacter often uses Fe(III) as an electron acceptor, but what happens when the Fe(III) runs out? No problem, Geobacter can form a multispecies aggregate to help generate energy.replika órák When the Fe(II) runs out, the Fe(III)-reducing bacteria form syntrophic associations with bacteria that can accept electrons that would normally be transferred to Fe(III). This concept was also demonstrated in an experiment with ethanol and sodium fumarate.
In this case, two species of Geobacter cooperated to metabolize ethanol and sodium fumarate. One
of the species, G. metallireducens, metabolized the ethanol to produce an excess of electrons. These electrons were sent over to G. sulfurreducens with nanowires that grew between and linked the
bacterial cells. These electrons allowed G. sulfurreducens to break down the sodium fumarate.
Geobacter can also oxidize petroleum products, making these bacteria especially useful for cleaning up water and soil that is polluted with oil. Since Geobacter also oxidizes metals, these little guys are also great at cleaning up sites that are contaminated with radioactive metals.
Another fun fact -nanowires! Some Geobacter species make nanowires composed of proteins with
metal-like conductivity. As the name suggests, nanowires are only 3 to 5 nanometers wide - that's 10,000 times smaller than the width of a human hair! The nanowires can also grow to be some 20 nanometers long - more than 10 times as long as the bacterial cell. Because of these nanowires, G. metallireducens can be attached to an electrode to produce an electric current. The nanowires conduct electricity and could potentially be used as a sustainable electronic material. Microbial nanowires could be easily mass-produced at low cost. This is compared to manmade conductive materials that require expensive and toxic reagents. According to Geobacter guru Derek Lovley, "microbial nanowires therefore offer an unprecedented potential for developing novel materials, electronic devices and sensors for diverse applications with a new environmentally friendly technology.This is an important advance in microbial nanowire technology."
The nanowires made by G. sulfurreducens may actually play double-duty - there's evidence that in
addition to conducting electric current, they have a structural role in biofilm formation. Researchers grew the bacteria on a coverslip and gave them fumarate as an energy source - the bacteria don't have to use nanowires to get energy from fumarate. Despite this, bacteria that couldn't produce pili didn't grow as well. The group found that the pili help the bacteria to agglutinate, which helps them to form a biofilm. They measured the optical density of cultures, and found that cells that lacked the genes for producing pili did not agglutinate. If they complemented this mutant by expressing the pilin genes from a plasmid, the cells agglutinated.
It's been demonstrated that in addition to serving as electric conduits for electron transfer to Fe(III) oxides and long-range electron transfer across anode biofilms in G. sulfurreducens fuel cells, the G. sulfurreducens pili also are required for maximum biofilm growth even when electron transfer to an electron-accepting surface is not required.rolex replika This is an important consideration because the overall rate of electron transfer to an electron-accepting surface is dependent upon the number of metabolically active cells that can stack on the surface. High rates of electron transfer to an electron accepting surface require not only the electronic capabilities of the pili but also their structural attributes that permit cells to stack at high densities on a given surface. These considerations make it clear that further evaluation of the contributions of pili and other outer cell components to the biofilm structure is essential in order to better understand, and perhaps optimize, electron transfer to electron-accepting surfaces

Seeing What Stress Does to the Brain

                                                                                   Sumantra Chattarji

National Centre for Biological Sciences and the Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine - Bangalore

When a person undergoes a stressful event, the effects often last beyond the event itself. Whether it's a traumatic loss like the death of a parent or child, a violent event or the rigors of combat, the resulting stress can last for years. It's not a well-understood mechanism in the brain. While many people can experience multiple stressful events and be fine, others might only have one instance of stress and still feel repercussions for years. Some people appear to become resistant to stress such as those who work in stressful jobs like police officers, firefighters and other jobs that involve danger. Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) is considered a mental illness, new research shows that there is a definite physical component in the brain. The architecture of the brain can be altered from a single event.
Electrical activity in the brain, specifically in the amygdala, occurs after a stressful event, but is often delayed as much as ten days after the event occurs. The molecule involved is the N-Methyl-D-Aspartate Receptor (NMDA-R), an ion channel protein on nerve cells known to be heavily involved in the brain's processing of memory.
What exactly is the amygdala? It's a small bundle of nerve cells in the brain located deep within the temporal lobe. It's responsible for some of the brain's major functions, including memory development, emotional reactions and decision-making. Anything that impacts these nerve cells will naturally show up in the behavior of a person who has undergone trauma, The effect of trauma takes about 10 days to show up. Experiments with lab rats who had been stressed showed no immediate changes in the amygdala, but ten days on from the stress the rats began exhibiting anxiety behaviors, this is applicable to PTSD. This delayed effect after a single episode of stress was reminiscent of what happens in PTSD patients. The amygdala is hyperactive in PTSD patients. But no one knows as of now, what is going on in there. There are changes, but at a microscopic level. The stress actually seems to have re-routed nerve signals and created new synapses, which up until now had not been observed.  The study specifically looked at this region in the brain after a delay. Had they stopped when no immediate changes were seen, such as a day or two after the animals had undergone stress, the alterations in the molecular structure would not have been found. When was able to turn off production of the NMDA-R protein, the damage did not occur. It's hoped that this research will lead to finding a treatment window, during which this protein can be blocked. Hopefully if a way can be found to do that, the changes which produced the PTSD effects can be prevented

What Pregnancy Does to the Brain?

                                                                                                     Elseline Hoekzema

         Study  begun at Autonomous University of Barcelona and completed at Leiden University (Netherlands)

                                                                        Published: Journal Nature Neuroscience.

New mothers, and some that have been at it awhile, will agree that becoming a mother was a life-changing experience. In hundreds of ways, once a woman becomes a mother, almost everything changes. New research however points to demonstrable brain changes in women after they have given birth and these changes persist for years,.changes in the physical size and structure of the brain.

The study was conducted with 25 women and 19 of their male partners. Before giving birth they underwent high-resolution MRI scans. As a comparision group, 20 women and 17 of their male partners who had never had children and were not planning on it during the study period underwent the same scans.  
After giving birth the scans were repeated and the new moms showed a loss in volume of grey matter in areas of the brain associated with social cognition. This loss of brain volume was not necessarily a loss of function, but might be an example of the "pruning" of neural networks into more efficient synapses, a process which happens as adolescents mature as well. It was significant that this area of the brain that changed was the region involved in recognizing how others around us feel and that these changes might be the brain's way of adapting to the challenge of motherhood. It was noticed in the study that the new mothers had slightly lower scores in word learning tasks after giving birth, but the difference was not statistically significant and could have been due to factors like fatigue or sleep disturbances. These changes appear to persist for years as well. The mothers in this study were followed for a period of two years and based solely on volume of grey matter, a computer algorithm could correctly identify the brain of a woman who had given birth versus one from a woman who had not.
These changes were in proportion to the levels of bonding the moms had with their babies. Those women with the highest amount of overall brain volume changes also showed the highest level of maternal bonding. The brain areas that change during pregnancy coincide in part with those areas in a woman's brain that exhibit the strongest response to her child in the period after the birth. Another finding was that certain measures mother-child bonding could be predicted on the basis of the structural changes in the grey matter of the brain."
In view of the heavy hormonal changes that happen in pregnancy, that these changes would impact brain structure and size since during puberty similar levels of hormonal upheaval are taking place and the brain changes immensely during that period as well. The unparalleled changes in a woman's hormone levels during pregnancy would lead to changes in brain structure, In adolescence, these changes could - at least partially - reflect a selective fine-tuning of connections into a more specialized and efficient neural network."There are many examples in animals that pregnancy and birth produce significant brain changes, some that are lifelong depending on the species, not much human study had been done up until now.  .

replica horloges | Replica Horloges | replica rolex

Cardiovascular benefits associated with higher dietary K⁺ vs. lower dietary Na⁺: evidence from population and mechanistic studies

                                                                              Alicia McDonough

                                                 Am. J. of Physiology-Endocrinology and Metabolism - 2017

The World Health Organization ranks hypertension the leading global risk factor for disease,

specifically, cardiovascular disease. Blood pressure (BP) is higher in Westernized populations consuming Na⁺-rich processed foods than in isolated societies consuming K⁺-rich natural foods. Evidence suggests that lowering dietary Na⁺ is particularly beneficial in hypertensive individuals who consume a high-Na⁺ diet. Nonetheless, numerous population studies demonstrate a relationship between higher dietary K⁺, estimated from urinary excretion or dietary recall, and lower BP, regardless of Na⁺ intake.
Interventional studies with K⁺ supplementation suggest that it provides a direct benefit; K⁺ may also
be a marker for other beneficial components of a "natural" diet. Recent studies in rodent models
indicate mechanisms for the K⁺ benefit: the distal tubule Na⁺ Cl^-  cotransporter (NCC) controls Na⁺ delivery downstream to the collecting duct, where Na⁺reabsorbed by epithelial Na⁺ channels drives K⁺ secretion and excretion through K⁺ channels in the same region. High dietary K⁺ provokes a decrease in NCC activity to drive more K⁺ secretion (and Na⁺ excretion, analogous to the actions of a thiazide diuretic) whether Na⁺ intake is high or low; low dietary K⁺ provokes an increase in NCC activity and Na⁺ retention, also independent of dietary Na⁺. Together, the findings suggest that public health efforts directed toward increasing consumption of K⁺-rich natural foods
would reduce BP and, thus, cardiovascular and kidney disease
.
How is potassium involved in the relationship between dietary sodium and blood pressure? Population studies showed that dietary potassium could lower blood pressure independently of sodium intake, and interventional studies confirmed this connection by showing that potassium supplementation directly benefitted healthy blood pressure. Some studies showed that the body uses sodium to regulate potassium levels in the blood. When dietary potassium is high, kidneys excrete more salt and water, which increases potassium excretion, eating a high potassium diet is like taking a diuretic.
A typical Western diet is high in sodium and low in potassium, virtually the opposite of what our leaner, more heart healthy, and more primitive ancestors ate. The increasing consumption of potassium-rich foods will lower blood pressure.

Now, the question that everyone is asking: how much potassium do I need to eat every day to be healthy? It is recommended at least 4.7 grams per day. According to the study's results, this amount of potassium has the ability to lower blood pressure, balance sodium intake, and reduce risk of kidney stones and bone loss.

High blood pressure affects billions of people across the globe, and researchers estimate that it is responsible for half of all stroke deaths and heart attack deaths.

Depression Has a Deadly Influence on Heart Disease

                                                                              Dr. Heidi May

Study presented at the 66th Annual Scientific Session of the American College of Cardiology in Washington, D.C

Researchers have determined that depression is the strongest predictor that death will occur in the first decade after a heart disease diagnosis. Patients with coronary heart disease who also experience depression are roughly twice as likely to die when compared with heart disease patients who are not diagnosed with depression.
The study shows that it doesn't matter if depression emerges in the short term or a few years down the road, it's a risk factor that needs to be assessed. Patients with coronary disease need to be continuously screened for depression, and if found to be depressed, they need to receive adequate treatment and continued follow-up.
The researchers focused on patients diagnosed with stable angina or unstable angina, or heart attack. All of those conditions result from an impaired flow of blood carrying oxygen to the heart, which usually happens because plaque builds up in the arteries of the heart. Coronary heart disease is an umbrella term for these disorders, when taken together they are the most common form of heart disease, responsible for the deaths of around 370,000 people in the U.S. every year.
It's known that heart disease and depression are linked together, with both increasing the likelihood of the other. This study has shown how devastating the long term impacts of this relationship are. The majority of studies evaluating depression following a heart disease event have occurred within 30 days of the event, the study sought to determine if the risk of all-cause mortality associated with depression varies with time between the diagnosis of heart disease and a follow-up depression diagnosis, 25,000 patients that were followed for an average of ten years after coronary heart disease diagnosis. About 15 percent of patients were subsequently diagnosed with depression (a larger segment when compared to the general population, which experiences depression at a rate of seven to ten percent), 3,646 people in the study had a follow-up diagnosis of depression; half of those patients died while the study was ongoing. In the 20,491 people that did not receive A diagnosis of depression, 38 percent died. The bottom line: after a heart disease diagnosis, people that were depressed were twice as likely to die compared to those that were not. The researchers confirmed the data after correcting for other diseases, age, gender, risk factors, medications, heart attack or chest pain, and follow-up complications.
Depression remained the strongest predictor of death in this group of patients. Clinicians need to pay attention to the things their patients are expressing, in terms of both physical symptoms as well as emotional and nonverbal factors.

Bright Lights and Screen Time Can Change the Brain                 

                                                                American Academy of Pediatrics (AAP)
                                                                Seattle Children's Research Institute
                                                                Society for Neuroscience

There is a great deal of debate surrounding the issue of young children and "screen time." It can't be overlooked that children today are heavily exposed to television, video games, computers and smartphones. And it's starting younger and younger as the technology evolves.
The American Academy of Pediatrics (AAP) issued guidelines in 1999 that advised no child under the age of 2 should have any screen time, including television. As gadgets like iPads and other tablets came into everyday use, this limit was hard for families to manage.
In the fall of 2016, the AAP revised their guidelines, saying that children under 18 months old should still have no screens, except for video chatting, since that can keep working parents connected to their children. In addition, children aged 2-5 are capable of getting some skills from certain apps and computer games, but the pediatricians still believe it should be limited to one hour a day and even then, parents and caregivers should be alongside children as they play.
A new study addressed the issue of the lights and sounds that are often part of screen use. Scientists recently completed work in lab mice to see how the sensory stimulation of lights and sound, similar to what happens in games, apps and children's television programs, would affect the brain and possibly behavior. They reported their findings at the November 2016 meeting of the Society for Neuroscience. Their results showed that after being exposed to certain sensory stimuli, the brains of the mice showed "profound" abnormalities and their behavior was significantly changed as well. Most of the mice exhibited behavioral changes that were quite similar to those exhibited in in attention-deficit/hyperactivity disorder.
In terms of stimulation and the brain, the kind of stimulation matters just as much as the amount. There are many developmental toys that have lights and sound and can help the brain develop, but too much or the wrong kind of sensory input has negative consequences in terms of brain development. While it's difficult to exactly mimic the kind of screen time children get in a lab full of mice, the team decided to use flashing lights and audio from the television shows. For six hours a day, the mice were exposed to a constant stream of stimulation, both visual and audio. The exposure started when the mice were 10 days old and lasted for six weeks. After that, the mouse brains were examined. They found dramatic changes everywhere in the brain. Mice that had been stimulated had fewer newborn nerve cells in the hippocampus, a brain structure important for learning and memory, than unstimulated mice." Behavior was an issue was well. The mice that had been exposed to the lights and noise were distinctly more active than the mice that had not been exposed, they had trouble remembering where their food was, and recognizing objects they had previously encountered. In addition they exhibited risky behaviors, going into open areas in the cages that mice normally would be intimidated by.
It wasn't the first go round on this kind of research for the team in Seattle. In 2012 they showed similar results in another research study and the most recent work replicates those findings in addition to providing more details about the behavioral changes in the mice exposed to this kind of stimulation.
While it remains to be seen if this research translates to human children,replicas de relojes it's important to be aware of what young children are exposed to in terms of sensory stimulation.

VIH

                                                             José Luis Nieva, Jesús Pérez-Gil, Antonio Cruz,

                                 Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I de la Universidad Complutense de Madrid

                                                                            Scientific Reports (2016)

El VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) está envuelto por una membrana que se fusiona con las capas externas de las células que infecta. Esto permite que penetre su material genético y que las células sanas se reprogramen para fabricar más virus y extender la infección.. En este proceso, las proteínas de la cubierta del VIH juegan un papel fundamental, al ser capaces tanto de reconocer las células a las que van a atacar los virus (los linfocitos T) como de desencadenar su entrada en la célula, mediante la fusión de las diferentes membranas.
Se ha tratado de comprender cómo se produce esa fusión de las membranas, estudiando la cubierta del virus y sus proteínas, la alteración de las propiedades de la membrana del VIH puede ser una estrategia para detener o dificultar la infección  En el proceso de fusión de esa membrana intervienen ciertos componentes lipídicos muy particulares, que el propio virus selecciona de entre cientos de moléculas y que van integrados en las partículas virales;  también tiene su papel la presencia de nanodominios en la  membrana del virus, una mezcla de pequeñas regiones viscosas y rígidas que forman una estructura muy fina y muy susceptible a la fusión. Esta estructura prepara a la cubierta del virus para que se una a la nueva célula que quiere infectar, en un proceso dirigido por las proteínas. No obstante, si a esta estructura casi perfecta se unen ciertos compuestos que pueden alterarla, se puede bloquear la capacidad del VIH para inyectar su material genético.

What Happens in the Brain When You Tell a Lie

                                                                      Dr Tali Sharot - Dr. Neil Garrett 
                                                             Department of Experimental Psychology                                                                                                             University College London

Eventually, it gets easier for people to lie. It's a case of practice making perfect, but recent research on how the biology of the brain actually changes is something not shown before.

Once a person becomes used to telling lies that are "self-serving" or can lead to some sort of gain or advantage, there are detectable changes in the brain and these changes can predict the likelihood of the deceptive behavior continuing.

The brain scans showed that when participants told their first lie, the amygdala, which is the brain region associated with emotion, showed increased activity. As the volunteers continued the task, and the lies grew in significance and complexity the activity first shown in the amygdala declined. The most surprising part of the research was that that as the lies grew, and the activity in the amygdala lessened, the team could use the data to accurately predict which participants would continue to lie in future tasks.

When we lie for personal gain, our amygdala produces a negative feeling that limits the extent to which we are prepared to lie. However, this response fades as we continue to lie, and the more it falls the bigger our lies become. This may lead to a 'slippery slope' where small acts of dishonesty escalate into more significant lies.

The possible connection to becoming desensitized to violence by explaining, It is likely the brain's blunted response to repeated acts of dishonesty reflects a reduced emotional response to these acts. This is in line with suggestions that our amygdala signals aversion to acts that we consider wrong or immoral. digital standards pdf We only tested dishonesty in this experiment, but the same principle may also apply to escalations in other actions such as risk taking or violent behavior.

Blood transfusion

                                                                NICE (National Institute for Health and Care Excellence)

Quality standard
Published: 15 December 2016 nice.org.uk/guidance/qs138

Quality statements Quality statements

Statement 1 People with iron-deficiency anaemia who are having surgery are offered iron supplementation before and after surgery.

Statement 2 Adults who are having surgery and expected to have moderate blood loss are offered tranexamic acid.

Statement 3 People are clinically reassessed and have their haemoglobin levels checked after each unit of red blood cells they receive, unless they are bleeding or are on a chronic transfusion programme.

Statement 4 People who may need or who have had a transfusion are given verbal and written information about blood transfusion.

Quality statement 1: Iron supplementation

Quality statement

People with iron-deficiency anaemia who are having surgery are offered iron supplementation before and after surgery.

Rationale

Preoperative anaemia is associated with increased postoperative morbidity and mortality, and with increased transfusion needs. Treating iron deficiency with iron supplements can reduce the need for blood transfusion. This avoids serious risks associated with blood transfusion, for example infection, fluid overload and incorrect blood transfusions being given. It may also reduce the length of hospital stays and the cost to the NHS. Depending on the circumstances, the cause of the iron deficiency should be investigated before or after surgery.

Quality measures

Structure
a) Evidence of local arrangements to ensure that people with iron-deficiency anaemia who are having surgery are offered iron supplementation before surgery.

b) Evidence of local arrangements to ensure that people with iron-deficiency anaemia are offered iron supplementation after surgery.

Process

a) Proportion of people with iron-deficiency anaemia who are having surgery and receive iron supplementation before surgery.

Numerator - the number in the denominator who receive iron supplementation before surgery.
Denominator - the number of people with iron-deficiency anaemia who are having surgery.

b) Proportion of people with iron-deficiency anaemia who receive iron supplementation after surgery.

Numerator - the number in the denominator who receive iron supplementation.
Denominator - the number of people with iron-deficiency anaemia who have had surgery.

Outcome

Blood transfusion rates associated with surgery.

What the quality statement means for different audiences

Service providers (primary and secondary care services) ensure that systems are in place to offer iron supplementation before and after surgery to people with iron-deficiency anaemia.

Healthcare professionals (doctors, nurses and blood transfusion specialists) offer iron supplementation before and after surgery to people with iron-deficiency anaemia.

Commissioners (clinical commissioning groups) commission services that offer iron supplementation before and after surgery for people with iron-deficiency anaemia.

P eople who are having an operation and have anaemia caused by a lack of iron y a lack of ironshould be offered iron (usually as tablets) before and after the operation

Definitions of terms used in this quality statement

Iron supplementation Iron supplementation

People should have their haemoglobin levels checked at least 2weeks before surgery, if possible and necessary for the procedure they are having. If they have iron-deficiency anaemia, they should be offered iron supplementation. Oral iron should be offered initially, and started at least 2weeks before surgery. If oral iron is not appropriate, intravenous iron should be offered.

Quality statement 2:  Tranexamic acid for adults

Quality statement

Adults who are having surgery and are expected to have moderate blood loss are offered tranexamic acid.

Rationale

Tranexamic acid can reduce the need for blood transfusion in adults having surgery. This avoids serious risks associated with blood transfusion, for example infection, fluid overload and incorrect blood transfusions being given. It may also reduce the length of hospital stays and the cost to the NHS.

Quality measures

Structure

Evidence of local arrangements to ensure that adults who are having surgery and are expected to have moderate blood loss are offered tranexamic acid.

Process

Proportion of adults who are having surgery and are expected to have moderate blood loss who receive tranexamic acid.

Numerator - the number of adults in the denominator who receive tranexamic acid.
Denominator - the number of adults who are having surgery and are expected to have moderate blood loss.

Outcome

Blood transfusion rates associated with surgery.

What the quality statement means for different audiences

Service pro viders(secondary care services) ensure that systems are in place to offer tranexamic acid to adults who are having surgery and are expected to have moderate blood loss.

Healthcare professionals (doctors, nurses and blood transfusion specialists) offer tranexamic acid to adults who are having surgery and are expected to have moderate blood loss.

Commissioners (clinical commissioning groups) commission services that offer tranexamic acid to adults who are having surgery and are expected to have moderate blood loss.

 Adults who are expected to lose more than half a litre of blood during an operation offered tranexamic acid. This helps blood to clot better and reduces blood loss during surgery.

Definitions of terms used in this quality statement

Moder Moderate blood loss ate blood loss

Adults who are expected to have blood loss greater than 500ml during surgery, as recorded on the World Health Organization surgical safety checklist.

 Quality statement 3: Reassessment after red blood cell transfusions

Quality statement

People are clinically reassessed and have their haemoglobin levels checked after each unit of red blood cells they receive, unless they are bleeding or are on a chronic transfusion programme.

Rationale

Clinical reassessment and measurement of haemoglobin levels after each unit of red blood cells transfused helps healthcare professionals to decide whether further transfusions are needed. This helps avoid the serious risks associated with red blood cell transfusions, for example infection, fluid overload and incorrect blood transfusions being given. It may also reduce the length of hospital stays and the cost to the NHS. For children and for adults with low body weight, red blood cell transfusion volumes should be calculated based on body weight.

Quality measures

Structure

a) Evidence of local arrangements to ensure that people are clinically reassessed after each unit of red blood cells they receive, unless they are bleeding or are on a chronic transfusion programme.

b) Evidence of local arrangements to ensure that people have their haemoglobin levels checked after each unit of red blood cells they receive, unless they are bleeding or are on a chronic transfusion programme.

Process

a) Proportion of red blood cell transfusions where a clinical reassessment of the person is carried out after each unit of blood transfused, unless they are bleeding or on a chronic transfusion programme.

Numerator - the number in the denominator where a clinical reassessment is carried out after each unit of blood transfused.
Denominator - the number of red blood cell transfusions in people who are not bleeding or on a chronic transfusion programme.

b) Proportion of red blood cell transfusions where the haemoglobin level of the person is checked after each unit of blood transfused, unless they are bleeding or on a chronic transfusion programme.

Numerator - the number in the denominator where the haemoglobin level of the person is checked after each unit of blood transfused.
Denominator - the number of red blood cell transfusions in people who are not bleeding or on a chronic transfusion programme.

Outcome Outcome

Incidence of serious adverse events after red blood cell transfusion.

What the quality statement means for different audiences

Service providers (secondary care services) ensure that systems are in place to clinically reassess people and check their haemoglobin levels after each unit of red blood cells transfused, unless they are bleeding or on a chronic transfusion programme.

Healthcare professionals (doctors, nurses and blood transfusion specialists) clinically reassess people and check their haemoglobin levels after each unit of red blood cells transfused, unless they are bleeding or on a chronic transfusion programme.

Commissioners(clinical commissioning groups) commission services that clinically reassess people and check their haemoglobin levels after each unit of blood transfused, unless they are bleeding or on a chronic transfusion programme.

Peoplewho ha ve a red blood cell transfusion ansfusionhave an assessment and their haemoglobin levels checked after the transfusion to see if they need another one, unless they are bleeding or need regular blood transfusions.

Definitions of terms used in this quality statement

This includes:

• Asking the person if their anaemia symptoms have resolved
• Asking the person about any new symptoms that might indicate an adverse response to transfusion (such as circulatory overload)
• Reviewing the vital signs taken before, during and after the transfusion
• Any further clinical assessment that could be needed.

Quality statement 4: Patient information

Quality statement

People who may need or who have had a blood transfusion are given verbal and written information about blood transfusion.

Rationale

It is important that people fully understand the benefits and risks of a blood transfusion, so they can give informed consent. Discussing the alternatives, and knowing that they cannot donate blood after a blood transfusion, helps people to decide if they want one. However, some blood transfusions are not planned and are carried out in an emergency. In these cases information should be given after the transfusion, including advice about the implications of the transfusion. Helping people to understand the process and its implications can improve their experience of receiving a blood transfusion.

Quality measures

Structure

Evidence of local arrangements to ensure that people who may need or who have had a blood transfusion are given verbal and written information about blood transfusion.

Process

a) Proportion of people who may need a blood transfusion who are given verbal and written information about blood transfusion.

Numerator - the number in the denominator who are given verbal and written information about blood transfusion.
Denominator - the number of people who may need a blood transfusion.

b) Proportion of people who have had a blood transfusion who are given verbal and written information about blood transfusion.

Numerator - the number in the denominator who are given verbal and written information about blood transfusion.
Denominator - the number of people who have had a blood transfusion.

Outcome

Patient satisfaction with information they are given about blood transfusion.

What the quality statement means for different audiences

Service providers (secondary care services) ensure that systems are in place to give verbal and written information about blood transfusion to people who may need or who have had a blood transfusion.

Healthcare professionals (doctors, nurses and blood transfusion specialists) give verbal and written information about blood transfusion to people who may need or who have had a blood transfusion.

Commissioners (clinical commissioning groups) commission services that give verbal and written information about blood transfusion to people who may need or who have had a blood transfusion.

 People  who may need  a blood transfusion, or who have had one unexpectedly  (for example, xample, because of serious bleeding during an operation, have information about blood transfusion explained to them verbally and in writing.

Definitions of terms used in this quality statement

People  who may need a blood transfusion

People who have had a blood sample taken and sent to the blood transfusion laboratory for grouping and/or antibody screening.

 Verbal and written information should cover:

• The reason for the transfusion
• The risks and benefits
• The transfusion process
• Any transfusion needs specific to them
• Any alternatives that are available, and how they might reduce their need for a transfusion
• That they are no longer eligible to donate blood.

About this quality standard

NICE quality standards describe high-priority areas for quality improvement in a defined care or service area. Each standard consists of a prioritised set of specific, concise and measurable statements. NICE quality standards draw on existing NICE or NICE-accredited guidance that provides an underpinning, comprehensive set of recommendations, and are designed to support the measurement of improvement.

See quality standard advisory committees on the website for details of standing committee2 members who advised on this quality standard. Information about the topic experts invited to join the standing members is available on thequality standard's webpage.

This quality standard has been incorporated into the NICE pathway on blood transfusion.

NICE has produced aquality standard service improvement template to help providers make an initial assessment of their service compared with a selection of quality statements. This tool is updated monthly to include new quality standards.

NICE produces guidance, standards and information on commissioning and providing high-quality healthcare, social care, and public health services. We have agreements to provide certain NICE services to Wales, Scotland and Northern Ireland. Decisions on how NICE guidance and other products apply in those countries are made by ministers in the Welsh government, Scottish government, and Northern Ireland Executive. NICE guidance or other products may include references to organisations or people responsible for commissioning or providing care that may be relevant only to England.

Improving outcomes

This quality standard is expected to contribute to improvements in the following outcomes:

• Reduction in inappropriate or unnecessary blood transfusions
• Adverse events associated with blood transfusion
• Mortality after blood transfusion.

Supporting organisations

Many organisations share NICE's commitment to quality improvement using evidence-based guidance. The following supporting organisations have recognised the benefit of the quality standard in improving care for patients, carers, service users and members of the public. They have agreed to work with NICE to ensure that those commissioning or providing services are made aware of and encouraged to use the quality standard.

• NHS Blood and Transplant

• Royal College of Physicians

 Where Depression Lives in the Brain

                          Professor Edmund Rolls (Warwick)
                          Professor Jianfeng Feng (Warwick and from Fudan University - Shanghai)
                          Dr Wei Cheng (Fudan University - Shanghai)

Feeling down? It's all in your head but now researchers know where. Depression is often associated with a stigma that those who suffer from it just are not trying hard enough. Especially if a person is depressed but there has been no traumatic event in their lives. Many would say that it's not real, that patients need to "get over it" and just choose to feel better, but with the recent findings, there might be more understanding of the illness that can be so crippling.

A study pinpoints a specific area of the brain that is affected by depression. The lateral orbitofrontal cortex is the part of the brain that regulates non-reward. The brain is highly efficient in processing tasks that produce a reward and humans quickly learn to repeat actions that produce a reward. However, when the brain doesn't signal a reward, that leads to feelings of loss and sadness.  The lateral orbitofrontal cortex is implicated in this process. It's also the same part of the brain that regulates the sense of self and personal worth, so there's a connection to the lack of a reward and the feelings of low self-esteem that depressed patients often experience. The study also showed that depressed patients have reduced connectivity in the reward brain area (which is in the medial orbitofrontal region) when it interacts with the parts of the brain that store memories. This is possibly the mechanism that keeps depressed patients from remembering happier times. This loss of connectivity to better times results in the depression lingering.
 The study recruiting over 1000 participants in China who agreed to have high precision MRIs. These scans looked closely at the connections in both the medial and lateral oribitofrontal cortex and that is where the researchers found the activitiy associated with depression. Being able to see this kind of connectivity in the brain could lead to new treatments for patients.
These new discoveries could be a breakthrough in treating depression, by getting to the root cause of the illness, and helping depressed people to stop focusing on negative thoughts. Medial replica a lange sohne watchesreward and lateral non-reward orbitofrontal cortex circuits change in opposite directions in depression.

Actividad Neuronal Temprana al Nacer; Esencial para el Cerebro

                                                   Fernanda Rodriguez-Tomos; Carlos G. Briz; Marta Nieto y col
                                                                                  Neuron - january 2016

Millones de fibras conectan una mitad y otra del cerebro de mamíferos. Juntas forman el cuerpo calloso y transmiten información esencial para que los dos hemisferios cerebrales puedan comunicarse entre sí. Si este cableado no se forma bien durante el desarrollo postnatal, los hemisferios funcionarán de manera descoordinada, provocará la pérdida de las funciones superiores del cerebro y enfermedades mentales con origen en el desarrollo.
La actividad neuronal durante los primeros días tras el nacimiento, orquestada por la expresión de Cux1 ( proteína que influye en la diferenciación neuronal), es esencial para que esta autopista de información se forme correctamente. La expresión de Cux1 es un factor de transcripción que especifica el subtipo de neurona en el que se convertirán ciertas células del cerebro, influye en la actividad de la neurona en el cerebro en desarrollo, controla, en última instancia, la formación de las conexiones  Por primera vez, un factor de transcripción y la actividad neuronal postnatal se han relacionado con la formación de una estructura cerebral tan importante como es el cuerpo calloso..
Cuando los científicos inactivaron el gen Cux1 en embriones de ratón, las neuronas dejaban de expresar en sus membranas canales de potasio Kv1. El resultado era una actividad eléctrica anormal. Como consecuencia, la neurona era incapaz de formar la conexión a través del cuerpo calloso. En el cerebro adulto, cada neurona tiene su actividad característica, un código que le sirve para comunicarse con otras células del circuito, durante el proceso de formación del circuito, cada neurona contiene información que determina con quién va a ser capaz de conectarse.
El estudio ha demostrado que si se recupera la función de estas proteínas tras el nacimiento, el cerebro es capaz de reconectarse correctamente. Durante un tiempo limitado, después del nacimiento, es posible restaurar las conexiones perdidas. 
Esto sugiere que podría haber esperanza de recuperación en condiciones patológicas humanas relacionadas con una incorrecta formación del cuerpo calloso o una pérdida de conexiones neuronales de otros tipos.

horloges replica | Replica Horloges | replica horloges rolex

Interpretación Estudios del Hierro.

                                                                  Alison U Kelly, Stephen T McSorley, Prinesh Patel

                                                                                                   BMJ - 2017

                                                                  Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

_________________________________________________________________________________ 

Presentación de un caso

Una mujer de 63 años visita a su médico con el antecedente de 3 meses de fatiga y dolores articulares generalizados. Su historial médico es poco significativo y no reporta ningún estrés, Tag Heuer Carrera Replica infección o pérdida de peso recientes. No hay anormalidades en el examen clínico. La hemoglobina, la creatinina y los electrolitos, enzimas hepáticas, glucemia, marcadores inflamatorios y pruebas de la función tiroidea son normales. Se solicitaron además, ferritina, hierro, transferrina y saturación de transferrina.

_________________________________________________________________________________

El médico solicita estudios de hierro para:

* Descartar la posibilidad de sobrecarga de hierro y detectar la       hemocromatosis.
* Investigar la deficiencia de hierro.
* Para controlar la respuesta al tratamiento.

Razones para los estudios de hierro

Investigación de:

# Sobrecarga de hierro (hemocromatosis).

    • En etapas tempranas puede ser asintomática o presentarse con síntomas vagos como fatiga, debilidad o artralgias generalizadas.

    • Las manifestaciones posteriores podrían ser la alteración de las enzimas hepáticas, cirrosis, disfunción eréctil, artritis o cardiomiopatía.

     • Sospecha de sobredosis de hierro/toxicidad.

# Deficiencia de hierro

    • Investigar la etiología de la hemoglobina baja

    • Síntomas de anemia (letargo, disnea, palpitaciones, palidez, cefalea, glositis atrófica, queilosis angular. Sospecha de sangrado evidente u oculto en varones y en mujeres post menopáusicas (úlcera péptica)

    • Menorragia

    • Malabsorción de hierro─por ej., investigación de pérdida de peso no intencional o diarrea crónica, o secundaria a condiciones existentes como la enfermedad celíaca.

    • Anemia en el embarazo (aumenta la demanda de hierro).

   • Investigación por bajo crecimiento infantil-

    • Distinción de las reservas bajas de hierro de la deficiencia funcional de hierro, por ej., en la enfermedad renal crónica,

 #  Respuesta al tratamiento médico

   • Monitoreo de los pacientes que requieren transfusiones o venesecciones repetidas.

    • Seguimiento de la respuesta a los quelantes de hierro.

    • Evaluación de la respuesta a la terapia con hierro

Las pruebas convencionales de laboratorio sobre el estado del hierro suelen denominarse "estudios de hierro". Estos incluyen:  ferritina sérica, hierro, transferrina o capacidad total de fijación de hierro (TIBC) y saturación de transferrina.
El hierro es un componente clave de la hemoglobina en los glóbulos rojos,replika órák la mioglobina (músculo), metaloproteínas y enzimas.
El hierro es esencial para la captación del oxígeno, su liberación en los tejidos, la utilización del oxígeno por las células musculares y la producción de energía mitocondrial.
El cuerpo masculino adulto contiene 3-5 g de hierro. Menos del 0,1% de las reservas totales del hierro corporal circulan en el plasma.
El Fe³⁺de la dieta se reduce a Fe²⁺ y es transportado en el enterocito por el transportador de metales divalentes DMT1. El hierro es exportado a través de la membrana basolateral de la proteína ferroportina 1 exportadora de hierro o almacenado como ferritina.
El hierro ligado a la transferrina se une al receptor 1 al de la transferrina  (TFR1) y es tomado por la célula vía la endocitosis mediada por receptores. La expresión de TFR1 está regulada localmente por las demandas celulares de hierro, a través de la unión de las proteínas reguladoras del hierro. Los eritrocitos viejos o dañados son removidos de la circulación por los macrófagos esplénicos.
El hierro se elimina del hem por la hemoxigenasa 1 y es almacenado como ferritina o liberado a la circulación. La regulación de la liberación del hierro a nivel sistémico está regulada por la hormona peptídica hepcidina (producida predominantemente por los hepatocitos) y tiene un efecto inhibidor sobre la liberación de hierro de las células y la absorción de hierro de la dieta. La expresión está controlada por vías de señalización complejas.

Estudios de hierro

♦ Ferritina─es la forma de almacenamiento intracelular del hierro. Una cantidad muy pequeña se encuentra en el suero. En la inflamación, la enfermedad hepática y las enfermedades malignas, los niveles de ferritina pueden aumentar porque en estos pacientes la ferritina puede aparecer falsamente elevada o normal, cuando en realidad las reservas son bajas.

♦ Hierro sérico─se refiere a los iones férricos (Fe3⁺) unidos a la transferrina sérica. La concentración sérica de hierro es muy variable y está afectada por la ingesta dietética de hierro, la inflamación y la  infección.

♦ Transferrina─ es la principal proteína de transporte del hierro en el plasma. Aumenta en la deficiencia de hierro para maximizar la utilización del hierro disponible. La TIBC es una prueba alternativa a la transferrina; refleja la disponibilidad de sitios de unión al hierro en la transferrina. Los valores aumentan en la deficiencia de hierro y disminuyen en la sobrecarga de hierro. Algunos laboratorios miden el hierro insaturado (UIBC) y calculan la TIBC agregando del hierro sérico al UIBC.

♦ Saturación de transferrina─se calcula a partir del hierro sérico y las mediciones de la TIBC o la transferrina. Típicamente, la transferrina está 30% saturada con hierro. La saturación de transferrina aumenta en la sobrecarga de hierro y cae en la deficiencia de hierro, pero no refleja cuantitativamente el aumento del hierro sérico debido a que la ingesta dietética de hierro puede provocar un aumento de la saturación de la transferrina.

_________________________________________________________________________________

IMPORTANTE

• La sobrecarga de hierro típicamente produce una ferritina y saturación de transferrina elevadas.

• La deficiencia de hierro se evalúa mejor utilizando la ferritina sérica, que es baja en ausencia de inflamación.

• Los niveles de ferritina pueden elevarse por procesos inflamatorios y puede enmascarar la deficiencia de hierro.

_________________________________________________________________________________

Interpretación de Estudios

La interpretación de los estudios de hierro puede ser difícil debido a las dificultades afectan a casi todos los marcadores del estado del hierro.rolex replika Sin embargo, los estudios de hierro desempeñan un papel importante en la evaluación clínica. Aunque si bien los intervalos de referencia se citan, pueden variar según el laboratorio y deben ser confirmados localmente.

Sobrecarga de hierro

Las pruebas de sobrecarga de hierro (aumento de las reservas totales de hierro corporal con o sin disfunción orgánica) pueden estar causadas por ciertas características como las enumeradas en el cuadro precedente. La sobrecarga primaria de hierro incluye: mutaciones heredadas en los genes reguladores del hierro (causando síndromes de sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis). La sobrecarga secundaria de hierro se asocia con otras condiciones, como se puede ver en el siguiente cuadro.

Causas de sobrecarga de hierro

Primaria

• Mutaciones heredadas en los genes reguladores de hierro (por ej., hemocromatosis)

Secundarias

• Transfusión sanguínea repetida (por ej., beta talasemia, anemia de células falciformes).
• Anemias por carga de hierro (por ej., beta talasemia, anemias sideroblásticas, anemia hemolítica crónica, anemia aplásica).
• Hierro y suplementos que contienen hiero (enteral y parenteral).
• Porfiria cutánea tarda (acumulación hepática de hierro)

La hemocromatosis hereditaria (enfermedad genética autosómica recesiva causada por la mutación del gen HFE) es la causa heredada común de la sobrecarga de hierro. El polimorfismo homocigota de C282Y afecta a 1 de cada 200 personas descendientes de europeos del norte y representa más del 80% de los casos reconocidos. La penetración clínica varía ampliamente (1%-28% de los homocigotas C282Y en estudios poblacionales).
En un grupo no seleccionado de la población, la ferritina sérica aumentó (>200 μg/l en mujeres premenopúsicas >300 μg/l para los hombres y las mujeres posmenopáusicas) y la saturación de transferrina fue hallada en más del 50% de los homocigotas C282Y, con una sensibilidad del 90% en los hombres y 75% en las mujeres.
Las técnicas para evaluar la sobrecarga de hierro incluyen  biopsia hepática, resonancia magnética y susceptometría mediante el dispositivo superconductor de interferencia cuántica (SQUID, siglas en inglés), un método no invasivo que mide la cantidad de magnetización in vivo causada por el hierro hepático. Las indicaciones para estas pruebas pueden incluir la hiperferritinemia marcada (>1.000 μg/l) o la evaluación adicional cuando el diagnóstico de sobrecarga de hierro despierta dudas. Estos métodos no están ampliamente disponibles y son generalmente solicitados por especialistas.

Consejos sobre solicitudes e interpretación

♦ Solicitar conjuntamente la ferritina sérica y la saturación de transferrina para evaluar la sobrecarga de hierro, junto con la hemoglobina para Identificar la anemia y apoyar las decisiones terapéuticas (por ej., la sangría).

♦ Si la única anomalía bioquímica hallada es la saturación de transferrina elevada o el resultado está en el límite, se debe repetir la prueba en ayunas para eliminar un aumento causado por el hierro de la dieta.

♦ Si la saturación de transferrina está persistentemente elevada, se puede hacer el análisis de los genes HFE, con asesoramiento previo a la prueba.

♦ En los homocigotas C282Y, la saturación de transferrina es el primer parámetro bioquímico en subir. La ferritina sérica puede ser normal en las primeras etapas de la enfermedad, pero posteriormente, los pacientes desarrollan sobrecarga de hierro clínicamente significativa (disfunción orgánica con o sin síntomas).
En las guías de los establecimientos se ha propuesto el monitoreo anual de la ferritina sérica. Si se desarrolla hiperferritinemia o la ferritina asciende progresivamente y en el establecimiento se carece de protocolos locales definidos, considerar la derivación del paciente para continuar la evaluación.

♦ La ingestión de hierro terapéutico (incluyendo el hierro que contienen los multivitamínicos) puede elevar la saturación de transferrina a niveles que alcanzan el 100%, y en base a su experiencia clínica, los autores recomiendan esperar 4 semanas después del cese del tratamiento, antes de solicitar hierro sérico, la transferrina/TIBC, y la saturación de transferrina.

♦ EL contenido elevado de hierro, transferrina, saturación de transferrina y ferritina puede verse en la lesión hepática aguda debido a la fuga de los contenidos intracelulares, y puede dar la impresión incorrecta de sobrecarga de hierro.

Investigando la deficiencia de hierro

Definiciones de la deficiencia de hierro de la OMS (2001)

• Ferritina <15 μg/l
• Saturación de transferrina <16%
• Aumento de la hemoglobina de 1 g/dl después de 2 meses de suplementación con hierro (los valores varían según la etnia y el embarazo)
• La anemia se define si hay hemoglobina <120 g/l en mujeres y es <130 g/l en los hombres (≥15 años de edad).

La ferritina sérica baja (<15 μg/l) proporciona evidencia absoluta de deficiencia de hierro.
La deficiencia de hierro puede resultar de:

1.   ingesta inadecuada de hierro

2.   absorción inadecuada

3.   pérdida de hierro por sangrado, ya sea evidente u oculto una combinación de ambas.

La prevalencia varía según la región y a menudo baja utilizando la anemia como indicador indirecto.
Una cuarta forma de deficiencia de hierro es la funcional. En estos pacientes hay suficientes reservas de hierro pero no se utilizan adecuadamente. La deficiencia funcional de hierro puede ocurrir en pacientes con enfermedades infecciosas crónicas, inflamatorias o malignas. Las citocinas inflamatorias aumentan la síntesis de la proteína hepcidina reguladora del hierro. La hepcidina disminuye la absorción del hierro del tracto gastrointestinal e impide la movilización del hierro de los macrófagos y los hepatocitos. Por ejemplo, en ciertos pacientes, como aquellos con enfermedad renal crónica, la ferritina por debajo de los valores de referencia indica el almacenamiento deficiente de hierro; Sin embargo, los valores normales o elevados no pueden excluir la deficiencia funcional de hierro. Un estudio retrospectivo con resultados de más de 20.000 pacientes halló que en los pacientes con proteína C reactiva >10 mg/l, la ferritina sérica aumenta y la transferrina y el hierro séricos disminuyen.

El diagnóstico de deficiencia funcional de hierro en pacientes con una condición inflamatoria puede ser útil para guiar las Investigaciones y el tratamiento (por ej., suplementos de hierro), particularmente cuando el paciente tiene anemia sintomática o se sospecha una pérdida de sangre oculta. Sin embargo, esto es problemático pues no existe un marcador bioquímico único confiable y ampliamente disponible de la deficiencia funcional de hierro. El British Committee for Standards in Haematology recomienda la determinación del porcentaje de eritrocitos hipocrómicos (% HRC) como la mejor variable establecida para el diagnóstico de deficiencia de hierro funcional.
Para el diagnóstico de deficiencia de hierro por enfermedad renal se recomienda el %HRC (>6%) siempre que la muestra pueda ser procesada dentro de las 6 horas. Sin embargo, esto podría estar impedido por la disponibilidad de los servicios del laboratorio. Una alternativa es el contenido de hemoglobina de los reticulocitos (<29 pg).
Como marcadores de la deficiencia funcional de hierro se han propuesto la protoporfirina de zinc de los eritrocitos,replika óra webáruház el receptor de transferrina soluble y la relación receptor de transferrina soluble/log ferritina pero no están ampliamente disponibles y el receptor de transferrina soluble está sujeto a dificultades con la estandarización entre laboratorios. Son de uso limitado para el clínico general. La medición de la hepcidina como herramienta de diagnóstico está restringida a la investigación actual. No obstante, la armonización de los ensayos y la validación en el contexto clínico están en curso.

Puntos importantes a tener en cuenta al interpretar los estudios de h en el contexto de la deficiencia de hierro

♦ Es mejor investigar la sospecha de anemia por deficiencia de hierro utilizando ferritina sérica. La deficiencia de hierro se confirma por un nivel de ferritina por debajo del intervalo de referencia.

♦ El hierro sérico bajo no puede interpretarse aisladamente porque puede estar presente en la infección, la inflamación y la malignidad así como la deficiencia de hierro. Si la ferritina sérica es normal o elevada y la saturación de transferrina está por debajo de su respectivo valor de referencia se recomienda medir la proteína C reactiva.

♦ La saturación de transferrina <16% es poco específica, ya que el embarazo, el uso de anticonceptivos orales y las enfermedades crónicas dan lugar a una saturación de transferrina baja sin deficiencia de hierro.

♦ En general, se debe evitar hacer estudios de hierro en aquellos pacientes con enfermedad inflamatoria o cuando la proteína C reactiva es >10 mg/l. Para los pacientes con condiciones inflamatorias crónicas, la interpretación debe hacerse con cautela y discutir los resultados con el especialista tratante de la condición, o con hematología si hay dudas.

_________________________________________________________________________________

IMPORTANTE

La ferritina sérica baja (<15 μg/l) proporciona evidencia absoluta de deficiencia de hierro

_________________________________________________________________________________

Seguimiento de la respuesta al tratamiento

Comúnmente, las determinaciones seriadas de ferritina sérica se solicitan para monitorear el estado del hierro en pacientes que están recibiendo intervenciones para tratar la deficiencia de hierro o prevenir la sobrecarga ─por ejemplo, sangría o quelación de hierro. La medición del hierro elegida depende de la situación clínica.
Se recomienda monitorear la ferritina en aquellos pacientes con hemocromatosis sometidos a sangría para disminuir el hierro hasta que la ferritina sea <50 μg/l, para posteriormente mantener su valor entre 50 y 100 μg/l. Los estudios de hierro permiten guiar el tratamiento con hierro intravenoso.
En la enfermedad renal crónica, la concentración sérica de ferritina <100 μg/l en pacientes no dializados o <200 μg/l en pacientes en hemodiálisis crónica se asocia con una probabilidad elevada de deficiencia de hierro y una respuesta potencialmente buena al tratamiento con hierro intravenoso. La respuesta a la terapia oral con hierro en la anemia ferropénica por lo general se puede confirmar mediante el seguimiento del aumento de la hemoglobina, y no es rutinariamente necesario volver a verificar los estudios de hierro.

_________________________________________________________________________________

Resultados en la paciente presentada

Los resultados en la paciente mostraron:

• Ferritina 682 μg/l (rango normal 15-200)
• Hierro 34 nmol/l (10-30)
• Transferrina 2,0 mg/l (2-3,5)
• Saturación de transferrina 68% (25-45)

Valores compatibles con sobrecarga de hierro.
Después de discutir las pruebas genéticas, la paciente dio su consentimiento para el análisis de genes HFE. Se halló la mutación homocigótica C282Y, confirmando el diagnóstico de Enfermedad Hereditaria Hemocromatosis.
Fue remitida a un especialista para la evaluación y tratamiento mediante sangrías.replicas relojes

_________________________________________________________________________________

Best Practices for Monitoring Cardiac Troponin in Detecting Myocardial Injury

                                                                                                      Moderator: Fred S. Apple

                                                                                            Clinical Chemistry 2017;63:37-44

Experts:

* Dr. Allan S. Jaffe (department of Cardiology and Departament of Laboratory, Mayo Clinic, Rochester,MN)

* Dr. Scott Sharkey (senior consulting cardiologist, Minneapolis Heart Institute and chief Medical Minneapolis Heart Foundation)

* Dr. Peter Kavsak (Associate professor al McMaster University, Hamilton, Ontario,Canada)

* Dr Michael C. Kontos (Associate professor and medical director of the Coronary Intensive Care University of Virginia)

* Dra Amy K. Saenger (Associate professor department Laboratory Medicine,University of Minnesota, Minneapolis)

* Dr.Stephen Smith (Emergency Physician al Hennepin County Medical Center)

_________________________________________________________________________________ 

Should all medical center have a uniform serial order set to assist in ruling in/out AMI?
Should a single cardiac troponin order be available?
What would your ideal serial set (timing)be?

__________________________________________________________________________________

Allan S. Jaffe: Medical Center would benefit from developing consistent, uniform serial orders to rule in/out  AMI. These serial orders should be to by emergency medicine, cardiology, internal medicine and laboratory medicine. Given that we do not have hs-cTn assays available in US, the best timing is still 0 (presentation), 3 and 6 h. Because many patients present late, the vast majority of rule in/out and risk stratification action is likely to occur within 3 h of de onset. Single cardiac troponin orders with the current contemporary assays are rarely  of use but may have a role if one is interested  in estimating  infarct size. What should discourage, however, is the idea that one should start to rule in/out  AMI and then truncate that procedure . In essence, when you start such a procedure it implies that there is at least some reasonable possibility that acute ischemic heart disease is present

Scott Sharkey: Cardiac troponin testing should be standardized throughout the US and preferably internationally, and single troponin testing should be allowed. Admission (0), 3 and 6 h serial orders are preferred. Timing should be from admission and not from symptom onset, as it is too bad to make a determination when symptoms began in many patients and would make timing difficult.

Peter Kavsak: Having a standard serial orders set would be an ideal situation. However, this is often difficult to achieve . In our hospital network , it was only through collaboration between emergency medicine, internal medicine, laboratory medicine and cardiology that we were able to go to standard serial order set in the emergency department  and this was only possible  when we transitioned  to h-cTn assay. Presently, the laboratory does not place any  restriction  on cardiac troponin testing. We have  observed  a number of emergency department patients do not have a second cardiac troponin order, so clinically a single cardiac troponin result  is being used. Currently, with an h-cTn assay we have adopted a 0 and 3 h protocol, with interest from emergency medicine to shorten this time frame further.

Michael C. Kontos:  The optimal order pathway/order set should include  2-3 samples, with the second sample collected 2-3 h after de first (depending on assay) and the third one after 6 h after the first. The third sample should be an optional one that is based on risk (i.c. low-risk patient based standard scoring scheme would have 2 samples, while intermediate-risk 3 samples). Our current pathway allows this ability to check specific samples and 0-3 , and 6 h set. Although much has  been made of using a single sample for patients who present hours after symptom onset. I believe this can be confounded an inaccurate history, in which the symptoms have been waxing/waning and the patient presents acutely due to substantially worsening symptoms, A single sample should be limited to those who have been symptom free for 2-3 h. Not asked in the question is what the optimal reporting should be. For patients having serial samples, the absolute change between the 2 values should be reported, highlighting those values that exceed the recommended value defining significant change for the assay. We implemented this approximately 1-2 years ago, and it has decreased the degree of confusion in trying to determine if the patient has acute coronary syndrome.

Amy K. Saenger : I think that standardized chest pain protocol with defined serial draws be implemented within a medical center/health system. Ultimately this would provide measurable results in terms of optimizing patient care and outcomes. In my experience, streamlining the phlebotomy draws in the order set helps substantially. In the emergency department the clinician only has to order the chest pain protocol and all of the subsequent
timed cardiac troponin samples are automatically queued and ordered behind the scenes. This eliminates error related to missed orders and/or forgetting to draw the cardiac troponin samples at the specific times. A standard timed collection also helps define what a clinically significant   'rise and/or fall" of cardiac troponin is in a given AMI population because variation calculations require fairly stringent collection protocols. One challenge is adhering to the American Heart Association, College of American Cardiology Non-ST Elevation-ACS (AHA/ACCNSTE-ACS) guidelines, which state that clinical laboratory reports should indicate whether a clinically significant acute change in cardiac troponin has occurred, specific to the assay  used. While a uniform 20% the change or 3 SD of the baseline cardiac troponin concentration is recommended to define a clinically significant change, in reality we do not know for certain if this are the most accurate values for each assay, nor is this information defined in the manufacturer's  package insert. Ideally a clinical study would probe and define an appropriate change of value using the same set of patient samples and adjudicated based on  the h-cTn as the gold standard. Without this information it is unrealistic to expect clinical laboratories to broadly implement reporting deltas. I would not completely limit ordering cardiac troponin  as a serial order set, although one could argue that only serial order sets (not single troponin orders) should be available in the emergency department. Cardiac troponin is also used for risk stratification in other non ACS populations. An ideal serial order set would be 0,3 and 6 h based on contemporary cardiac troponin assays. I have reservations about a baseline and 1 h sample providing relevant information regarding an acute serial change in h-cTn unless the phlebotomy collection timing is very strict and turnaround time for results is rapid. Limits around the timing of collections should be defined and implemented based on the efficiency and logistics of the clinical practice.

Stephen Smith:  Yes, there should be some flexibility in select cases. For instance, there are times when it is beneficial to get a second cardiac troponin measurements  very soon after the first. In such a case, strict adherence to an every 3 o 4 h schedule could delay diagnosis. In some patients with acute coronary occlusion, the electrocardiogram (ECG) is not normal but also no diagnostic of ischemia, and the first cardiac troponin  is below the limit of detection (LoD) or < 99^th percentile. These patients frequently have delayed diagnosis and by the time the second cardiac troponin result returns it may be 4 h after presentation in the emergency department (e.g., the first cardiac  troponin is drawn at 30 min after arrival, is resulted at 60 min and is "negative" ; the second is drawn at 3,5 h after presentation and resulted at 4 h). By this time, the infarct is complete. In occasional cases in which the first cardiac troponin result  (0 h) is negative, it is beneficial to check a 1 h to be certain that cardiac troponin is not rising rapidly. There are studies using 0 an 1 h or 0 and 2 h hs-cTn to "rule in" MI, but they have not been promoted for contemporary cardiac troponin assays, which are the only cardiac troponin methods currently available in the US. I would not promote every 1 h contemporary cardiac troponin for rule out MI. There is only anecdotal data in such an approach to rapid rule in MI, but I believe it may be important in select cases. A single cardiac troponin should be available to patients for whom AMI is secondary concern. It is important for patients who need to be admitted to the hospital for 1 condition, but also need to be screened for myocardial injury. A single cardiac troponinis also very useful  for low risk patients with prolonged chest pain who will be discharged. For them, any subsequent order in a set will be automatically cancelled when the patient is not longer in the hospital and available for blood sampling. Clinical orders would be as follows. For a usal patient and when using contemporary cardiac troponin assay: 0,3,6,9 h; revised when using hs-cTn to 0,1,3,6 h or 0,2,6 h depending on the assay. For high risk patient and using contemporary cardiac troponin assay: 0,1,2,3,6,9 h; revised when using an hs-cTn assay to: 0,1,2,3,6 h                                                

Análisis de sangre para predecir recaída de pacientes con cáncer

                                             Bert Vogelstein (Universidad Johns Hopkins - EU)
                                             Eliza Hall          (Investigaciones Médicas de Victoria-Australia)
                                             Peter Gibbs       (Instituto Waltzer)

                                                                 Science Translational Medicine - Julio 2016

En un estudio con una técnica llamada biopsia líquida, analizaron la sangre de 230 personas que habían sido sometidas a cirugías de cáncer de colon, se descubrió la capacidad de predecir la probabilidad de que sus tumores se regeneraran. Los resultados, demuestran que las biopsias líquidas pueden distinguir entre los supervivientes de cáncer que tienen altas probabilidades de curarse y los que tienen un gran riesgo de sufrir una recaída.
En las biopsias tradicionales, un trozo de tumor es extraído y llevado al laboratorio para análisis. En cambio, una biopsia líquida emplea máquinas de secuenciación genética para rastrear la sangre del paciente en busca de <a href="http://www.rolexorologioreplica.com/categorie/omega/">omega replica</a> diminutos fragmentos de ADN mutado.  liberados por las células tumorales moribundas y permiten identificar cánceres que de otra forma resultan invisibles para el diagnóstico médico. Esta información podría ayudar a los pacientes con cáncer de colon de fase II. En esta fase, los tumores están bastante avanzados pero aún no han generado metástasis, por lo que los cirujanos pueden curar al 80% de los pacientes al extraer sus tumores, pero algunos restos pueden quedarse atrás, lo que significa que algunos pacientes sufrirán su regeneración. Antes de las biopsias líquidas no existía ninguna herramienta precisa para determinar quién se había curado y quién recibiría sesiones adicionales de quimioterapia para eliminar las células cancerígenas restantes.
El estudio intenta averiguar si las biopsias líquidas podrían realizar esa predicción. Se extrajo sangre repetidamente de los pacientes de cáncer de colon mientras se sometían al tratamiento y después los siguieron durante dos años. Ni los pacientes ni sus médicos fueron informados de los resultados. Se encontraron que el 79% de los pacientes cuya sangre aún alojaba ADN tumoral después de la cirugía finalmente recayó, frente a tan sólo el 9,8% de los que dieron negativo en la prueba. Eso significa que podría emplearse <a href="http://www.itreplicaorologi.com/categorie/cartier/">replica cartier</a> la prueba para determinar quién necesita urgentemente más tratamiento. Al mismo tiempo, un resultado negativo tranquilizaría a un paciente al indicarle que tiene unas probabilidades del 90% de curarse.
Hasta ahora, falta en las investigaciones de biopsia líquida, grandes estudios controlados que demuestren que los datos que proporciona son precisos y útiles.

                                             )

                                                        Science Translational Medicine - Julio 2016

Fuente: MIT

Complicaciones del Paciente Quemado

                                                                    Dr. Carlos Enrique De Los Santos González

                                 Libro: Guía Básica para Tratamiento del Paciente Quemado (Capítulo13)

Las quemaduras son aquellas lesiones producidas en los tejidos por acción del calor en sus diferentes formas, energía térmica  transmitida por radiación, productos químicos o contacto eléctrico. Los mecanismos de producción más frecuentes en nuestro medio son : TAG Heuer Aquaracer 500M Replica las llamas y los líquidos calientes, principalmente son lesiones de la piel, pero a veces afectan a órganos profundos (pulmones, corazones, riñones, etc.)

FISIOPATOLOGÍA DE LAS QUEMADURAS

Tras una quemadura, se producen en el organismo una serie de mecanismos fisiológicos, condicionado por su gasto metabólico elevado, proporcional a la magnitud de la lesión que conducirán a un daño patológico:
1.  ALTERACIÓN DE LA PERMEABILIDAD CAPILAR: 

La quemadura aumenta la permeabilidad. capilar de la zona quemada y de las áreas vecinas. Hay un  trastorno en la microcirculación con paso de líquidos, iones y proteínas del espacio intravascular al intersticial formándose un edema, que se ve favorecido por  liberación de sustancias vasoactivas de la escara, quemadura y zonas adyacentes.

2.  EVAPORIZACIÓN: 
En condiciones normales evaporamos el  2´8 % agua. Se multiplica por 10 en las quemaduras debido a la pérdida del estrato dermoepìdérmico.

3.ALTERACIONES SISTÉMICAS:

A) Hematológicas:
1/ Se produce una gran hemólisis: Un 20 % SCQ destruye 15 % GR.
2/ Hemoglobinemia + Hemoglobinuria (40-50 % SCQ).
3/ Aumento de Bilirrubina a 5-10 Mg./dl.
4/ Anemia resistente a tratamiento, no hemoterápico.
B) Alteraciones de la coagulación:
1/ Se produce una hipercoagulabilidad sin CID.
2/ La actividad de la protrombina está  Normal ó disminuida.
3/ ↑ Actividad plaquetaria: lo que se traduce en la producción de  microtrombos.
4/ ↓ Antitrombina III (inhibidor coagulación): Trombosis.
C) Alteraciones cardiovasculares:
1/ Hipovolemia con disminución del Gasto cardiaco, además se ve favorecido por:                          a)Edema (por secuestro de plasma en el espacio intersticial).
b)Aumento de la evaporación.
2/ Factor depresor de la contractilidad: favoreciendo la disminución del gasto cardiaco(GC). 
3/ Liberación de catecolaminas: ↑ RVP y Postcarga.
4/ Alteración de la perfusión tisular: Hipoxia tisular.
D) Alteraciones Renales:
1/ Insuficiencia prerrenal con oliguria.
E) Infección:
1/ Contaminación endógena de la quemadura: Aproximadamente el 7080 %.de la infección procede del mismo quemado : Flora: rectal, nasal, fondos de saco folículos polisebáceos. Contaminación cruzada: 20-30 %.
2/ Herida por quemadura: la  escara. es en sí el sustrato idóneo para la proliferación bacteriana
3/ Otros: venotomías, punciones, cateterismo, escarotomías, apertura de síndromes. compartimentales. Todas ellas favorecen la infección
F) En paciente con inmunodeficiencias: Síndrome.de Inmunodeficiencia adquirida postquemadura debido a:
1/ Inhibición quimiotaxis y fagocitosis:
2/ Endotoxinas bacterianas.                   
3/ Prostaglandinas.
4/ Corticoides endógenos.
5/ Citoquinas.                   
6/ Inmunocomplejos                
7/ Neuropépticos.

Las quemaduras mayores usualmente se acompañan de complicaciones que pueden afectar cualquier órgano de la economía. El trastorno circulatorio en fase de reanimación y en fase de sepsis es una catástrofe mayúscula que influencia toda la fisiología del paciente. De alguna forma y con variaciones en su presentación, se ven envueltos en las complicaciones los sistemas neuroendocrinos, metabólicos, inmunológicos y de coagulación. Responsables de estas complicaciones entre otros, son aquellos mediadores farmacológicos de respuesta inflamatoria liberados a la circulación. Algunos de estos son útiles para la homeostasis circulatoria, defensas del huésped y cicatrización de la herida, sin embargo, en algún punto de la evolución de la quemadura pueden contribuir al desarrollo de fallo multiorgánico (FMO).

El desarrollo y gravedad de las complicaciones, están en proporción directa a la magnitud de la quemadura. Existe riesgo de complicaciones hasta tanto no está definitivamente cerrada la herida. Las iatrogenias son causas importantes de complicaciones, estas pueden presentarse por reacciones adversas de medicamentos o tratamientos; las complicaciones, cuando se presentan, aumentan el estrés del paciente.

Complicaciones Cardíacas

La hipovolemia por shock post-quemadura es la responsable de la reducción del gasto cardíaco presente en la fase temprana de la injuria. La reanimación con fluidos adecuada y oportuna, mejora la disfunción cardíaca, sin embargo, la reposición de volumen per se, no es suficiente para retornar el gasto cardíaco a los niveles de normalidad en las primeras horas del shock post-quemadura. En los pacientes con más de 70% de SCQ, ocasionalmente se presenta insuficiencia ventricular izquierda en ausencia de edema pulmonar, este evento, usualmente es fatal. Puede ocurrir insuficiencia cardíaca congestiva en el curso de la reanimación en las primeras 24 horas, pero ocurre con mayor frecuencia varios días después durante la etapa de redistribución de líquido desde el espacio intersticial hacia el espacio intravascular, este fenómeno ocurre entre 3 a 7 días postquemadura.

En pacientes con enfermedades cardíacas isquémicas preexistentes, este fenómeno precipita el edema pulmonar. La disfunción miocárdica observada en la fase temprana del shock postquemadura o en la fase tardía del shock séptico, se debe a la presencia en circulación de un factor de depresión del miocardio. Este factor es una glicoproteína tóxica producida por el páncreas durante el proceso de isquemia que este sufre debido a la hipovolemia que acompaña al shock pos-quemadura.

La piel quemada también produce otras glicoproteínas tóxicas que reducen la contractibilidad miocárdica. En la fase de hipermetabolismo, el níquel endógeno se encuentra aumentado hasta 4 veces su valor normal, este puede producir vasoconstricción coronaria e isquemia miocárdica. Las arritmias en forma de contracción atrial prematura, ventricular prematura, taquicardias supra ventriculares y las arritmias ventriculares, son raras en las primeras horas, excepto en quemaduras eléctricas, si se presentan tempranamente durante la evolución pueden estar asociadas a hipokalemia. El uso de digitálicos y diuréticos puede precipitar arritmias. Cuando se presentan arritmias tardíamente en el curso de una quemadura, estas sugieren infarto miocárdico silente o miocarditis en un paciente séptico. La endocarditis es una complicación tardía y se presenta con fiebre de origen desconocido, taquicardia, soplo cardíaco e hipertensión.

Complicaciones Hepáticas

Las hepatopatías agudas en quemaduras no están plenamente entendidas. Los niveles elevados de transaminasas, fosfatasa alcalina, hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia y el tiempo de tromboplastina son indicadores de disfunción hepática. El 50% de los pacientes pueden presentar algún trastorno hepático en el curso de su lesión, incluso tan temprano como en las primeras 24 horas. Existen cambios fisiopatológicos que contribuyen a la disfunción hepática, estos son:

• Disfunciones hemodinámicas, como aumento del gasto cardíaco, aumento de la viscosidad sanguínea y vasoconstricción esplácnica que lleva a hipoperfusión e isquemia del hígado.
• La reducción ulterior del gasto cardíaco conlleva a congestión centrolobular por sobre hidratación lo que produce hepatomegalía congestiva central.
• Proceso catabólico que predomina en el caso de quemaduras masivas, puede causar daño al parénquima hepático.
• Uso de drogas con efectos colestásicos, como serían la oleandromicina eritromicina, hormonas anabólicas, clorpromacina, transfusiones sanguíneas, agentes anestésicos y toxinas producidas por las quemaduras mismas.

La disfunción hepática de la fase tardía de la quemadura, aparece como hepatitis de causa no aclarada. Las posibles causas incluyen hepatitis viral transmitida por productos séricos, por degeneración grasa y por mecanismos relacionados a infecciones. La hiperbilirrubinemia y la elevación de la fosfatasa alcalina, usualmente son hallazgos de hepatitis reactiva no específica o colestasis intrahépatica benigna. La hiperbilirrubinemia presente en estadios sépticos es de mal pronóstico. Una vez se estabiliza el paciente, esta disfunción hepática remite a la normalidad.

Para evitar la disfunción hepática pos-quemadura o para su tratamiento una vez presente, a de ejercerse énfasis, en mantener la perfusión hepática, debridamiento temprano de la escara y administración salvadora de esteroides en casos severos. El trifosfato de adenosina, el ATP - MgC12, hormona de crecimiento y la glucosa son utilizadas para restablecer la función reticuloendotelial del hígado. Aunque la incidencia de hepatitis es baja, puede considerarse el uso profiláctico de Gammaglobulina hiperinmune.

Complicaciones Gastrointestinales

Cualquier lesión externa es capaz de producir complicaciones del tubo digestivo, los pacientes con quemaduras mayores tampoco están exentos de estos eventos. Entre estos podemos contar la colecistitis acalculosa, pancreatitis (que por lo general se relaciona a úlcera penetrante, alcoholismo, sepsis, síndrome de coagulación intra vascular diseminada y úlcera del tubo digestivo). La úlcera aguda por estrés, gástrica y duodenal (úlcera de Curling), que en el pasado fue una complicación frecuente y temida, hoy es una complicación rara, gracias al control eficaz que se obtiene mediante la administración profiláctica de antiácidos y bloqueadores H2, pHmetría gástrica seriada y medidas de confort para reducir el estrés.

Las hemorragias por esta causa son poco frecuentes. La dilatación aguda del colon puede ocurrir en pacientes quemados que desarrollan sepsis. Se ha identificado fenómeno de necrosis focal con ulceración aguda del colon en quemados graves, particularmente en crisis de hipotensión. Algunas de estas lesiones atraviesan por todas las capas de la pared del colon hasta la serosa, sin embargo, la perforación libre es muy rara. Al parecer, las úlceras superficiales curan cuando se corrige el problema de base, ejemplo la isquemia por hipoflujo, estrés, íleo por desbalance hidroelectrolítico o infección. En algunas necropsias se revela distorsión de la arquitectura mural, indicativo de cicatrización de lesiones en diversas etapas.

Si la dilatación del colon alcanza proporciones significativas, está indicada la colonoscopía fibróptica y la colocación de tubo rectal. Si esta dilatación no se resuelve por medios conservadores o sí se demuestra necrosis importante de la mucosa, está indicada la intervención quirúrgica descompresiva. En el pasado reciente, también se ha observado necrosis del intestino delgado de longitud variable, en pacientes con alimentación enteral hiperosmolar. Estas lesiones se presentan clínicamente como íleo acompañado de síntomas de abdomen agudo. La resección de intestino necrótico y el restablecimiento de la continuidad es obligatoria. En pacientes con signos y síntomas dudosos de un proceso intra abdominal agudo y con hallazgos no concluyentes por métodos no invasivos, el lavado peritoneal puede ser útil para determinar la posibilidad de laparotomía. Los resultados de un lavado peritóneal positivo (más de 500 glóbulos blancos por mm3, más de 100,000 glóbulos rojos por mm3 y una tinción de Gram que revele microorganismos), determina la presencia de perforación intestinal y colecistitis acalculosa con 94% de precisión.

Fallo Multiorgánico (FMO)

El FMO es una de las principales causas de mortalidad en pacientes quemados, se desarrolla en el 28 a 48% de los pacientes severamente quemados y su mortalidad es mayor de 90% en la mayoría de los centros de quemados.
En la génesis y desarrollo del FMO del quemado intervienen 4 causas principales, estas son: Quemaduras extensas, Lesión Inhalatoria, Shock Hipovolémico Severo y Sepsis.
El FMO es un síndrome en el cual una injuria severa a la economía lesiona diferentes órganos tales como pulmones, hígado, intestino y riñón, en este orden. El fallo hemático y cardiovascular es usualmente manifestación tardía del FMO. Las alteraciones del Sistema Nervioso Central pueden ser tempranas o tardías indistintamente, esto varía, dependiendo de la causa de base o de patologías preexistentes a la injuria. El fallo renal puede presentarse de primero en pacientes con enfermedad renal intrínseca o en aquello sometidos a periodos prolongados de shock hipovolémico, fallo hepático en pacientes con cirrosis o fallo cardíaco por enfermedad miocárdica de base.

La causa de FMO radica en procesos que cursan con daño tisular severo o con una gran respuesta inflamatoria como son quemaduras, trauma mecánico, infección, shock y pancreatitis, entre otras. En cuanto a la fisiopatología del FMO existen 4 hipótesis que se traslapan unas con otras:

• Hipótesis infecciosa - No todos los FMO, aunque la gran mayoría tienen un origen infeccioso. Se sabe que los agentes infecciosos y sus metabolitos (exotoxinas), estimulan la producción de citokinas y otros mediadores inflamatorios que son responsables directos de daños a órganos.
• Hipótesis Macrófagos-Citokinas- El estímulo y activación prolongada de macrófagos resulta en formación y liberación excesiva de citokinas y otros productos mediante un efecto de cascada que involucra la inmunidad humoral y celular ejerciendo daños locales y sistémicos. Estos mediadores son factor necrotizante tumoral (TNF), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6) e interferon gamma.
• Hipótesis Micro circulatoria- La injuria a órganos está estrechamente relaciona da a la isquemia por hipoflujo que puedan sufrir, además a la lesión endotelial por cualquier causa y a formación de micro agregantes. De igual forma, el fenómeno de re-perfusión parece contribuir al daño tisular debido a la presencia de enzimas que producen sustancias oxidantes como la xantina-oxidasa, productora de peróxido, oxígeno reducido y uratos a partir de lipoxantinas en presencia de oxígeno. Clínicamente la formación de microagregantes puede diagnosticarse por los niveles bajos de CPAR (proporción de agregación de plaquetas circulantes). La isquemia tisular con muerte celular puede ser medida por el espectro de enzimas cardíacas (CPK, LDH y GOT), Li. Ao y colegas, sugieren que la observación dinámica de CPAR y el espectro de enzimas cardíacas podrían ser indicadores y parámetros de monitorización del FMO.
• Hipótesis Intestinal- El intestino es el órgano más susceptible al síndrome isquémico - reperfusión, por lo que el daño necesario para aumentar la permeabilidad de la mucosa intestinal es mínimo y en consecuencia se produce translocación bacteriana (pérdida de la función de barrera del intestino, que conlleva a la diseminación hematógena, vía porta, de bacterias y (endotoxinas).

El tratamiento consiste en prevenir los eventos predisponentes de FMO: buena reanimación, buen control de infección, buen soporte nutricional y oportunas intervenciones quirúrgicas con remoción de tejido quemado e injerto, evitarán esta complicación en buen número de pacientes. En la actualidad se dispone de anticuerpos antitoxinas, anti TNF, bloqueadores competitivos de IL-1 y agentes antioxidantes.

Complicaciones Renales

En el pasado, la insuficiencia renal por necrosis tubular aguda, por déficit en la reanimación fue una complicación frecuente y letal. Con la reanimación vigorosa temprana, la insuficiencia renal oligúrica, se ha convertido en una rareza. Igualmente la profilaxis contra una potencial nefropatía pigmentaria ha llevado a la reducción de insuficiencia renal en presencia de mioglobinuria y hemoglobinuria. Sin embargo, la insuficiencia renal establecida sigue siendo causa de mortalidad y morbilidad significativas.

La exposición a un sin número de agentes terapéuticos, potencialmente puede interferir con la función renal y producir nefropatía. Ejemplo de esto, son drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos, penicilina, cefalosporinas, amphotericina, furosemida y tiázidicos, los AINES, nitrato de plata y terapia de reanimación con salino hipertónico. En la IRA asociada a sepsis, esta interfiere con el volumen sanguíneo efectivo circulante y perfusión renal produciendo azotenia prerenal. Si la circulación no puede ser restablecida por terapia antimicrobiana adecuada y expansores plasmáticos, la necrosis tubular aguda secundaria a isquemia sobreviene rápidamente.

El tratamiento de la insuficiencia renal en el periodo pos-quemadura incluye:

1. Suplementos calóricos y proteicos que reduzcan el estado catabólico, disminuyendo de esta forma los productos nitrogenados (urea) y estabilización de electrolitos.
2. Diálisis o ultrafiltrado lento, que puede ser hemofiltración arteriovenosa continua, hemodiálisis intermitente o diálisis peritoneal. La diálisis, en cualquiera de sus variantes es de mal pronóstico en un paciente quemado por demás con estado hipermetabólico e hiperdinámico máximo.

Infecciones y Complicaciones Sépticas

Las infecciones sépticas pueden provenir no solo de la herida, sino de otros órganos, como reflejo del compromiso inmunológico post-quemadura. Con la reducción de sepsis secundaria a la infección de la herida, otros órganos han surgido como fuente principal de infección y estos, hoy en día, constituyen la causa principal de muerte del paciente quemado.

Neumonías- El pulmón es en la actualidad el lugar de origen más común de infecciones en el paciente quemado. En los últimos años la neumonía nosocomial ha estado presente en más de 50% de las infecciones y es considerada la primera causa de muerte en quemaduras graves. Como resultado de la reducción de sepsis invasiva de la herida, el tipo de neumonía ha cambiado de hematógena a aerotransportada y bronconeumonía.

En el paciente quemado, al igual que pacientes en estado critico y en el escenario de una unidad de cuidados intensivos, la bronconeumonía suele ser por Estafilococos aureus y bacterias Gram negativas oportunistas. La atelectasia puede preceder esta complicación y el proceso neumónico instalarse relativamente temprano en el periodo post-quemadura (5 días) en comparación con el inicio de neumonía hematógena.

Es imprescindible el cultivo de las secreciones bronquiales. La antibioterapia se inicia en base a los patrones de resistencia y sensibilidad de la flora residente común en la unidad y se ajusta a los resultados del antibiograma. Determinación por microscanner permite tener estos patrones en 28 horas. La neumonía hematógena suele comenzar en una etapa relativamente tardía de la quemadura (2 a 3 semanas) en forma de capilaritis por diseminación hematógena de microorganismos desde un foco remoto. Entre las fuentes frecuentes de neumonía hematógena están la herida infectada, la flebitis supurada y la proliferación de abscesos viscerales ocultos.

Tromboflebitis Supurada

Puede ocurrir en cualquier vena canalizada sea central o periférica. Es una fuente frecuente de sepsis y ocurre hasta en el 5% de los pacientes con quemaduras mayores. Se relaciona con el uso de catéteres intravenosos, en especial si se colocan mediante técnicas de flebotomía, y su frecuencia aumenta cuando la canalización venosa es prolongada. El foco de infección suele localizarse en el sitio de la punta del catéter, lo que produce lesión endotelial y formación de un coagulo de fibrina, cuya red aloja las bacterias presentes en sangre. En más de la mitad de los pacientes infectados no se encuentran signos o síntomas y la aparición de una sepsis inexplicable o neumonía hematógena deben llevar a una rápida evaluación de las venas canalizadas con flujometría ultrasónica Doppler.

Si se confirma oclusión de una vena periférica, éste vaso debe explorarse en busca de material purulento que será removido quirúrgicamente acompañada de antibioterapia sistémica adecuada

Insuficiencia Adrenal

La sepsis, el shock severo y los estados prolongados de estímulos que promueven liberación de catecoláminas, llevan a la insuficiencia suprarrenal hemorrágica masiva y a necrosis de la glándula. El cuadro clínico más frecuentemente observado es el colapso vascular, cianosis acompañada de dolor y sensibilidad abdominal, eosionofilia, hipercalcemia, hiponatremia y trastornos metabólicos de glucosa. El tratamiento es la administraciónde esteroides y medidas generales de sostén.

Aspirin Therapy Not As Effective As Previously Thought

                                                                                    American Heart Association
                                                                              Published in the journal PLOS One -April  2017

How effective is aspirin for treating peripheral vascular disease, really?

A large-scale meta-analysis introduces the idea that aspirin could be not very effective at all, potentially even harmful. More experiments are necessary to make a definitive statement on the efficacy of aspirin for treating peripheral vascular disease (PVD) and other heart conditions.
PVD consists of blood vessel maladies outside of those in the heart and brain - arteries that carry blood to the limbs, stomach, and kidneys. Two forms of PVD determine a range of possible symptoms; functional PVD involves no physical damage to the blood vessels and is characterized by fluctuating muscle spasms, and organic PVD describes structural changes to blood vessels, causing inflammation and tissue damage. Overall PVD is accompanied by a reduction in blood flow, affecting more than eight million people in the United States.
Aspirin is a classic example of a common drug used to treat heart and blood vessel conditions, like PVD. This drug prevents blood clots from forming, subsequently reducing the risk of adverse cardiac events. However, aspirin's mechanism of action can backfire, sometimes increasing a person's risk of hemorrhagic stroke or internal bleeding.

Anthony A Bavry (MD, Cardiologist): many PVD patients may not be deriving the benefits from aspirin that they expect to be getting.

The University of Florida study: a meta-analysis of 11 aspirin therapy trials including more than six thousand PVD patients participating in studies. Statistics gleaned from the 11 trials  showed that aspirin had no significant effect on death rates and incidents of stroke, heart attack, or major cardiac events.

Ahmed N. Mahmoud (MD): Aspirin might not be a miracle drug for certain patients. We need to reconsider the evidence, and see who benefits from aspirin therapy and who does not.

Suplementación de hierro en lactantes y niños

                                                                                                                           OMS - 2016

Se estima que más de 300 millones de preescolares y niños en edad escolar en todo el mundo padecen de anemia, se supone que al menos la mitad de estos casos son atribuibles a la deficiencia de hierro. Los niños son particularmente vulnerables a la anemia por deficiencia de hierro debido a sus mayores necesidades en los períodos de crecimiento rápido, en los primeros cinco años de vida. Esta deficiencia puede ser resultado de una ingesta inadecuada o absorción de hierro en la dieta, el aumento de requerimiento en períodos de crecimiento o en las pérdidas durante la menstruación en las niñas adolescentes, o infección por helmintos intestinales (esquistosomiasis o anquilostomiasis) en áreas endémicas de estos parásitos. Otras causas importantes que también pueden conducir a la anemia incluyen infecciones (malaria, tuberculosis, VIH), deficiencias nutricionales (vitaminas: ácido fólico, B , A y C), condiciones genéticas, hemoglobinopatías (enfermedad de células falciformes, talasemia) y la enfermedad renal crónica.
La OMS, en un documento reciente, recomienda la suplementación diaria de hierro en lactantes y niños como una intervención de salud pública para la prevención de la anemia y deficiencia de hierro.
De acuerdo a esta guía de la OMS y las organizaciones que participan en el diseño, implementación y ampliación de los programas de prevención y control de la anemia el hierro es un nutriente esencial para el desarrollo y el crecimiento celular en los sistemas inmunológico y neuronal, así como en la regulación del metabolismo energético y el ejercicio. Por lo tanto, expresa la importancia de la administración de suplementos de hierro al día en lactantes y niños (durante tres meses consecutivos en un año), especialmente en las zonas donde la prevalencia de la anemia es del 40 por ciento o superior. Las dosis diarias para niños de 6-23 meses deben ser: 10-12,5 mg, de 24-59 meses (30 mg), y en los niños mayores de 60 meses (30-60 mg).

Según los expertos que participarón, estos regímenes se deben llevar a cabo en conjunción con la prevención, el diagnóstico y tratamiento de la malaria en zonas endémicas.

The world is changing - are we ready?

                                                                                            Allan S. Jaffe

                                                                                           JIFCC, July2016, Vol: 27; Number:3

It is clear that there is an ongoing revolution in medi­cine as cost and regulatory pressures begin to inter­sect with our clinical responsibilities for the care of patients. In the past, particularly in the area of in vi­tro diagnostics, all that was required for approval for clinical use of biomarkers was an analytically robust measuring system, a reasonable analytic validation, a modicum of clinical validation and resources to mar­ket the testing. It was then often left to clinicians to figure out how and where any particular assay hap­pened to fit. Publications indicating a rationale or enthusiasm for those markers were often more than was necessary to get clinicians to utilize these assays. From the point of view of developers this was a very facile process that was lucrative because even if an omega replica watches assay failed to work it took a large amount of time and multiple test runs for the field to understand the difficulties.

Our present environment challenges this previous paradigm. We have now progressed to the point where assays can no longer be used without some understanding of their clinical utility (1,2). Thus, clini­cal validation has become an essential part of assay validation in addition to a reasonable analytic vali­dation of the accuracy of the assay. Unfortunately, or fortunately, as the case may be, it used to be that a speculative utilization plan was ad­equate. One would argue that a given new marker probably should work based on interest­ing data about the biomarker. Often, the incre­mental prognostic value of the marker could be shown, which was a way of acknowledging that the marker was capable of identifying some­thing that had important pathophysiologic rela­tionship. However, it is no longer adequate to show incremental prognostic risk stratification. Knowing that a patient is at higher or lower risk than originally thought is often not helpful clini­cally. If one is high risk, knowing he/she is at still higher risk often does not result in a change in therapeutic response (2). And if the marker suggests the patient is at lower than low risk, are we willing to not treat as we had intended. Often that is now what occurs (2).

It now is deemed important and this author would suggest correct that the proper use of a given biomarker requires an answer to what one might do to respond to any given marker value and the efficacy of that response should be understood. Specifically, one needs to under­stand whether or not one has a specific action to implement in response to a given elevation of a biomarker. Absent that information, even if there are prognostic implications, the uptake in the use of the biomarker is unlikely to be ex­tensive because in a cost sensitive environment having actionable data that informs clinicians about something important about his or her patient has become important criteria for test implementation. This is the evolving nature of the biomarker field. Thus, one ought to be cyni­cal about using biomarkers when one does not know what to do in response to the data. High sensitivity troponin is a good example of this. We have exciting information about the possi­ble utility of this marker and many are ready to implement this long before there is robust clini­cal validation of how one might proceed to use the data associated with the applications (2,3). This has the potential to omega replica watches put patients at risk be­cause although most often the suggestions for use are reasonable, that does not always mean they are correct, nor does it imply that they are generically or consistently cost effective. Therefore, the bar is much higher today than it was in the past.

Thus, we take the opportunity in this addition of the Journal to menwatchessell.com review the analytic and clinical substrate for some attractive biomarkers. Some such as natriuretic peptides have already been approved for clinical use for a variety of indica­tions but not necessarily the ones we will dis­cuss. Similarly, high sensitivity troponin is in use throughout much of the world save the United States and is being used to great advantage. However, the ability to implement their use in an optimal manner that will improve patients care has been problematic. Indeed, some of the algorithms proposed have been criticized because of an inadequate data substrate (4,5). In addition, we will discuss new more novel markers as well, both analytically and clinically. These markers have potential to substantially improve our ability to triage patients who have heart failure in particularly. They carry tremen­dous promise because of the way in which they interdigitate with the pathophysiology of heart failure.

However, in order to use these markers intelli­gently, one must understand the analytic issues related to the assays. There are often problem areas or areas of that are unknown to clinicians where omega replica watches eventually refinements are very likely to change our understanding of their clinic use. It is one thing to speculate how they might work and another to prove it. As indicated above, we are in a time when proving value and not just speculating about it is the mantra. From that perspective the articles included on na­triuretic peptides, ST2 and Glaectin-3 are of particular importance. The articles on the use of these markers and how to implement high sensitivity cardiac troponin begin to probe what is necessary from the evidence base and from the implementation perspective before we can initiate specific interventions based of the re­sults from these assays. Some will require more clinical data predominately to define action­able information that tells clinicians what to do as opposed to simply recapitulating the idea of increased risk. On the other hand, some as­says such as high sensitivity troponin have an adequate data sense to start implementation but it is the steps to optimize operationalization that are key. That does not mean that all the an­swers are in or that there are no controversies. That is far from the case. However, as when one starts a new major paradigm, coordination of those efforts become key and how we coordi­nate these efforts such that all members of the care teams responsible for patients are pulling together to implement this successfully is not clear. This desperately needs to be emphasized, followed, appreciated, and finally in the interest of patient care.

Finally, there are new insights into some of the older markers whose use we understand but they could influence markedly our ability to uti­lize these markers in a way that will intelligently allow for appropriate utilizing and improvements in patient care. What is critical to appreciate about all of these articles is that they present the state-of-the-art as it is today and that state-of-the-art no longer recapitulates what it used to be. It is a new era with new metrics that as you read the articles in this themed issue, you will be clearly sensitized to.

REFERENCES

1. Hlatky MA; Greenland P; Arnett DK; Ballantyne CM; Criqui MH; Elkind MS; Go AS; Harrell FE Jr; Hong Y; How­ard BV; Howard VJ; Hsue PY; Kramer CM; McConnell JP; Normand SL; O'Donnell CJ; Smith SC Jr; Wilson PW; American Heart Association Expert Panel on Subclini­cal Atherosclerotic Diseases and Emerging Risk Factors and the Stroke Council. Criteria for Evaluation of Novel Markers of Cardiovascular Risk: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation 2009; 119:2408-16,

2. Miller, WL and Jaffe, AS. Biomarkers in heart failure: the importance of inconvenient details. ESC heart failure 2016; 3:3-10.

3. Korley FK, Jaffe AS. Preparing the United States for High-Sensitivity Cardiac Troponin Assays. J Am Coll Car­diol 2013;61:1753-1758.

4. Jaffe AS. TRAPID or Trapped? Annals of Emergen­cy Medicine. 2016; http://dx.doi.org/10.1016/j. annemergmed.2016.01.009.

5. Jaffe AS, Apple FS, Mebazaa A, Vodovar N. Unraveling N-Terminal Pro-B-Type natriuretic peptide: Another piece to a very complex puzzle in heart failure patients. Clin Chem 2015; 61:1016-1018

Dormir en un lugar desconocido

                                                                                                            Robert Preidt
                                                                                                         Brown University

                                                                                                 Current Biology.- April 2016 

Muchas personas duermen mal en su primera noche en un hotel u otro lugar diferente al habitual. Cuando uno duerme en un lugar nuevo, una parte del cerebro permanece alerta ante los peligros potenciales,
Se midió la actividad cerebral de 35 personas durante dos noches mientras dormían en un laboratorio del sueño, con una semana de diferencia.En todos los participantes, en la primera noche, una red particular del hemisferio izquierdo del cerebro mostró una mayor actividad que en el hemisferio derecho durante una fase del sueño llamada sueño de ondas lentas..Cuando se reprodujeron sonidos en el oído derecho de los participantes para estimular el hemisferio izquierdo del cerebro, eran más propensos a despertarse y a estar alertas al despertar que si los sonidos se reproducían en el oído izquierdo para estimular el hemisferio derecho. Debido a que solo midieron la primera fase del sueño de ondas lentas, no se sabe si la red neuronal izquierda permanece atenta toda la noche o si trabaja por turnos con el lado derecho a una hora más tarde de la madrugada.
En la segunda noche en el laboratorio del sueño, no hubo diferencias significativas en la actividad entre los hemisferios izquierdo y derecho del cerebro, ni siquiera en la red que se activó la primera noche.
En el día, esa red neuronal tiende a seguir funcionando cuando el cerebro por lo demás está bastante desactivado.,

replicas relojes | orologi replica | replique montre

Calcio en las arterias coronarias de jóvenes

                                                                                                       Dr Jeffrey Carr

                                                                  Profesor de radiología y medicina cardiovascular
                                                                  Universidad de Vanderbilt, Nashville, Tennessee

                                                                                                     Dr. Philip Greenlan
                                                                 Profesor de Medicina Preventiva   
                                                                 Universidad de Northwestern, Chicago

                                                                                                     Dr. Byron Lee,
                                                                Profesor de medicina, especialista en arritmias
                                                                Universidad de California, San Francisco

Dr. Jeffrey Carr :Los adultos jóvenes con cantidad de placa calcificada en las arterias están en riesgo de un ataque cardiaco. Personas que tenían de 32 a 46 años, con placa calcificada (aterosclerosis o endurecimiento de las arterias) puede multiplicar por cinco las probabilidades de una enfermedad cardiaca letal o no letal a lo largo de los 12 años siguientes, la enfermedad cardiaca en realidad comienza en la adolescencia y  adultez temprana. En un trabajo reciente realizamos TC, que pueden detectar esos bloqueos potencialmente letales, a más de 3,000 participantes con una edad promedio de 40 años. Con pequeña cantidad de placa el riesgo de ataque cardiaco aumentó a lo largo de la próxima década en un 10 por ciento, independientemente de otros factores de riesgo..No es la idea que todo el mundo debe correr a hacerse una TC,.pero las personas con señales de advertencia de enfermedad cardiaca a una edad temprana (hipertensión, colesterol alto, sobrepeso o tabaquismo) podrían pensar en una TC para ver si tienen un riesgo muy alto.
En el trabajo se recolectaron datos sobre más de 3,000 hombres y mujeres que participaron en el estudio (Desarrollo del riesgo de la arteria coronaria en los adultos jóvenes de EE. UU - JAMA Cardilogy Feb 2017).
Esos adultos jóvenes y de mediana edad se sometieron a TC y se les siguió durante más de 12 años.
Un 30 por ciento mostraron alguna cantidad de calcificación. Durante los 12 años, 57 pacientes tuvieron un ataque cardiaco letal o no letal, o algún otro problema del corazón, o murieron de enfermedad cardiaca y 108 participantes sufrieron un ACV, insuficiencia cardiaca o problemas circulatorios.
Tras tomar en cuenta otros factores de riesgo y tratamientos, las personas con cualquier placa calificada presentaron un aumento de cinco veces en el riesgo de problemas cardiovasculares. un aumento de tres veces en el riesgo de ataque cardiaco o ACV, Independientemente de que haya mucha o poca calcificación, la sola presencia de placas es una señal de que hay una enfermedad de la arteria coronaria avanzada.  

                                                                                        

Dr. Philip Greenlan:. Creo positiva la propuesta pero pienso que todavía no existen suficientes evidencias como para recomendar evaluaciones de rutina. Recomiendo evaluar a los pacientes con factores de riesgo conocidos y abordar cualquier hallazgo anómalo. El hecho de que puedan ocurrir bloqueos en las arterias de adultos tan jóvenes refuerza la necesidad de que personas de una edad mucho menor (como los adolescentes y la gente en la veintena y la treintena) sigan unos hábitos de ejercicio y alimentación saludables y no fumen.

Asociación Americana del Corazón (American Heart Association): la placa está conformada por colesterol, sustancias grasas, productos de desecho de las células, calcio y fibrina (un material coagulante en la sangre),.la aparición de calcificación temprana depende de muchos factores, como la genética, la dieta y el estilo de vida. No se sabe cómo eliminar la placa. Pero vivir con un estilo de vida saludable para el corazón podría ayudar.

Dr. Byron Lee: el estudio refuerza la idea de que la enfermedad en las arterias coronarias comienza pronto, mucho antes de que en realidad ocurra un ataque cardiaco. Incluso los pacientes sin síntomas podrían tener un mayor riesgo de ataque cardiaco, accidente cerebrovascular (ACV) y muerte, por ello siempre que debería impulsarles a reducir los factores de riesgo que pueden ser controlados, eso significa reducir la presión arterial, el colesterol, mantener un peso sano, no fumar y comer una dieta saludable..Los pacientes jóvenes y sanos que debieran medicarse y no han decidido si tomar una estatina o no para reducir el colesterol quizá deban pensar en una TC cardiaca para ver si el proceso de enfermedad en las arterias coronarias ya ha comenzado.

.

Timing in Treatment of Stroke

                                                                        Dr. Jeffrey Saver
                                                     Director of the UCLA Comprehensive Stroke Center 

                                        Journal of the American Medical Association - October 2016

When someone has a heart attack, the saying is "Time is muscle." Getting appropriate care as soon as possible is crucial. It's the same with a stroke. Most strokes are the result of a clot that cuts off the supply of blood to the brain. In strokes, it's "Time is brain" because the sooner treatment is given, the better the outcome.
One of the main treatments for stroke is the removal of a clot with a device called a stent retriever that grabs hold of a blood clot and draws it out of the body. Current wisdom is that this procedure must be done within six hours of the stroke. A new study shows that there is a bit more time than what most would think, is still beneficial for up to 7.3 hours post onset. Extending the time window for therapy will let us help more patients, including patients who were not able to get to a hospital right away because the stroke started while they were asleep or made them unable to call for help.
Time is still important, however and the team stressed that knowing the signs of stroke and seeking emergency help immediately is key. The study involving a total of 1,287 people, showed that these devices improved outcomes for people who had large artery strokes, where the blockage occurs in a major blood vessel
Every six minutes treatment is not administered the risk of a permanent disability goes up by 1%. In the US out of the approximately 15 million stroke cases per year, about 5 million of them will result in permanent disability for replica rolex the patient
While not every patient is treated with a stent retriever and not every patient is given clot busting drug therapy, the study did show that patients treated with retrievers plus standard medical therapy were less likely to be disabled three months after surgery than people who only received medical therapy.
Looking at the outcomes, of course patients treated within two hours had the best results but even those who did not receive treatment until almost 8 hours after the stroke still benefitted from the dual therapy approach, although at a lower rate.

EDITORIAL

 La hiperuricemia como marcador pronóstico de enfermedad cardiovascular en pacientes hipertensos y diabéticos

                                                                                             Vicente Lahera

                                                                      Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina,
                                                                     Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Espa˜na

           
                                                                                Clin Investig Arterioscler. 2016;28(5):225---226

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas, que forman parte de los nucleótidos y de los ácidos nucleicos. El ácido úrico se forma en el hígado, el músculo .y el intestino a partir de la xantina, mediante la acción de la xantina oxidasa. Los inhibidores de dicha enzima como alopurinol y febuxostat se utilizan para el tratamiento de la hiperuricemia.

La síntesis de ácido úrico se acompaña de una elevada formación de radicales libres de oxígeno como consecuencia de la transformación de hipoxantina en xantina, y de xantinaen ácido úrico. En situaciones de hipoxia y cuando existe isquemia tisular, se produce un aumento de la degradación de nucleótidos de adenina, lo que determina una mayor síntesis de hipoxantina y de xantina. Esto sucede, probablemente, porque la deficiencia de oxígeno limita la síntesis mitocondrial de ATP a partir de ADP. El ADP y el adenosín monofostato (AMP) no utilizados en la síntesis mitocondrial de ATP pueden ser catabolizados por la vía degradativa de los nucleótidos purínicos hacia la síntesis de ácido úrico.

La mayor parte del ácido úrico plasmático es filtrado por el riñón y el 90% sufre reabsorción tubular proximal a través del transportador aniónico URAT1, que es el lugar de acción de algunos fármacos uricosúricos, como probenecid, benzbromarona y losartán. Una pequeña parte del ácido úrico filtrado sufre secreción tubular a través de la bomba transportadora MRP41. El ácido también se elimina por las heces.

El rango normal de concentración plasmática de ácido úrico es 2-6 mg/dl, considerándose niveles elevados por encima de 7 mg/dl en varones y 6,5 mg/dl  en mujeres.

Aunque muchos pacientes con niveles  elevados de ácido úrico permanecen asintomáticos, la hiperuricemia puede dar lugar a un espectro clínico variable: artritis gotosa aguda debida a la precipitación de cristales de urato monosódico en las articulaciones, gota tofácea debida a la precipitación de los cristales en la piel y el tejido subcutáneo, nefrolitiasis úrica, nefropatía aguda por ácido úrico debida a la precipitación intratubulares de y nefropatía crónica por ácido úrico debida al depósito de cristales de urato en el intersticio medular, produciendo fibrosis intersticial.

Hace más de 60 a˜nos se reconoció que muchos pacientes con cardiopatía isquémica presentaban un aumento de la concentración sérica de uratos, aunque previamente ya existía conocimiento de que la hiperuricemia era frecuente en pacientes con obesidad, enfermedad renal, aterosclerosis o hipertensión arterial. Sin embargo, durante años existió una falta de acuerdo sobre la hiperuricemia como factor de riesgo cardiovascular independiente para la cardiopatía isquémica. El estudio de Framingham no pudo demostrar este aspecto, mientras que la encuesta NHANES III evidenció que con uricemias mayores de 7,0 mg/dl tenían un riesgo relativo de enfermedad coronaria y cerebrovascular de 2,2 y de 1,5, respectivamente. Por ello, actualmente se considera que la hiperuricemia es un importante factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y renales, especialmente en pacientes hipertensos y diabéticos. Se han propuesto diversos mecanismos fisiopatológicos por los que la hiperuricemia puede favorecer la morbimortalidad por enfermedad coronaria.

Se ha demostrado que la hiperuricemia se asocia a un estado de estrés oxidativo que produce disfunción endotelial, aumenta la oxidación de las LDL y promueve un estado inflamatorio, por lo que contribuye al desarrollo de aterosclerosis y su complicación trombótica. Además, la hiperuricemia se asocia a activación del sistema reninaangiotensina lo que contribuye, no solo a potenciar el proceso aterosclerótico, sino que contribuye al da˜no cardiovascular y renal asociado a la hipertensión y la diabetes.

El aumento de 1 mg/dl de ácido úrico en una persona con enfermedad coronaria se asocia a un aumento del 12% en la mortalidad. Además, se ha demostrado una relación entre hiperuricemia e hipertensión, específicamente en el desarrollo temprano de esta. Los pacientes con hiperuricemia tienen 10 veces más probabilidades de ser hipertensos que individuos normouricémicos. A su vez los hipertensos también presentan un riesgo mayor de padecer gota y, de hecho, la incidencia de gota es 3 veces superior en la población hipertensa que en los sujetos normotensos.

La asociación entre hiperuricemia e hipertensión esencial sugiere la existencia de daño vascular, y diversas evidencias apoyan este concepto. Pacientes con hiperuricemia, pero no los normouricémicos, presentan un aumento de las resistencias vasculares renales, y de manera inversa con el flujo sanguíneo renal. Se ha demostrado que la microalbuminuria produce daño vascular, en este sentido se ha documentado una relación directa entre la microalbuminuria y las concentraciones séricas de uratos. Los pacientes con las uricemias más elevadas presentan una afectación vascular renal y sistémica más evidente. La alteración hemodinámica renal precede a la alteración del metabolismo del ácido úrico en los pacientes con nefropatía familiar asociada a hiperuricemia. Por tanto, es muy probable que un aumento de la concentración sérica de uratos refleje un compromiso vascular renal.

La asociación clínica entre diabetes y obesidad con hiperuricemia y gota es conocida desde hace tiempo. Tradicionalmente se ha explicado la presencia de la hiperuricemia en el síndrome metabólico como resultado de la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo resultante. La insulina reduce la excreción renal de ácido úrico, esto ha llevado a suponer que la hiperuricemia podría considerarse un epifenómeno del síndrome metabólico. Sin embargo, existen evidencias que apoyan que la hiperuricemia precede a la aparición del síndrome metabólico o la diabetes, y que puede ser un marcador del riesgo de estas. Un estudio realizado sobre la base de datos del NHANES III determinaba que la prevalencia de síndrome metabólico aumentaba en relación directa con los niveles séricos de ácido úrico, incluso después de ajustar por sexo, edad, ingesta de alcohol, índice de masa corporal y diabetes. En un subanálisis del estudio LIFE se comprobó que standards pdf, en pacientes con HTA e hipertrofia ventricular izquierda, el incremento progresivo de los niveles séricos de ácido úrico se acompañaban de aumento paralelo del riesgo de aparición de diabetes.

Un trabajo presentado por Purnimaa y Abd El-Aala , llevado a cabo en la ciudad de Wadi-Al Dawasir (Arabia Saudita), muestra  en una muestra aleatorizada que incluyó 250 pacientes (174 casos y 76 controles). Cincuenta y dos pacientes eran solo hipertensos, 57 diabéticos, y 65 pacientes eran a la vez diabéticos e hipertensos. El objetivo fue analizar el posible papel pronóstico de los niveles elevados de ácido úrico para el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Este estudio es el primero de este tipo que se desarrolla en esta región de Arabia Saudita y ha permitido, en esta comunidad, determinar el papel de la hiperuricemia en el desarrollo de la enfermedad coronaria. El estudio demostró una asociación significativa entre la concentración plasmática de ácido úrico con el colesterol total, los triglicéridos y la concentración de LDL, por lo que los autores concluyen la importancia de la prevención y la detección precoz de la hiperuricemia, especialmente en pacientes hipertensos y en diabéticos.

Bibliografía recomendada

1. Alderman MH, Cohen H, Madhavan S, Kivlighn S. Serum uric acid and cardiovascular events in successfully treated hypertensive patients. Hypertension. 1999;34:144---50.

2. Fessel WJ. High uric acid as an indicator of cardiovascular disease. Independence from obesity. Am J Med. 1980;68:401---4.

3. Gertler MM, Garn SM, Levine SA. Serum uric acid in relation to age and physique in health and in coronary heart disease. Ann Intern Med. Newest ANSI Codes In PDF1951;34:1421---31.

4. Lippi G, Montagnana M, Franchini M, Favaloro EJ, Targher G. The paradoxical relationship between serum uric acid and cardiovascular disease. Clin Chim Acta. 2008;392:1---8.

5. Puig JG, Martínez MA. Hyperuricemia, gout and the metabolic syndrome. Curr Opin Rheumatol. 2008;20:187---91.

SOLUCIONES UTILIZADAS EN FLUIDO TERAPIA

Efectos sobre las pruebas de laboratorio

                                                                              Dr. Lisandro Denaday
                                                             Bioquímico - Hospital Italiano de Buenos Aires Franck Muller Replica

                                                          Monografia presentada en Capítulo Bioquímico - SATI

INTRODUCCIÓN

La utilización de soluciones intravenosas es una práctica muy frecuente en medicina aguda. A pesar de ello, no hay un consenso establecido con el que los médicos puedan guiarse a la hora de decidir cuál es la solución más adecuada para prescribir a cada paciente en particular, sino que sólo existen algunas recomendaciones basadas en la opinión de expertos o en evidencia clínica de baja calidad. Esto lleva a que la práctica clínica se determine en gran medida por la preferencia del equipo médico a cargo del paciente, con marcada variación regional (1) aún en un mismo país, basada en protocolos institucionales, disponibilidad, costo y comercialización (2).

El origen de la fluidoterapia se remonta a casi 200 años atrás, cuando Lewnis describió los efectos de la administración intravenosa de una solución salina alcalina para el tratamiento de pacientes afectados por la pandemia de cólera (1).

La indicación de la administración de fluidos puede obedecer distintas razones, como la reposición de pérdidas insensibles de volumen, vía de administración de medicación o electrolitos, la corrección de la hipovolemia intravascular y el aumento del gasto cardíaco o en la reanimación del paciente en shock (3).

La administración de fluidos, vasopresores e inotrópicos y la transfusión de glóbulos rojos son las intervenciones terapéuticas disponibles para alcanzar los objetivos hemodinámicos durante la reanimación (4). El líquido de reanimación más adecuado para reponer la pérdida masiva de sangre es la sangre entera. Esto fue muy considerado en los años 60, cuando había pocas alternativas de tratamiento, pero perdió popularidad cuando los proveedores comenzaron a separar la sangre en sus componentes, en un esfuerzo para maximizar el uso de una fuente limitada (5). Considerada durante mucho tiempo como el Gold Standard en la reanimación con fluidos, la infusión de unidades de glóbulos rojos tiene varios inconvenientes: la transfusión de sangre incita una respuesta inflamatoria en el receptor, tiene la capacidad de transmitir infecciones, debe mantenerse refrigerada, tiene una vida útil de aproximadamente 42 días y el suministro es limitado, dependiendo de los donantes (6). Además, es importante enfatizar que muchos pacientes pueden ser completamente reanimados sólo recibiendo a tiempo el tipo correcto y la cantidad adecuada de fluidos intravenosos (4). Esto ha dado lugar a una gran expansión en el uso de soluciones no sanguíneas.

Es sabido que evitar o corregir la hipovolemia es un requisito esencial, teniendo en cuenta que la falta de prescripción de líquido intravenoso adecuado puede colocar a un paciente en riesgo de desarrollar una lesión tisular secundaria a la hipoperfusión y la optimización intravascular mejora los resultados (7). Sin embargo, hay evidencias de que el tipo y la dosis del fluido utilizado pueden afectar la evolución del paciente (1) ya que la infusión excesiva de fluidos que conduce a sobrecarga de sodio, cloruro y agua se reconoce como una de las principales causas de morbilidad y un factor que contribuye a aumentar el tiempo de permanencia hospitalaria, la insuficiencia de órganos y mortalidad. Algunos especialistas reconocen el problema y plantean la necesidad de una mejor educación, aunque carecen de consenso sobre los enfoques óptimos para el reemplazo de líquidos y electrolitos (7).

Los resultados de las pruebas de laboratorio son la resultante de la sumatoria del cuadro fisiopatológico de base y los tratamientos médicos instaurados. La administración de fluidos intravenosos puede influir en los resultados de laboratorio, ya sea por los efectos fisiológicos o adversos que las mismas producen en el paciente como por dilución o contaminación. Esto hace que los bioquímicos y técnicos que procesamos las muestras de estos pacientes debamos considerar esas alternativas.

Esta revisión bibliográfica pretende resumir las principales características de las soluciones más utilizadas, sus críticas más reconocidas y cómo repercuten en las pruebas de laboratorio, de manera de facilitar la interpretación de los resultados.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se seleccionaron artículos en inglés y en español de la base de datos PubMed. Las palabras claves utilizadas fueron: resuscitation fluids, crystalloids y colloids.

DESARROLLO

Tipos de fluidos: cristaloides y coloides

La solución ideal para terapia de fluidos debe producir un aumento predecible y sostenido del volumen intravascular, tener una composición química lo más cercana posible a la del fluido extracelular, metabolizarse y excretarse completamente sin acumulación en los tejidos, no producir efectos adversos y ser rentable. Actualmente, no existe una solución como tal disponible para uso clínico (1).

Las soluciones de reanimación se clasifican en general en soluciones cristaloides y coloidales.

Los cristaloides son soluciones acuosas que contienen minerales y / o sales de ácidos orgánicos (3) o azúcares de bajo peso molecular que se disuelven completamente en agua y pasan libremente entre los compartimentos intravascular e intersticial (7). La mayoría contiene concentraciones de sodio y cloruro que determinan la tonicidad del fluido.
Difieren en la composición electrolítica, el pH, la osmolaridad y el efecto sobre el estado ácido base y se pueden dividir en soluciones balanceadas y no balanceadas, basándose en su similitud con el plasma. Entre las soluciones cristaloides no balanceadas se encuentran la solución fisiológica (NaCl 0.9%), las soluciones de dextrosa y las soluciones de bicarbonato de sodio, mientras que la solución Ringer Lactato, la solución de Hartmann y Plasma-Lyte son ejemplos de soluciones cristaloides balanceadas (3). Si bien su composición química se aproxima a la composición del líquido extracelular, ninguna de estas soluciones es verdaderamente balanceada o fisiológica.

Las soluciones cristaloides más utilizadas y sus propiedades se describen en la tabla 1.

Las soluciones coloidales son suspensiones de moléculas de elevado peso molecular que, dependiendo de su tamaño, su estructura y la permeabilidad de los capilares del paciente (7), son relativamente incapaces de atravesar la membrana capilar semipermeable sana (1), permanecen en gran medida en el espacio intravascular y, por lo tanto, generan una presión oncótica (3).

Las macromoléculas que constituyen los coloides pueden estar compuestas por una base de proteínas o carbohidratos. A excepción de las soluciones de albúmina humana y otros hemoderivados, el resto de los coloides disponibles son de origen semisintético. Entre estos últimos se encuentran los hidroxietil almidones, las gelatinas y los dextranos (3).

La presión oncótica generada por un coloide está determinada principalmente por el peso molecular (PM) y la concentración de las partículas. En general, las moléculas más grandes tardan más en ser metabolizadas y tienen una duración de acción más larga, especialmente si sus metabolitos son también activos osmóticamente. Las moléculas menores que el umbral glomerular de 60 kDa se excretan en la orina, siempre que la función renal esté conservada, y son también más permeables a través de la pared capilar (3).

Todos los coloides se transportan en una solución cristaloide, comúnmente a base de NaCl, aunque también se dispone de coloides balanceados (3).

Los coloides más utilizados y sus propiedades se describen en la tabla 2.

Los defensores de soluciones coloidales (1) han argumentado que los coloides son más eficaces en la expansión del volumen porque permanecen dentro del espacio intravascular y mantienen la presión oncótica. El efecto ahorrador de volumen de los coloides, en comparación con los cristaloides, se considera una ventaja y se describe convencionalmente en una relación 1:3 de coloides a cristaloides para mantener el volumen intravascular. Sin embargo, los cristaloides son baratos y están ampliamente disponibles por lo que tienen un papel establecido, aunque no probado, como fluidos de

reanimación de primera línea(1).

Ninguna medida fisiológica o bioquímica refleja adecuadamente la necesidad de implementar una terapia de fluidos o la respuesta a la misma en la enfermedad aguda. Sin embargo, la hipotensión sistólica y particularmente la oliguria se utilizan ampliamente como factores desencadenantes para decidir un aporte de fluidos, que oscila entre 200 y 1.000 ml de cristaloide o coloide para un paciente adulto (1).

La administración de grandes cantidades de fluidos intravenosos en el período perioperatorio es una práctica clínica común. Aunque la carga de fluidos ayuda a expandir el espacio intravascular, mejorar la perfusión de órganos y la oxigenación tisular, el exceso de líquido también puede aumentar el riesgo de algunas complicaciones perioperatorias (8).

En ensayos de estrategias liberales en la administración de fluidos versus estrategias restrictivas dirigidas a objetivos según las necesidades fisiológicas individuales del paciente, estas últimas se asociaron con mejores resultados y una morbilidad reducida (9). Se ha observado una mayor incidencia de neumonía y edema pulmonar en aquellos pacientes sometidos a estrategias liberales, así como mayor tiempo para recuperar la función intestinal y una internación más prolongada (8).

El laboratorio de análisis clínicos, y en particular el laboratorio de urgencias, puede hacer aportes muy importantes en el monitoreo del balance de fluidos, principalmente mediante la evaluación del equilibrio hidroelectrolítico y del estado ácido base. Desde el punto de vista de las alteraciones iónicas, los trastornos del sodio y el potasio suelen ser los más relevantes teniendo en cuenta que sus desviaciones pueden poner en riesgo la vida del paciente (10). La concentración de sodio en orina refleja la perfusión renal y un valor bajo (<20 mmol / L) indica una hipoperfusión renal (7).

La expansión de la volemia con cualquier solución intravenosa produce una hemodilución que genera una caída del hematocrito, entre otros parámetros. Es importante tener en cuenta este aspecto a fin de no confundirlo con una hemorragia, sobre todo durante intervenciones quirúrgicas.

Dado que muchas soluciones no contienen potasio ni calcio en su composición, es frecuente observar una caída en los valores plasmáticos de dichos iones. Por otro lado, la ausencia de bases buffer en las soluciones hace que, al menos en una primera instancia, se produzca acidosis metabólica con disminución del pH, pCO₂, bicarbonato y exceso de bases.

Finalmente, se debe tener en cuenta la composición de cada solución (Tablas 1 y 2) de manera de comprender ciertos resultados, como pueden ser la hipernatremia e hipercloremia en el caso de la administración de solución fisiológica, la hiperglucemia en el caso de administración de dextrosa o el aumento del lactato, si fuera la solución Ringer lactato el fluido en cuestión (11).

A continuación se profundizará con más detalle en cada una de las soluciones más utilizadas

Soluciones cristaloides

Solución fisiológica 

El cloruro de sodio es la solución cristaloide más comúnmente utilizada a nivel mundial. El término solución salina normal o solución fisiológica se cree que proviene de los estudios de lisis de glóbulos rojos realizados por el fisiólogo holandés Hartog Hamburger a fines del siglo XIX, quien comparando los puntos de congelación de sueros de distintas especies animales, incluido el hombre, concluyó que la sangre de la mayoría de los animales de sangre caliente es isotónica con una solución de NaCl al 0,9% (12).

Después de la infusión, aproximadamente el 60% del volumen se difunde desde el espacio intravascular hacia el compartimento intersticial a los 20 minutos de la administración. Esta difusión es aún más rápida en condiciones asociadas con disfunción endotelial, particularmente en condiciones de inflamación como la sepsis y luego de cirugías o traumas (1) (3).

La solución fisiológica o solución salina normal es ligeramente hipertónica y tiene cantidades iguales de Na⁺ y Cl^-, lo que la hace hipernatrémica y muy hiperclorémica en relación con el plasma, además de carecer de capacidad buffer. Así, la infusión de grandes volúmenes conducirá a hipernatremia con sobrecarga hídrica y a acidosis metabólica hiperclorémica. De acuerdo con el modelo tradicional de Henderson-Hasselbach, se trata de una acidosis dilucional debida a una disminución de la concentración de bicarbonato, mientras que el modelo fisicoquímico de Stewart argumenta que la razón de la acidosis metabólica es la infusión del ion fuerte Cl^- (13). Más allá de cuál sea la explicación más adecuada, probablemente una combinación de ambas, estudios en ratas han demostrado que la acidosis hiperclorémica genera un estado proinflamatorio y se asocia con un aumento en la morbilidad y mortalidad (14) (15).

Por otro lado, estudios en animales y voluntarios sanos muestran una asociación entre hipercloremia y vasoconstricción renal con disminución del filtrado glomerular (7) (1) (3) (9) (16) y aumento de los valores de creatinina sérica, mientras que el uso de soluciones balanceadas restringidas en Cl^- ha reducido la incidencia de insuficiencia renal aguda y la necesidad de terapias de reemplazo renal. Es por esto que en aquellas poblaciones susceptibles de desarrollar insuficiencia renal, debería considerarse el uso de soluciones cristaloides balanceadas en lugar de solución fisiológica cuando sea posible (9).

Teniendo en cuenta lo antes descripto, quienes ser beneficiarían con la administración de solución fisiológica son aquellos pacientes con propensión a desarrollar hiponatremia, hipocloremia y alcalosis metabólica, como se observa casos de vómitos persistentes severos o drenaje gástrico (9).

Soluciones balanceadas: Ringer Lactato, Hartmann, Plasma-Lyte y Esterofundina

La primera solución cristaloide balanceada fue la solución de Ringer y posteriormente surgió una versión ligeramente modificada, la solución de Hartmann (1).

Las soluciones más modernas como Plasma-Lyte y Esterofundina contienen concentraciones de electrolitos que se asemejan más al plasma en comparación con las primeras (3).

Dado que el anión bicarbonato es inestable en soluciones almacenadas en recipientes plásticos, las soluciones balanceadas contienen aniones alternativos como lactato, acetato, gluconato o malato (1), que son metabolizados en el hígado con producción de bicarbonato (17).

Sin embargo, el efecto alcalinizante que producen estas soluciones sería previo a la síntesis de bicarbonato. A pH 7.40, estos aniones se encuentran completamente disociados y, por lo tanto, pueden considerarse iones fuertes desde el punto de vista del modelo fisicoquímico de Stewart (17). El lactato es metabolizado en el hígado mediante el Ciclo de Cori, el acetato y el malato son incorporados al Ciclo de Krebs, mientras que el gluconato es principalmente eliminado en orina.  La retención del sodio exógeno infundido y la eliminación de estos aniones produce un aumento de la diferencia de los iones fuertes, con aumento de bicarbonato (18) y elevación del pH. Es por esto que la administración excesiva de soluciones balanceadas puede resultar en hiperlactatemia transitoria y alcalosis metabólica (1).

Además de ser fuente de bicarbonato, la presencia de estos aniones metabolizables permite reducir la concentración de cloruro, evitando así la acidosis metabólica asociada. Por otro lado, las soluciones salinas equilibradas no reducen el flujo de la arteria renal y la perfusión cortical renal observada después de la infusión de solución fisiológica (16).

Dada la mayor complejidad de estas soluciones, se debe tener en cuenta que la adición de calcio en algunas preparaciones puede generar microtrombos en caso de coadministración con unidades de glóbulos rojos que contienen citrato (1).

Tanto la solución Ringer Lactato como la solución de Hartmann son ligeramente hipotónicas respecto al plasma, lo que afectaría la distribución de fluidos pudiendo conducir a la formación de edema cerebral y aumento de la diuresis, ambas situaciones con implicancias clínicas de consideración. Iniciativas comerciales como Plasma-Lyte y Esterofundina, han surgido con la intención de minimizar las diferencias en la tonicidad y la composición iónica entre el plasma y el fluido infundido (9) (16).

Considerando la preocupación con respecto al exceso de sodio y cloruro asociado con la solución fisiológica, las soluciones balanceadas son cada vez más recomendadas como fluidos de primera línea en pacientes sometidos a cirugía, pacientes con traumatismo, cetoacidosis diabética o quemaduras (1).

Aunque la literatura actual apoya el uso de cristaloides balanceados cuando sea posible y en particular en pacientes en los que la solución fisiológica puede causar efectos adversos (19), no hay un estudio que compare los diferentes cristaloides balanceados entre sí, por lo que no existe consenso sobre una única solución preferida (9).

Soluciones de dextrosa

Las soluciones de dextrosa contienen glucosa (d-glucosa o dextrosa) disuelta en agua o en cloruro de sodio. Existen presentaciones con distinta concentración de glucosa y NaCl.

La solución de glucosa al 5 % suele utilizarse para proporcionar glucosa y agua libre en condiciones de hipoglucemia o deshidratación hipertónica (3). Es frecuente que estas soluciones se administren con adición de potasio, de manera de evitar un estado de hipokalemia producto de la liberación de insulina secundaria al aumento de la glucemia.

La glucosa se metaboliza en el organismo, permitiendo que el agua se distribuya a través de todos los compartimentos del organismo, diluyendo los electrolitos y disminuyendo la presión osmótica del compartimento extracelular. Este desequilibrio entre las presiones osmóticas de los compartimentos extracelular e intracelular determina el ingreso de agua a las células (20). Se trata por lo tanto de una solución hipotónica que puede producir hiponatremia y edema celular por intoxicación acuosa (21), siendo los ancianos en particular una población de riesgo. Estas soluciones no son apropiadas para reanimación o terapia de reposición de volumen, excepto en condiciones de déficit de agua libre significativo como en el caso de la diabetes insípida (7).

La administración de soluciones de dextrosa debe realizarse considerando lo demostrado por Van den Berghe et al. (22) sobre la reducción de la morbilidad y la mortalidad al mantener los niveles de glucosa por debajo de 110 mg/dL.

Soluciones de bicarbonato de sodio  

El bicarbonato de sodio intravenoso está disponible en diferentes presentaciones que varían en su concentración y se utiliza en situaciones especiales, como amortiguador del exceso de iones de hidrógeno en casos de acidosis metabólica (3).

La alcalinización repentina de un paciente en acidosis metabólica debe hacer sospechar la administración de bicarbonato de sodio. Se pueden observar aumentos considerables del pH, exceso de base y bicarbonato, acompañado de un incremento en los valores de sodio debido a su alto contenido. También es posible observar una alcalinización de la orina en casos donde se supera el umbral renal de bicarbonato y se produce bicarbonaturia.

Soluciones coloidales 

Solución de albúmina humana 

La albúmina es la proteína más abundante en plasma humano, representando entre el 50% y el 60% del contenido proteico. Con un peso molecular de 66 a 68 kDa, tiene una excreción renal insignificante en glomérulos intactos y aporta el 80% de la presión oncótica (3).

La solución de albúmina humana (Human Albumin Solution, HAS) se obtiene a partir de plasma humano criodepletado. Sus propiedades fisicoquímicas -altamente soluble en agua, con elevada carga negativa, resistente a la desnaturalización a temperaturas y pH extremos- facilitan la separación y el tratamiento, que incluye un proceso de pasteurización para prevenir la transmisión de virus (3).

Los productos disponibles para uso terapéutico pueden ser isooncóticos (Albúmina al 4% -5%) o hiperoncóticos (Albúmina al 20%) (3). Se considera que la albúmina humana al 4 - 5% en solución salina es la solución coloidal de referencia (1).

Es una solución costosa para producir y distribuir y su disponibilidad es limitada en países subdesarrollados, resultando el aspecto económico un limitante importante para su uso (9).

La albúmina humana se usa comúnmente en situaciones en las que existe la necesidad de atraer o mantener volumen en el espacio intravascular sin carga adicional de sal o volumen, como en casos de cirrosis hepática o síndrome nefrótico o después de una paracentesis de gran volumen (3). La solución de albúmina al 5% conduce a 80% de expansión inicial del volumen, mientras que la solución al 25% es hiperoncótica y conduce a un aumento del 200% al 400% en 30 minutos.

La hipoalbuminemia es común en una amplia gama de estados de enfermedad aguda y crónica. La infusión regular aumentará el nivel de albúmina sérica a menos que haya una de pérdida de proteínas considerable. En estados de disfunción endotelial y/o fuga capilar, como puede ser el caso de un paciente séptico, cantidades significativas de albúmina pueden entrar en el espacio intersticial y contribuir a la formación edema tisular (3).

La razón detrás de la utilización de albúmina y otros coloides es impulsada por la hipótesis teórica de que los coloides conducen a una mejor expansión del volumen intravascular en comparación con los cristaloides. Sin embrago, aunque los coloides producen un incremento transitorio mayor en el volumen intravascular, no se ha demostrado que esto se traduzca en una mejoría en los resultados de mortalidad (9).

El estudio SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation), un ensayo para examinar la seguridad de la albúmina en 6997 adultos en la unidad de terapia intensiva (UTI), evaluó el efecto de la reanimación con albúmina al 4%, en comparación con solución fisiológica, sobre la tasa de muerte a los 28 días. El estudio no mostró ninguna diferencia significativa entre la albúmina y la solución fisiológica con respecto a la tasa de muerte o el desarrollo de falla orgánica (1).

Los análisis adicionales del estudio SAFE aportaron nuevos conocimientos sobre la reanimación con fluidos entre los pacientes en la UTI. La reanimación con albúmina se asoció con un aumento significativo en la tasa de muerte a los 2 años entre los pacientes con lesión cerebral traumática. Este resultado se ha atribuido al aumento de la presión intracraneal, particularmente durante la primera semana después de la lesión.

La reanimación con albúmina se asoció con una disminución en el riesgo de mortalidad a los 28 días en pacientes con sepsis grave, lo que sugiere un beneficio potencial pero no comprobado (1).

No se observó diferencia significativa en la evaluación de los parámetros hemodinámicos, como la presión arterial media o la frecuencia cardíaca, entre los grupos tratados con albúmina y con solución fisiológica, aunque el uso de albúmina se asoció con un aumento significativo pero clínicamente pequeño en la presión venosa central. La relación entre los volúmenes de albúmina y los volúmenes de solución fisiológica administrados para alcanzar los mismos resultados fue de 1:1.4 (1).

Las observaciones de estos estudios desafían los conceptos preestablecidos sobre la eficacia de la albúmina y su papel como una solución de reanimación. En la enfermedad aguda, parece que los efectos hemodinámicos y los efectos sobre los resultados centrados en el paciente de la albúmina son en gran parte equivalentes a los de la solución fisiológica. Aún queda por determinar si ciertos tipos de pacientes, en especial aquellos con sepsis severa, pueden ser particularmente beneficiados por el tratamiento con solución de albúmina (1).

Un metanálisis basado en comparaciones del riesgo de mortalidad de los fluidos de reanimación entre sí, sugiere que la albúmina es superior a otros coloides, mientras que algunos estudios destacan sus beneficios sobre la solución fisiológica pero no así sobre los cristaloides balanceados (9).

Por el momento, considerando la falta de consenso, las recomendaciones actuales no pueden respaldar el uso generalizado de la reanimación con albúmina, teniendo en cuenta sus costos y la falta de beneficios probados (9).

Hidroxietil almidón 

Varios estudios clínicos han confirmado que, al igual que las soluciones de albúmina, los coloides semisintéticos proporcionan una mayor repleción de fluidos intravasculares que los cristaloides y requieren menos administración de catecolaminas para mejorar los parámetros hemodinámicos (16).

Las soluciones de hidroxietil almidón (Hydroxyethyl Starch, HES) son los coloides semisintéticos más utilizados, particularmente en Europa (1).

Los hidroxietil almidones son derivados del polímero de glucosa amilopectina, obtenido a partir de fuentes naturales de almidón, tales como el maíz, el sorgo y la papa (3) (9).

Para evitar una rápida hidrólisis por α-amilasas en plasma y para aumentar el efecto oncótico, las soluciones de almidón experimentan ciertas modificaciones en las que se produce una hidroxilación en las posiciones C2 y C6. El grado de hidroxilación, también conocido como sustitución molar, se indica como una relación del número promedio de residuos de hidroxietilo por subunidad de glucosa y se expresa con un número entre 0 y 1. Cuanto más alto es el grado de sustitución molar, mayor es la resistencia y la vida media plasmática. Además, la hidroxilación en C2 confiere más resistencia a α-amilasas que en C6 (3).

Un alto grado de sustitución de las moléculas de glucosa protege contra la hidrólisis por amilasas inespecíficas en la sangre, prolongando así la expansión intravascular, pero esta acción aumenta el potencial del hidroxietil almidón para acumularse en los tejidos reticuloendoteliales, tales como piel, hígado y riñón, entro otros tejidos (1). El depósito se produce rápidamente luego de la infusión y puede llegar a durar varios años (23).

Las soluciones de hidroxietil almidones se caracterizan fisicoquímicamente por su concentración, peso molecular medio y grado de sustitución molar, por ejemplo, HES 6% 130/0.4, respectivamente. Hay una gama de soluciones de hidroxietil almidón con propiedades diferentes. Tradicionalmente se clasifican como almidones de alto (450-670 kDa), medio (130-200 kDa) y bajo (70 kDa) peso molecular. Sin embargo, para un peso molecular medio dado, habrá una gama de partículas de tamaño y peso molecular presentes. Más relevante que el peso molecular es la clasificación según la sustitución molar, que afecta a la vida media plasmática.

La depuración de las soluciones de HES depende de su PM. Los almidones menores de 60 kDa sufren rápida excreción renal. Las moléculas más grandes se dividen en fragmentos más pequeños por acción de α-amilasas y se excretan en la bilis o se depositan en los tejidos. La acumulación de HES en el sistema reticuloendotelial está implicada en eventos adversos y toxicidad (3).

En este sentido, desde la introducción de los coloides semisintéticos y debido a una serie de pruebas publicadas en las últimas décadas, ha surgido la preocupación sobre su nefrotoxicidad. Gran parte de la controversia se ha centrado en los hidroxietil almidones, teniendo como agravante el descubrimiento de que muchos de los datos originales publicados por Joachim Boldt mostrando los resultados beneficiosos de HES fueron falsificados, lo que resultó en la posterior retracción de estos estudios (9) (16).

Una revisión Cochrane de ensayos clínicos controlados aleatorizados no encontró evidencia de que los coloides sean superiores a los cristaloides isotónicos o hipertónicos como tratamiento para la reposición de volumen intravascular en pacientes críticamente enfermos. Además, los autores concluyen que teniendo en cuenta el mayor costo de los coloides sobre los cristaloides, su uso en la práctica clínica es difícil de justificar (24).  Tampoco existe ninguna ventaja fisiológica particular de HES sobre el resto de las soluciones coloidales (3).

Varios de estos ensayos clínicos que compararon HES con Ringer Acetato, Ringer Lactato y NaCl al 0,9% han observado aumentos en la creatinina sérica y una mayor necesidad de terapia de reemplazo renal en los grupos asignados a HES (3). En un ensayo ciego, aleatorizado y controlado en el que participaron 800 pacientes con sepsis grave en la UTI, investigadores escandinavos informaron que el uso de HES al 6% (130 / 0.42), en comparación con Ringer Acetato, se asoció con un aumento significativo en la tasa de la mortalidad a los 90 días y un significativo aumento relativo del 35% en la tasa de terapia de reemplazo renal (1).

En otro estudio, llamado Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch Trial (CHEST), en el que participaron 7000 adultos en la UTI y donde compararon HES al 6% (130 / 0.4) con solución fisiológica, no se halló diferencia significativa en la tasa de mortalidad a los 90 días. Sin embargo, el uso de HES se asoció con un aumento significativo del 21% relativo en la tasa de terapia de reemplazo renal (1).

Tanto el estudio escandinavo como CHEST no mostraron diferencias significativas en los parámetros de reanimación hemodinámica alcanzados a corto plazo, aparte de los aumentos transitorios en la presión venosa central y los menores requerimientos de vasopresor con HES en CHEST. La relación de volúmenes observada de HES a cristaloides en estos ensayos fue de aproximadamente 1:1.3, lo cual es consistente con la relación de albúmina a solución fisiológica informada en el estudio SAFE y en otros ensayos de HES (1).

Tres metanálisis recientes de Zarychanski et al., Serpa Neto et al., y Rochwerg et al. apoyan la conclusión de que el uso de HES no reduce la mortalidad en comparación con otros fluidos de reanimación (9).

Se observan reducciones significativas del factor VIII y del factor de von Willebrand después de la infusión de dextranos, gelatinas y HES, siendo HES y dextranos de alto peso molecular los que tienen  mayor efecto sobre la hemostasia (3) (16). El uso de HES, en particular las preparaciones de alto peso molecular, se asocia con cambios en las mediciones viscoelásticas, reflejados en las técnicas de tromboelastografía (TEG) y tromboelastometría rotacional (ROTEM), que son utilizadas para valorar la formación del coágulo, la dinámica de su formación, la estabilidad del mismo y alteraciones en la fibrinólisis (25), aunque las consecuencias clínicas de estos efectos no han sido determinadas (1).

La infusión de HES provoca una elevación ocasional de los niveles de amilasa sérica. Si bien esto no tiene implicancia clínica, puede interferir con el diagnóstico de pancreatitis aguda (3).

Los hidroxietil almidones fueron los coloides más ampliamente prescritos, pero el uso está ahora restringido en varios países a partir de las evidencias de su nefrotoxicidad (3). Las soluciones utilizadas actualmente tienen concentraciones reducidas (6%) con un peso molecular de 130 kDa y relaciones de sustitución molar de 0,38 a 0,45. Están disponibles en varios tipos de soluciones cristaloides portadoras. Se utilizan principalmente para la expansión del volumen intravascular agudo durante la cirugía, como fluido de reanimación de primera línea en los escenarios militares, y en pacientes en la UTI (1).

Gelatinas

Las gelatinas se obtienen a partir de la hidrólisis del colágeno de huesos de ganado. Debido a su tamaño relativamente pequeño, son rápidamente excretadas por los riñones de modo que la vida media plasmática es relativamente corta, de aproximadamente 2,5 horas.

Gelofusina y Geloplasma, dos presentaciones comerciales, contienen gelatina tratada por succinilación, lo que resulta en cadenas polipeptídicas estiradas y negativamente cargadas de hasta 30 kDa. La Gelofusina está disponible en una solución de NaCl, aunque con un contenido de NaCl inferior al 0,9%.  Geloplasma es un coloide equilibrado con un disolvente similar a Ringer Lactato. Poligelina, otro tipo de presentación, se crea a partir de gelatinas entrecruzadas con urea y también está disponible en una solución equilibrada (3).

Los datos observacionales recientes sugieren que la gelatina puede estar asociada con el desarrollo de nefrotoxicidad similar a la observada con HES. Sin embargo, esto no se ha demostrado en los ensayo clínicos realizados hasta mediados de 2015 (1) (3).

El principal uso de las gelatinas, las cuales no están autorizadas en todo el mundo, es para la expansión aguda del volumen intravascular, pero su duración es más corta que la de la albúmina o los almidones (3).

Dextrán

Los dextranos son polímeros de carbohidratos grandes y complejos. Se sintetizan a partir de sacarosa por la cepa B-512F de Leuconostoc mesenteroides a través de las acciones de la enzima glucosiltransferasa. Los pesos moleculares generados son altamente variables. Un proceso de hidrólisis ácida y fraccionamiento con etanol permite la separación de las moléculas más pequeñas (3) (26).

Haciendo referencia al PM medio, están disponibles comercialmente dextrano 40 kDa y dextrano 70 kDa, los cuales tienen varias diferencias entre sí. El dextrano 40 se disuelve normalmente en NaCl al 0,9%, mientras que el dextrano 70 está disponible en dextrosa al 5% y NaCl al 0,9%. En el dextrano 40, la mayoría de las moléculas son lo suficientemente pequeñas como para ser filtradas por los riñones, causando diuresis osmótica, o transportadas al espacio intersticial. En consecuencia, la vida media plasmática es mucho más corta, aunque algunas moléculas de PM más alto pueden persistir durante varios días. Los componentes de mayor peso del dextrano 70 se metabolizan lentamente por dextranasas reticuloendoteliales y pueden estar presentes durante varias semanas. Su excreción renal es muy limitada.

Los dextranos tienen un efecto anticoagulante a través de la inhibición de plaquetas, acciones profibrinolíticas y disminución de los niveles de factor VIII. Este efecto es más pronunciado para el dextrano 70, con el que se han reportado complicaciones hemorrágicas significativas. Los dextranos también pueden interferir en las pruebas de compatibilidad cruzada de la sangre.

A pesar de las ventajas teóricas de mejorar el flujo sanguíneo a través de la reducción de la viscosidad y la anticoagulación, los dextranos no tienen otra indicación específica aparte de la expansión aguda de la volemia (3). En la actualidad, su uso ha sido reemplazado en gran parte por otras soluciones semisintéticas (1).

Con respecto a los coloides en general, se han reportado reacciones anafilácticas con todas las clases, siendo más frecuentes con gelatinas y almidones y raro con la albúmina. Sin embargo, una revisión sistemática concluyó que no había pruebas de que un coloide fuera más seguro que otro (3).

En resumen, las crecientes preocupaciones acerca de la seguridad, especialmente en relación con los coloides semisintéticos, y la falta de superioridad clínica consistente de los coloides, sugieren que su aplicación debe ser minimizada. Los cristaloides, menos costosos, deben ser las soluciones de elección, mientras queda por confirmar el beneficio potencial de la utilización de albúmina en pacientes con shock séptico (16). 

CONCLUSIÓN

La selección del tipo y las dosis de las soluciones intravenosas utilizadas en fluidoterapia debe evaluarse con la misma precaución que en el caso de cualquier otro fármaco intravenoso, con el objetivo de maximizar la eficacia y minimizar la toxicidad iatrogénica.

Lejos de ser soluciones que sólo afectan los parámetros hemodinámicos, los fluidos administrados producen efectos fisiológicos que se ven reflejados en algunas pruebas bioquímicas, además de ser factores pre-analíticos que el laboratorio debe considerar cuando la muestra es obtenida por la vía de perfusión.

El laboratorio de urgencias hospitalario permanentemente procesa muestras de pacientes que reciben fluidoterapia. Hacer una correcta interpretación de los resultados implica conocer la composición de las soluciones administradas y los efectos que éstas producen, así como reconocer situaciones pre-analíticas que pueden alterar los resultados, de manera de poder asegurar la calidad de la información emiti

BIBLIOGRAFÍA

x

Trastornos Metabólicos Neonatales

                                                                         Fejerman, Fernandez, Alvarez.
                                                                       Ed Panamericana. 3er ed. Pag.293.

La encefalopatía debida a la deficiencia de sulfito oxidasa es un trastorno neurometabólico, poco común, caracterizado por convulsiones neonatales y encefalopatía progresiva.

Las convulsiones neonatales o en la infancia temprana suelen ser marcadoras de enfermedad neurológica y obligan a varios estudios diagnósticos. La presencia de sulfitos en orina orienta en forma rápida a esta patología que si bien tiene una
prevalencia  desconocida es una enfermedad poco común.

Los síntomas suelen replica breitling aparecer durante la primera semana después del nacimiento con dificultades en la alimentación, vómitos y convulsiones difíciles de controlar.
El déficit aislado de sulfito oxidasa está causado por una mutación en el gen SUOX. Este gen codifica la enzima sulfito oxidasa, que cataliza la transformación de sulfito a sulfato, un proceso esencial para el catabolismo de los aminoácidos que contienen azufre. El déficit de CoMo causado por mutaciones en los genes MOCS1, MOCS2 o MOCS3 también conduce al déficit de sulfito oxidasa. Estos genes codifican las enzimas de la ruta biosintética del CoMo. 

Hay un ensayo sencillo mediante una tira reactiva para sulfito en una muestra reciente de orina, pero puede dar falsos positivos y resultados negativos.
Se aprecia hipouricemia en la forma de déficit de CoMo de la enfermedad.
Otra información bioquímica complemetaria consiste en la detección de niveles bajos de homocisteína plasmática.

El diagnóstico se confirma mediante el cultivo de fibroblastos de la piel evidenciando ausencia de sulfito oxidasa y/o actividad del CoMo en los cultivos.

Esta patologia tiene como diagnosticos diferenciales la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal y la hiperexplexia que debe ser descartado.

Bibliografía:

1-     Vademecum Metabolicum. Diagnosis and Treatment of Inborn Errors of Metabolism. J. Zschocke, G. F. Hoffman. Editorial Schattauer, 3^rd Ed.

2-     Atlas of metabolic diseases .Williams Nyham Bruce A. Bashop and Pinar Ocand. 2 edition. Pag 81-93.

3-     Physicians guide to de laboratory diagnosis of metabolic diseases.  Nenad Blau Spinger. 2do ed. pag 246-249

To Anticoagulate or Not? - Surgery and Medication

                                                                   John U. Doherty
                                          Chair of the writing committee - American College of Cardiology

                                  Journal of the American College of Cardiology.-Dec 2016

For individuals with irregular heartbeats and a prescription for anticoagulation medicine, a decision must be made before surgery on whether the patient should continue their medication. Anticoagulants, which make the blood thinner, could cause dangerous bleeding during surgery. But without the medication, a patient could be at a higher risk for blood clots and even stroke.
If a patient has an irregular heartbeat due to a condition unrelated to a heart valve, understandably known as "nonvalvular atrial fibrillation," and they also require a surgical procedure for some reason, doctors have to make a tough decision  
As opposed to valvular atrial fibrillation, which includes patients with mitral stenosis or artificial heart valves, nonvalvular atrial fibrillation patients are at a high risk of blood clots and stroke. The difference is so key to the characteristics of each condition that a 2015 study focused solely on defining the two types of atrial fibrillation declared that "[scientists] should no longer consider the classification of [atrial fibrillation] as "valvular" (or not) for the purpose of defining the aetiology of the arrhythmia, but for the determination of a different risk of thromboembolic events and the need for a specific antithrombotic strategy."
From the American College of Cardiology, researchers came up with a new "decision pathway document" to combat the risk of bleeding during surgery with a patient on anticoagulants and the risk of developing a blood clot for patients not on anticoagulants. For a patient in this situation, many specialists are involved in the decision-making process. And as in any case where there are many cooks in the kitchen, sometimes the best solution can be hard to determine. All these specialists possess valuable knowledge; however, they have differing perspectives, which can make the decision-making process complex. With this new decision pathway, physicians will be able to make better-informed decisions, and this will contribute to improved patient outcomes."
First, the new document addresses whether a patient should be taking anticoagulant medication in general, before surgery is even considered. This decision is made by assessing overall thrombotic risk of the individual patient. Then, based on the balance of risks between overall thrombotic risk and hemorrhage during surgery, doctors can decide if a patient should or should not continue anticoagulant medication during the surgical process.
The document also discusses how and when a patient should be taken off of anticoagulant medications based on what specific drug they have been prescribed (vitamin K antagonists, direct-acting oral anticoagulants). There are also guidelines for "bridging" a patient before, during, and after surgery, if this approach appears to be appropriate. "Bridging" entails temporarily stopping administration of oral medication and replacing it with either an injection or an IV drip.
Lastly, the document addresses how and when the patient should continue with their original anticoagulant medication after surgery. With the multitude of factors considered in the writing of this "antithrombotic strategy" and considering the hundreds of thousands of individuals with nonvalvular atrial fibrillation undergoing surgery every year, this new document will be an invaluable new guide for cardiologists.

Pediatric Coagulation Disorder

                                                                                  Vilmarie Rodriguez, Deepti Warad

                                                Division of Pediatric Hematology-Oncology, Mayo Clinic Children's Center,
                                                               Mayo Clinic Comprehensive Hemophilia Center, Mayo Clinic, Rochester, MN.

                                                           Pediatrics in Review Jul 2016, 37 (7) e25-e28

Introduction

Hemostasis in the pediatric patient evolves as the child grows and matures, and normal adult laboratory values are not often the norm for a child. This article provides a summary of the pathophysiology of hemostasis (eg, bleeding and thrombosis disorders) and reviews the basic principles of history and physical findings to provide the primary care practitioner with the necessary tools for initial evaluation of a pediatric patient with a suspected coagulation disorder. A basic understanding of when to test a patient for a coagulation disorder or make a proper referral to a pediatric hematologist will result in optimal care.

Evaluation of a Bleeding Disorder

History and Physical Examination

The best screening test for a bleeding disorder is a comprehensive history and physical examination. (1)(2)(3) The primary hindrance to finding such disorders is a lack of surgical challenges or trauma in the pediatric age group that can provide additional clues toward the diagnosis. Mild bleeding symptoms, such as epistaxis and easy bruising, are relatively common in children. The patient's age, gender, and developmental stage are important to consider when evaluating a possible bleeding disorder. The different components of the coagulation system are constantly evolving, and concentrations of coagulation proteins in the pediatric patient might not reach adult reference values until adolescence or adulthood. (4)(5)(6)(7) Easy bruising is a common finding in children between ages 1 and 10 years, more frequently over bony prominences such as the forehead, knees, and shins. Nonaccidental trauma is always a concern for any clinician involved in pediatric care and should be considered in children with unexplained or excessive bleeding symptoms. Any type of bleeding in a non-mobile child should be considered to be a bleeding disorder or a result of nonaccidental trauma.

Factors to consider when evaluating a bleeding disorder are the age of the patient at the time of the first episode; the site, frequency, and extent of the bleeding; personal history of recurrent unprovoked or spontaneous bleeding; bleeding after surgical or procedural interventions; family history of bleeding; and heavy menstrual bleeding in girls. Bleeding symptoms from primary hemostatic defects such as abnormalities of platelets are characterized by easy bruising or petechiae, mucosal bleeding, and bleeding after trauma. Defects of secondary hemostasis such as coagulation factor deficiencies cause delayed bleeding after surgery, trauma, deep lacerations, and depending on the degree of coagulation factor deficiency, bleeding into joints, muscles, and soft tissues. During the neonatal period, oozing from the umbilical stump, prolonged oozing from heel stick or venipuncture sites, prolonged bleeding from circumcision, large cephalohematoma, and caput succedaneum without a traumatic birth history suggest a congenital bleeding disorder. Intracranial hemorrhage in a near-term or term neonate should raise concern about a potential congenital bleeding disorder.

Other medical disorders that can cause easy bruising or bleeding should be considered. Ehlers-Danlos syndrome is a disorder of collagen, and patients typically present with hyperextensible joints and easy/prominent ecchymosis. Hemangiomas and hereditary hemorrhagic telangiectasias are vascular disorders that can present with bleeding symptoms, particularly in the airway and gastrointestinal tract.

A detailed history of medications, nonprescription supplements, and complementary medications should be documented in the history. Some of these can cause acquired coagulation abnormalities, including aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and Ginkgo biloba extract.

Initial Laboratory Evaluation

The initial laboratory evaluation of a child with a suspected bleeding disorder should include a complete blood cell (CBC) count, peripheral blood smear, prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (aPTT), fibrinogen, thrombin time, von Willebrand antigen and activity (vWF activity or ristocetin cofactor activity), FVIII, and factor IX (FIX). The CBC count and peripheral blood smear complement each other. They not only provide diagnostic evidence of quantitative platelet disorders but can also assist in the evaluation of white cell and platelet morphology that can offer clues toward the diagnosis of congenital platelet disorders (eg, Döhle bodies in white cells and large platelets in May-Hegglin anomaly) or confirm the diagnosis of a malignant disorder such as leukemia. Morphologic evaluation of red cells can exclude disorders such as a microangiopathic process that can lead to fragmented red blood cells and thrombocytopenia (eg, hemolytic-uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenia purpura).

Prolongation of PT and aPTT in an asymptomatic child may be due to several factors. A common cause of prolonged clotting times is error in obtaining an adequate amount of blood or delay in processing the blood samples. Lupus anticoagulants (LA) are often present in children after viral infections and can prolong phospholipid-dependent assays such as PT and aPTT without any bleeding consequences. LA cause thrombosis most commonly in patients with autoimmune disorder. In rare instances, LA can cause acquired prothrombin deficiency. Table 1 summarizes the differential diagnosis based on abnormalities of different coagulation assays.

Table 1.

Summary of Tests, Associated Abnormalities, and Differential Diagnosis

• ↵*Interlaboratory assay variation; refer to institutional clotting times assay sensitivities for lower limit of detection of factor activities.
• aPTT=activated partial thromboplastin time, DIC=disseminated intravascular coagulation, F=factor, PT=prothrombin time, TT=thrombin time, vWD=von Willebrand disease.

Nonaccidental Trauma

If bleeding or bruising raises concern for nonaccidental trauma, careful history, physical examination, and detailed description of physical findings are warranted. Bruises in areas less prone to trauma, such as the face, ears, neck, upper arms, trunk, hands, genitalia, buttocks, and anterior and medial thighs, as well as the pattern of bruises (eg, hand marks, bite marks, object marks, bruises in clusters, or large cumulative bruises) should raise concern for child abuse. Laboratory evaluations need to be undertaken but with the understanding that the presence of a bleeding disorder or coagulation abnormality does not rule out abuse or nonaccidental trauma as an explanation for recurrent bruising or bleeding. If the history and physical findings disclose or provide a clear explanation for the easy bruising or bleeding, a bleeding disorder evaluation might not be needed. However, in the absence of a clear explanation or findings on physical examination such as petechiae or bruising in areas of pressure to the skin (eg, bruising on the chest in areas where infant's seat fasteners-belts are applied or areas of clothing pressure), evaluation for a bleeding disorder should be considered. If the child presents with intracranial hemorrhage, a disseminated intravascular coagulation (DIC) panel (d-dimer and fibrinogen) in addition to the previously mentioned coagulation laboratory tests should be obtained. If any of these tests yield abnormal results, clinicians should consider further testing. A consultation with a pediatric hematologist can facilitate interpretation and management recommendations.

Inherited Bleeding Disorders

Incidence and Characteristics

Hemophilia A and B are X-linked recessive disorders characterized by deficiencies of coagulation FVIII and FIX, respectively. Hemophilia A affects 1 in 5,000 males and hemophilia B affects 1 in 30,000 males, with an equal ethnic distribution. Hemophilia C (FXI deficiency) affects both genders and is typically more common in Ashkenazi Jews. Because about 30% of hemophilias can develop as spontaneous mutations, the lack of family history does not rule out this disorder. FVIII and FIX should be measured in any male infant with suspected hemophilia. FVIII concentrations are similar in infants and adults, but FIX concentrations are lower in newborns, rising to adult values after age 6 months. Mild-to-moderate hemophilia B cannot be diagnosed in the neonate and assessment of FIX must be repeated at or after age 6 months to confirm the diagnosis.

The severity of hemophilia is based upon the concentrations of FVIII and FIX. Severe hemophilia is characterized by a less than 1% plasma factor level. Bleeding episodes are frequent and often spontaneous in the absence of trauma. Spontaneous joint hemorrhages, also known as hemarthroses, are characteristic of this severe bleeding disorder. Moderate hemophilia (factor levels 1%-5%) typically presents with bleeding symptoms (hematomas, mucosal bleeding) after minor trauma; spontaneous bleeding such as hemarthrosis is not as frequent as in severe hemophilia unless precipitated by trauma. Mild hemophilia (factor levels 5%-40%) typically manifests bleeding symptoms with surgery or significant trauma.

Females can be symptomatic carriers of hemophilia. They can also present with hemophilia by inactivation of the normal X chromosome via lyonization, homozygous recessive hemophilia status, and Turner syndrome (45XO). Diagnosis of hemophilia requires a complete history and pedigree of the family, measurement of FVIII and FIX, and genetic testing (DNA analysis of FVIII [26 exons] and FIX [8 exons]). Prenatal DNA-based diagnosis of hemophilia can be undertaken via chorionic villus sampling at 10 to 12 weeks of gestational age.

Treatment

Most of the care for patients with hemophilia is performed at home, which is why patient education and counseling constitute a substantial part of the management. Parents and older children are taught how to infuse factor concentrates intravenously. Some young children, particularly with severe hemophilia, require the use of central venous access devices (eg, implanted catheters) to facilitate factor infusion. The standard of care for patients with severe or moderate hemophilia who have recurrent bleeding episodes is prophylactic factor infusion to prevent spontaneous hemorrhages, especially into the joints. Hemarthrosis can cause degenerative joint disease that affects mobility and function. Hemophilia care also requires on-demand therapy (factor infusion to treat any acute bleeding) or infusion of factor before a physical activity or sport that can potentially lead to muscle or joint bleeding. The combination of these treatment strategies prevents degenerative joint disease, improves quality of life, and allows children to develop a healthy musculoskeletal system as they mature into young adults. Unfortunately, before the 1980s, many patients with hemophilia received their therapy with plasma-derived products and some developed human immunodeficiency virus or hepatitis B and C infections. With the advent of DNA recombinant factor products and purified factor concentrate technology, the viral transmission of these diseases was halted. New longer-acting products with longer half-lives are approved by the US Food and Drug Administration (FDA) and are available commercially, facilitating less frequent factor concentrate infusions compared to the traditional FVIII and IX concentrates.

Children who have severe hemophilia are not only at risk for repetitive bleeding into joints ("target joints"), pain, decreased range of motion, and degenerative joint disease, but they can also develop intracranial hemorrhage with trauma if factor therapy is not administered immediately. Moreover, these children can develop inhibitors (antibodies) that render coagulation factor concentrates ineffective. Therapy to eradicate these types of antibodies requires prolonged and higher doses of factor concentrates, also known as immune therapy. These antibodies are measured by the Bethesda assay. One Bethesda unit per milliliter inhibits or neutralizes FVIII or FIX by 50% rolex replica italia. Children with severe disease require specialized care by a hematologist for comprehensive bleeding treatment management guidance. Patients who have inhibitors and acute hemorrhage require the use of FVIII or FIX bypassing agents (eg, recombinant FVII, prothrombin complex concentrates).

The goal of replacement therapy in those who have hemophilia during an acute bleeding episode is to raise the concentration of the involved plasma factor to the desired level for hemostasis based on the type and severity of the bleeding. Patients with minor hemorrhages or hemarthrosis can be treated with the goal of achieving at least 20% to 40% of FVIII or FIX activity (Table 2). More severe bleeding, such as intracranial hemorrhage, should be treated to correct the factor level to 100% activity (Table 2).

Table 2.

Treatment Recommendations for Hemophilia A and B

·                         ↵* Each unit of FVIII per kilogram of weight infused increases the plasma factor level by 2% and each unit of FIX per kilogram of weight increases the plasma factor level by 1%. Slight variations can be encountered in the expected increment level of factor plasma activity level among the different commercially available products. FVIII=factor VIII, FIX=factor IX.

Patients with mild hemophilia A may respond to desmopressin (DDAVP; 1-deamino-8-D-arginine vasopressin). DDAVP is a synthetic analog of arginine vasopressin that induces vWF and FVIII release from the endothelium. Minor bleeding or mucosal bleeding can be treated with this agent in patients who demonstrate response to therapy (elevation of FVIII and vWF from baseline). Mucosal bleeding can also be treated with antifibrinolytics such as tranexamic acid and ε-aminocaproic acid. Both medications inhibit the conversion of plasminogen to plasmin, thereby inhibiting lysis of a fibrin clot.

von Willebrand Disease

Characteristics

von Willebrand disease (vWD) is the most common bleeding disorder, affecting nearly 1% of the population. vWF is a plasma GP that is composed of low-, intermediate-, and high-molecular weight multimers. vWF binds to platelets through GPIb-IX-V and GPIIb-IIIa on the surface of the platelets, promoting platelet adhesion and aggregation, respectively, at the injured vascular endothelium. vWF also serves as a carrier for FVIII in the circulation.

The majority of vWD diagnoses are type 1 variant (nearly 80%), which involves a quantitative defect in vWF and is generally associated with mild bleeding symptoms. About 20% of vWD diagnoses are type 2. Type 2A vWD results from qualitative deficiency of large-molecular weight multimers, resulting in defective platelet adhesion to the injured endothelium. Type 2B vWD is characterized by increased affinity of the vWF to GPIb, causing platelet clearance and resulting in thrombocytopenia in some patients. Type 2N vWD results in defective binding of vWF to FVIII, thereby lowering FVIII concentrations, and can be misdiagnosed as hemophilia. Type 3 vWD is associated with the absence of vWF and is characterized by severe bleeding (Table 3).

Table 3.

Types of von Willebrand Disease

• AD=autosomal dominant, AR=autosomal recessive, DDAVP=desmopressin, F=factor, GP=glycoprotein, vWD=von Willebrand disease, vWF=von Willebrand factor.

Diagnosis

Screening tests for vWD include patient history for mucocutaneous bleeding such as epistaxis or gingival bleeding and excessive bleeding with menstruation as well as a family history for bleeding complications associated with surgery, dental extractions, or postpartum. Initial tests should include CBC count to assess for anemia resulting from bleeding and thrombocytopenia, PT, and aPTT. The platelet function analysis (PFA) is an in vitro test that complements the diagnostic evaluation of vWD if it yields abnormal results (refer to section on Platelet Disorders). von Willebrand antigen, von Willebrand activity or ristocetin cofactor activity, FVIII, multimer analysis, and blood type help in the initial diagnosis and classification of vWD. Individuals with blood group O typically have lower levels of vWF and activity in contrast to other blood group types (∼40%-50%). Patients with vWD have abnormal PFA closure time results and low vWF, normal PT, and prolonged aPTT, depending on the level of diminished FVIII activity. Type 2B vWD can be diagnosed by measuring low-dose ristocetin-induced platelet aggregation.

Treatment

Treatment depends on the type of vWD and bleeding severity. DDAVP is an option for those with type 1 and some type 2A vWD. A DDAVP "challenge" or infusion must be performed initially to measure the response after administration, assessed by an increase in FVIII, vWF antigen, and vWF activity or ristocetin cofactor activity. The dose of DDAVP is 0.3 μg/kg intravenously, with some recommending a maximum dose of 20 μg. A nasal form is also available, which is convenient to administer for minor bleeding or in emergency situations when patients do not have ready access to a medical facility. Both nasal and intravenous DDAVP can be administered every 12 to 24 hours, although caution should be exercised due to tachyphylaxis (decreased response if frequent and repetitive use) and the possibility of hyponatremia with potential risk for seizures, especially in infants and young children. Other adverse effects are headaches, facial flushing, and tachycardia, but these are transient. In females with vWD and menorrhagia, DDAVP in addition to antifibrinolytics can be used to control bleeding. Oral contraceptives/hormonal therapy also can be considered to control heavy menstrual periods.

Therapy with DDAVP is contraindicated in other subtypes of type 2 vWD, such as type 2B due to worsening thrombocytopenia and type 3 due to lack of response related to near absence of vWF. Factor concentrates and antifibrinolytics are used to treat bleeding episodes. Several commercial brands of vWF concentrates, which contain a higher proportion of vWF, are designed specifically to treat these disorders.

Platelet Disorders

Congenital platelet disorders can affect platelet numbers, function, or both. The typical clinical manifestations are excessive mucocutaneous bleeding, such as easy bruising, palpable ecchymosis or purpura, excessive bleeding following surgical or dental procedures, or bleeding due to trauma.

Diagnosis

Platelet disorders are heterogeneous, and the diagnosis involves a repertoire of testing that can frequently be performed under the guidance of a pediatric hematologist and a specialized coagulation laboratory. The diversity of defects encompasses abnormalities of platelet adhesion, activation, aggregation, secretion, and signal transduction. Laboratory testing of platelet function abnormalities involves morphology, electron microscopy, flow cytometry, and platelet function studies.

Bleeding time is another test used to assess platelet function, although it has largely been abandoned by most laboratories for assessment of bleeding disorders. The test involves using a sphygmomanometer inflated to 40 mm Hg around the upper arm and making a 5-mm deep incision on the flexor surface of the arm. The time for cessation of bleeding is used to calculate bleeding time. The primary disadvantage of the test is the operator and interpretation variability. Results depend on room temperature, skin thickness, and patient cooperation. Bleeding time has been proven to lack utility in screening presurgical patients for a bleeding disorder in the absence of bleeding history or the assessment of platelet dysfunction in those who have mild thrombocytopenia (platelets <100,000 × 109/L). Finally, the test can create anxiety for children.

PFA measures platelet adhesion, activation, and aggregation (primary hemostasis). The analyzer uses cartridges coated with platelet agonists such as collagen/epinephrine and collagen/ADP to measure closure times. A citrated blood sample is passed through the cartridges at high shear rate to simulate in vivo blood flow in the small capillaries. Platelets adhere to the cartridge membranes and occlude a small aperture centered in each membrane. The time, in seconds, for blood to occlude the aperture is referred to as closure time. A normal collagen/epinephrine closure time excludes the presence of a significant platelet function defect. If collagen/epinephrine closure time is prolonged and the collagen/ADP time is normal, aspirin-induced platelet dysfunction is the most likely cause. Prolongation of both tests may indicate anemia, thrombocytopenia, or a platelet function defect other

than aspirin (eg, congenital platelet function disorders, vWD, platelet dysfunction due to uremia). Table 4 summarizes some of the common congenital platelet disorders.

Table 4.

Congenital Platelet Disorders

• AD=autosomal dominant, AML=acute myeloid leukemia, AR=autosomal recessive, BM Bx=bone marrow biopsy, EM=electron microscopy, Flow=flow cytometry, LTA=light transmission platelet aggregation, MDS=myelodysplastic syndrome.

Specific Disorders

Bernard-Soulier syndrome (BSS) is an autosomal recessive platelet function disorder that impairs platelet adhesion to vWF. The disorder is characterized by complete deficiency or lack of GPIb-IX-V receptor. Typical findings include prolonged PFA closure times, thrombocytopenia, and large platelets. Platelet aggregation response to ristocetin is important for diagnosis. Ristocetin is an antibiotic that causes vWF to bind to the platelet receptor GPIb-IX-V, inducing platelet aggregation in vitro. Due to deficiency or absence of the GPIb-IX-V receptor in BSS, platelet aggregation analysis shows absent or markedly reduced platelet aggregation to ristocetin. Aggregation to other agonists such ADP, epinephrine, and collagen is normal or reduced proportionally to the thrombocytopenia.

Glanzmann thrombasthenia is a rare autosomal recessive congenital disorder characterized by severe mucocutaneous bleeding. Platelet aggregation studies demonstrate absent or markedly impaired platelet aggregation to all agonists except ristocetin due to defects in the platelet receptor GPIIb-IIIa that binds to fibrinogen.

Disorders of platelet secretion and signal transduction comprise a diverse and complex group of disorders that involve impaired response to agonist stimulation and secretion of granule contents, which leads to impaired platelet aggregation response to ADP and epinephrine with or without impairment of responses to other agonists. Some of these disorders are delta storage pool disease and congenital defects in signal transduction due to platelet surface agonist receptor abnormalities. Other disorders of platelets result from abnormal platelet granule stores (storage pool deficiency or grey platelet syndrome), defects in platelet structural proteins (MYH9-related disorders such as May-Hegglin platelet disorder and X-linked thrombocytopenia), and disorders of platelet procoagulant activity (Scott syndrome). A pediatric hematologist should be consulted for appropriate evaluation and management of these conditions.

Treatment

The bleeding management of patients affected with platelet disorders primarily focuses on preventing major and minor bleeding complications. Platelet transfusions are reserved for those with severe bleeding manifestations not controlled by conventional therapies, such as antifibrinolytics or DDAVP. Females with menorrhagia and congenital platelet disorder can be treated with oral contraceptive pills (OCPs) and antifibrinolytic therapy. Intrauterine devices are another option to reduce menstrual blood loss, especially if employed as a method to prevent pregnancy. Other therapies, such as recombinant FVII, are typically used for serious bleeding in patients who have severe congenital platelet disorders and in those patients who do not respond to platelet transfusions due to isoimmunization.

Rare Bleeding Disorders

Inherited deficiencies of other coagulation factors are less common than the previously described bleeding disorders and are described as rare bleeding disorders (RBDs). The RBDs are inherited quantitative or qualitative deficiencies of factors (fibrinogen [FI], FII, FV, FVII, FX, FXI, FXIII), combined FV and FVIII deficiency, congenital deficiency of vitamin K-dependent factors (VKCFD) with underlying defects in activation (γ-carboxylation) (FII, FVII, FIX, FX), and disorders of fibrinolysis (eg, PAI-1 deficiency, α2-antiplasmin deficiency). Diagnosis is challenging because of the rarity of the disorders, variable clinical presentations, and sometimes the lack of family history.

RBDs may present in infancy or later in childhood. The most common manifestation is mucocutaneous bleeding. Bleeding manifestations of some of the disorders are peculiar; others have clinical manifestations similar to other disorders. The bleeding of FI deficiency (afibrinogenemia) may be similar to that seen with moderate-to-severe hemophilia. Umbilical cord bleeding and mucosal bleeding are more characteristic of FI deficiency. Severe FII deficiency presents early in childhood with mucosal and musculoskeletal bleeding and intracranial hemorrhage. Serious bleeding, such as umbilical cord bleeding, hemorrhagic ovarian cysts, hemoperitoneum during ovulation, and hemarthrosis, are more common in FII deficiency than in other RBDs. FX and FXIII deficiencies are characterized by early onset of bleeding such as intracranial and umbilical cord bleeding. Umbilical cord bleeding is characteristic of FXIII deficiency, and usually bleeding symptoms are delayed because the role of FXIII is stabilization of the fibrin clot. Children affected with VKCFD present in early childhood with serious bleeding events, including intracranial hemorrhages.

Other factor deficiencies are not associated with clinical bleeding symptoms, such as FXII, prekallikrein, and high-molecular weight kininogen deficiencies. These disorders can cause prolongation of the aPTT. In addition, primary collagen and vascular disorders can mimic a bleeding disorder.

Disorders of fibrinolysis are characterized by delayed bleeding after a hemostatic challenge, such as dental extractions, trauma, or surgery. Menorrhagia is a common bleeding manifestation in disorders of fibrinolysis such as PAI-1 deficiency and α2-antiplasmin deficiency. Therapy is directed toward prevention of bleeding with the use of antifibrinolytic agents such as ε-aminocaproic or tranexamic acid.

Acquired Bleeding Disorders

Acquired bleeding disorders typically are related to an underlying disease process. Liver disease can cause coagulopathy due to impaired hepatic synthetic capability. Chronic renal disease can cause abnormal platelet function associated with uremia. Intestinal malabsorption or chronic antibiotic therapy can cause vitamin K deficiency and consequently lead to VKCFD.

DIC is a consumptive coagulopathy characterized by intravascular activation of coagulation that leads to unregulated thrombosis and secondary fibrinolysis or inhibited fibrinolysis. Clinical manifestations involve thrombosis or bleeding, but the most frequently observed are bleeding, petechiae, and purpura related to consumption of platelets and coagulation proteins within the microvasculature. Among the common precipitating factors are sepsis through bacterial endotoxin release and activation/deposition of fibrin through the microvasculature, malignancy, and severe burns. Therapy primarily involves treating the underlying process and supportive care. The use of blood products (plasma, platelet concentrate) is not routinely indicated for abnormal laboratory findings but should be used to treat active bleeding. Asymptomatic patients at risk for bleeding complications, such as following surgery or invasive procedures, should be treated with replacement therapy. Anticoagulation might be indicated in patients with DIC who develop limb- or life-threatening arterial thrombotic events, purpura fulminans, or venous thromboembolism.

Hemorrhagic disease of the newborn is caused by vitamin K deficiency related to medications ingested by the mother that impair vitamin K metabolism or to the lack of vitamin K administration at birth. (8) The latter is becoming of increasing concern due to parental refusal of vitamin K administration based on personal or religious beliefs. Vitamin K deficiency due to maternal drug ingestion, such as anticonvulsants or warfarin, typically manifests in the first 24 hours after birth. Classic vitamin K deficiency presents during the first postnatal week with gastrointestinal bleeding, intracranial hemorrhage, bruising, and bleeding following circumcision. Exclusively breastfed infants are at higher risk due to marginal vitamin K content in human milk. Late vitamin K deficiency occurs between ages 2 and 12 weeks. Risk factors include exclusive breastfeeding, failure to receive vitamin K at birth, and disorders causing malabsorption such as cystic fibrosis.

Laboratory evaluation in vitamin K deficiency reveals prolonged PT and aPTT (if severe), with normal platelets and fibrinogen. The diagnosis can also be established by measurement of undercarboxylated prothrombin (PIVKA-II), which is released in the early stages of vitamin K deficiency. Vitamin K should be administered immediately to infants who are bleeding. The safest and most efficacious mode of replacement is subcutaneous administration; the intravenous route has been associated with rare anaphylactic reactions. Subcutaneous or intravenous administration can correct PT within 4 hours. Oral vitamin K can be given if absorption is not impaired, but correction of clotting times can take up to 8 hours after this route of administration. Fresh frozen plasma should be administered in addition to vitamin K if there is clinical evidence of bleeding. The American Academy of Pediatrics recommends that all term infants receive 1.0 mg of intramuscular vitamin K at birth (0.3 mg for infants weighing <1,000 g; 0.5 mg for infants weighing >1,000 g and less than 32 weeks' gestational age) as a preventive measure.

References

You can see in:  Pediatrics in Review Jul 2016, 37 (7) e25-e28

Mirar televisión en exceso incrementa el riesgo de mortalidad

                               Revisión sistemática y meta-análisis - American Journal of Epidemiology 2016

El sedentarismo se ha ganado un lugar destacado como factor de riesgo conductual para el desarrollo de enfermedades crónicas. Dentro de este comportamiento, la actividad más sedentaria y más común en el mundo entero es la visualización de la televisión, que impacta directamente en: incremento del peso, la obesidad, diabetes tipo II, resistencia a la insulina, cánceres de colon y endometrio, y los biomarcadores de riesgo cardiovascular.
En los últimos años rolex replica se han publicado numerosos estudios epidemiológicos sobre el vínculo entre mirar televisión y todas las causas de mortalidad, pero las conclusiones han sido inconsistentes. Una revisión sistemática y meta-análisis: "Association Between Television Viewing Time and All-Cause Mortality: A Meta-Analysis of Cohort Studies", realizada por expertos chinos, halló que ver televisión de forma prolongada se asocia con un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa en la población general. 
Esta investigación realizó búsquedas bibliográficas en MEDLINE y EMBASE hasta marzo de 2015 sobre el tiempo dedicado a este hábito sedentario y las causas de muerte. De 2.578 citas identificadas mediante la estrategia de búsqueda, 10 estudios de cohorte (61.494 muertes entre 647.475 individuos) cumplieron los criterios de inclusión. Y, concretamente, según el resultado del meta-análisis, comparando las personas que están en la categoría más alta de mirar televisión con aquellas de replica breitling nivel más bajo, el riesgo de mortalidad por cualquier causa se incrementó en un 33%. El meta-análisis revela mayor peligro en aquellos que lo hacen más de cuatro horas por día. 

Resistencia antimicrobiana

                   Hilary D. Marston, Dennis M. Dixon, M. Knisely, Tara N. Palmore,Anthony S. Fauci. 

                                                                                JAMA Sept 2016; Vol 316, Number 11  

                                                              Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti

Los antibióticos han revolucionado la práctica de la medicina lo que permite avances en todo el espectro de la medicina clínica, incluyendo la mayor seguridad de los partos, procedimientos quirúrgicos, trasplante de órganos y regímenes de quimioterapia miel ablativa. Sin embargo, la resistencia a los antimicrobianos (RAM) amenaza con obstaculizar e incluso revertir algunos de estos avances. La RAM es responsable de un sin número de muertes y elevados costos económicos. El efecto de la RAM en muchos países puede ser calculado pero su efecto global es difícil de cuantificar, ya que los datos epidemiológicos son escasos en muchas áreas del mundo.

Sin embargo, los datos conocidos representan una preocupación considerable. En este sentido, la reciente aparición de factores de resistencia global que emanan de EE. UU. (Klebsiella pneumoniae resistente al carbapenem), India (bacterias con el gen bla_NDM-1mediado por plásmido que confiere resistencia a los carbapenems) y en otros lugares (el gen mcr-1 de E. coli mediado por plásmidos que confiere resistencia a la colistina, descrito originalmente en China) demuestra la naturaleza generalizada del problema y la importancia de mejorar la vigilancia mundial. La importancia de la RAM para la salud humana es clara. En esta Comunicación Especial los autores revisan los factores asociados a la RAM (y los esfuerzos para mitigarla), sus mecanismos de influencia en la práctica clínica y la respuesta de las investigaciones biomédicas a este desafío.

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es responsable de un sin número de muertes y elevados costos económicos.

► Objetivo

Identificar los factores asociados a la RAM, la epidemiología actual de los organismos resistentes importantes y las posibles soluciones al problema.

► Fuentes de datos, selección de estudios y datos de síntesis

Se consultaron PubMed (2000-2016), NIH Reporter y la base de datos de ClinicalTrials.gov para buscar artículos y entradas relacionadas con RAM, centrándose en la epidemiología, los efectos clínicos de la RAM, el descubrimiento de fármacos nuevos para el tratamiento de las infecciones bacterianas resistentes a los antimicrobianos y estrategias no farmacológicas para eliminar o modificar las bacterias con RAM. Además de los artículos y entradas hallados, se revisaron los informes seleccionados de políticas de salud, y los informes y documentos de las guías para la salud pública. De 217 artículos, bases de datos e informes identificados, 103 fueron seleccionados para su revisión.

► Resultados

EL incremento de la RAM ha sido impulsado por un conjunto diverso de factores, incluyendo la prescripción y venta inapropiada de antibióticos, el uso de antibióticos fuera del sector de salud y factores genéticos intrínsecos de las bacterias. El problema se ha agravado con la escasez de incentivos económicos para el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos. Una serie de preocupaciones sobre la RAM específica, incluyendo los organismos gran-negativos resistentes al carbapenem y la colistina, representan un desafío clínico. Los enfoques alternativos para enfrentar el tratamiento de la RAM son los métodos de identificación del fármaco antibacteriano y las estrategias que neutralizan los factores de virulencia.

► Factores asociados a la RAM y respuestas clave

Estrategias

Para abordar adecuadamente la amenaza planteada por la RAM es importante comprender los factores que impulsan su aparición. Por ejemplo, los ciclos de replicación bacteriana permiten la aparición de mutaciones de novo: Una sola bacteria S. aureuspuede replicar a través de 10 generaciones en menos de 12 horas, dando lugar a 1 millón de descendientes. Cada ciclo de replicación ofrece la oportunidad para la mutación, lo que permite la aparición de factores genéticos que contribuyen a la RAM. Aunque hoy en día las mutaciones de novo pueden causar problemas nuevos, hay factores de resistencia que ocurren naturalmente y parecen preceder a la era de los antibióticos.

Las muestras de permafrost del Yukón han mostrado la presencia de bacterias con mutaciones de resistencia que datan de 30.000 años antes del descubrimiento de los factores de resistencia a la penicilina. También se han identificado factores de resistencia en las muestras extraídas de un ecosistema de cuevas fue estuvo aislado durante más de 4 millones de años. Por otra parte, el análisis filogenético de las ß lactamasas (enzimas que tornan ineficaces  a los antibióticos símil penicilina) indica que ya existían hace 1 mil millones a 2 mil millones de años.

Aunque los factores de resistencia que ocurren naturalmente contribuyen a la RAM, el uso de antibióticos favorece la selección y su aparición; Por lo tanto, la actividad humana representa un papel importante en la evolución de la RAM, por ejemplo, el uso agrícola de antibióticos para promover el crecimiento de los animales. En EE. UU., el uso de antibióticos en los animales para su alimentación representa el 80% de todos los antibióticos consumidos. La Food and Drug Administration (FDA) estima que el 74% de estos antibióticos se administra con el alimento, un método habitual para promover el crecimiento del animal y no para tratar o prevenir la infección. Por otra parte, en EE. UU. el 62% de los antibióticos usados en animales está representado por compuestos "de importancia médica", es decir, son importantes para el tratamiento de las enfermedades humanas. Los antibióticos utilizados en el 38% restante pueden influir en la salud humana. Por ejemplo, la bacitracina comúnmente se utiliza en los seres humanos por vía tópica y no se administra en forma sistémica como se hace en los animales. A pesar de que la influencia directa de este tipo de prácticas en la salud humana es difícil de cuantificar, los informes sobre la transmisión de bacterias resistentes por el contacto entre animales y seres humanos, y el consumo de productos animales, continúa produciendo.

Por otra parte, se ha demostrado una asociación entre el consumo de antibióticos por los animales y la existencia de organismos comensales resistentes a las mismas clases de antibióticos en los seres humanos. También hay informes de patógenos resistentes a los antibióticos que pasan de los seres humanos a los animales. La influencia potencial del uso agrícola de antibióticos en la salud humana ha dado lugar a una serie de respuestas, como las políticas en Europa que prohíben la utilización de los antibióticos para el crecimiento de los animales, las guías de la FDA que fomentan evitar el uso de antibióticos y el suministro voluntario de carne libre de antibióticos por los proveedores de alimentos. Por otra parte, recientemente la FDA publicó su Final Rule on Antimicrobial Animal Drug Sales and Distribution Reporting, donde requiere que los productores de medicamentos veterinarios con actividad antimicrobiana envíen informes anuales sobre la cantidad que se vende, para mejorar la transparencia de su uso.

El uso de antibióticos en los seres humanos también contribuye a la aparición de RAM. Con un gran esfuerzo se ha abordado el uso inapropiado de los antibióticos en los hospitales, que incluye la aplicación de programas para el manejo de los antibióticos. Estos programas incluyen la colaboración entre los especialistas en enfermedades infecciosas y los farmacéuticos capacitados para la administración de antimicrobianos, apoyados por expertos en el manejo de antibióticos. Los programas buscan optimizar la selección de antibióticos y reducir el uso inadecuado de los antibióticos de amplio espectro. (lo que influye en la presión selectiva sobre las bacterias y promueve la aparición de RAM).

En general, los programas de administración de antibióticos están facultados para que las autoridades hospitalarias restrinjan los formularios y requieran la autorización previa de los antimicrobianos restringidos, o exijan auditorías de recetas teniendo en cuenta los antecedentes prescriptivos de quienes indican los antibióticos. Aunque la aplicación de los programas para la administración de antimicrobianos en el hospital ha sido hasta ahora limitada, recientemente la Joint Commission (el organismo de acreditación primaria para los hospitales) aprobó una norma para la administración de antimicrobianos estándar en los servicios de atención de la salud, que puede fomentar su uso.

Aunque los estudios y programas individuales han demostrado la importancia potencial de la administración de antimicrobianos en los hospitales, la implementación y aceptación limitada sigue obstaculizando un cambio sostenible. Sin embargo, el uso de antibióticos para los pacientes hospitalizados representa solo el 38,5% del total de  los antibióticos vendidos. Un análisis reciente reveló que el 12,6% de las consultas ambulatorias en EE. UU. resultó en la prescripción de un antibiótico, y el 30% de esas recetas pudo haber sido inapropiado. La venta directa al consumidor agrava el problema del uso inadecuado en muchas áreas del mundo. Fuera de EE. UU. y Europa, tales compras representan casi un quinto de todo el uso de antibióticos, dependiendo del lugar. En todo el mundo, los antibióticos dispensados directamente al consumidor son más propensos a ser seleccionados en forma inapropiada, tomados en dosis inferiores a los estándares de atención, o ambos. Todos estos factores contribuyen a la aparición de RAM.

En países como Bélgica y Francia, las campañas de educación pública han tenido una influencia positiva en la prescripción inadecuada. Por ejemplo, una campaña nacional de medios de comunicación en Bélgica coincidió con una reducción del 36% en las prescripciones de antibióticos durante 7 años (aunque es probable que también hayan contribuido otros factores). En otros países incluyendo EE. UU. se han puesto en marcha campañas de educación como Centers for Disease Control and Prevention's [CDC's] "Get Smart About Antibiotics Week" (Alerta sobre los antibióticos semanales de los CDC") o el Medicines With the Red Line, en India.

Es importante destacar que estos programas todavía son relativamente nuevos y no hay pruebas concluyentes sobre su eficacia. Los esfuerzos dirigidos a los médicos de atención primaria también pueden cambiar la práctica: un ensayo clínico aleatorizado reciente de intervenciones conductuales (por ej., listas para comparar los niveles de prescripción inadecuada entre pares) demostró disminuciones estadísticamente significativas en la prescripción inapropiada. Del mismo modo, un grupo de estudios aleatorizados en los que los investigadores ofrecieron un módulo educativo y de retroalimentación personalizada, diseñado para reducir las recetas de antibióticos de amplio espectro para las infecciones de las vías respiratorias agudas en niños, los sitios de intervención demostraron una disminución del 12,5% en las recetas de esos fármacos versus un descenso del 5,8% en el grupo control.

Mientras que el comportamiento humano contribuye a la RAM, otro esfuerzo humano ─la innovación en la investigación─proporciona un medio para responder, por ejemplo, con el desarrollo de nuevos antibióticos. El ritmo al que se han introducido antibióticos nuevos ha disminuido considerablemente. Por ejemplo, entre 1983 y 1987, la FDA aprobó 16 antibióticos mientras que solo 2 fueron aprobados entre 2008 y 2012 y, desde fines de 2012 se aprobó un total de 5 antimicrobianos nuevos. Esta desaceleración no es exclusiva de los antibióticos; también se han observado tendencias similares para los medicamentos cardiovasculares y otros agentes. Sin embargo, ciertas características del mercado de los antibióticos probablemente dificultan la inversión de la industria farmacéutica para el desarrollo de medicamentos nuevos.

La duración limitada del tratamiento, los precios relativamente bajos por dosis, el potencial para la rápida aparición de resistencia (lo que resulta en una permanencia incierta en el mercado), y las disposiciones para la administración de antimicrobianos que limitan el acceso a los nuevos compuestos pueden reducir las perspectivas de ingresos de los agentes antimicrobianos nuevos. Los ensayos clínicos de candidatos terapéuticos nuevos para las infecciones resistentes a los medicamentos plantean sus propios desafíos; por ejemplo, la incidencia de infecciones esporádicas y la probabilidad de la exposición previa a los antibióticos en los hospitales complican su inscripción en los ensayos clínicos.

El desarrollo de antibióticos para las infecciones por bacterias gram-negativas es particularmente difícil debido a la baja permeabilidad d de la pared celular de las bacterias gram-negativas, la variedad de bombas de eflujo (que activan el transporte de medicamentos fuera de la célula) y una serie de enzimas capaces de activar a todos los medicamentos β-lactámicos conocidos (por ej., penicilinas y cefalosporinas).

Las intervenciones políticas ofrecen una estrategia importante para fomentar el desarrollo de fármacos. Por ejemplo, en EE. UU., desde 2010 se han aprobado 6 fármacos antibacterianos nuevos bajo la ley "Incentivos actuales para la generación de antibióticos", que subsidia la patente de exclusividad extendida y revisión de la regulación acelerada para la calificación de los compuestos. Desde marzo de 2016 se están desarrollando clínicamente distintos medicamentos antibacterianos sistémicos para las infecciones bacterianas (con exclusión de las micobacterianas).

Sin embargo, los autores destacan que los fármacos candidatos para las infecciones gram-negativas son escasos lo que deja un vacío mayor en la discusión política. Por ejemplo, mientras se están identificando varios factores de resistencia nuevos de los gram-negativos, los fármacos con actividad contra una o más patógenos gram-negativos ESKAPE (Enterococcus faecium, S aureus, K. pneumoniae, Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa, y especies de Enterobacter) representan solo un tercio de los antibióticos en desarrollo clínico.

Si bien es muy necesario contar con opciones de antibióticos nuevas, también hay otros enfoques que tienen un papel importante. Tanto el uso cauteloso y preciso como el acortamiento de la duración del tratamiento, pueden reducir el uso de antimicrobianos y el desarrollo de RAM. Del mismo modo, las intervenciones de salud pública, tales como el acceso a agua limpia y el saneamiento y control de las infecciones hospitalarias demostraron que pueden prevenir las infecciones bacterianas y obviar la necesidad de un cierto uso de antibióticos. Por otra parte, las vacunas pueden tener un papel útil: Laxminarayan y col. han estimado que la cobertura de vacunación contra Streptococcus pneumoniae mejoró y podría evitar 11,4 millones de días de antibióticos por año en los niños <5 años en todo el mundo.

► Mecanismos de RAM y su influencia en la práctica clínica

Si bien se cuenta con numerosas estrategias para reducir la demanda de antibióticos, la gama creciente de organismos resistentes plantea un problema inmediato para la salud humana. La mayor preocupación son los organismos y mecanismos de resistencia, como  se detallan a continuación.

► Organismos resistentes a los carbapenemes

Las β-lactamasas son una familia de enzimas RAM que hidrolizan los anillos β-lactámicos, estructuras que están presentes en los antibióticos comunes como las penicilinas, las cefalosporinas y el aztreonam. Algunos son consideradas "ß-lactamasas de espectro extendido", ya que pueden inactivar una amplia gama de antibióticos β-lactámicos. Las carbapenemasas son miembros aún más versátiles de la familia de las β-lactamasas, debido a su capacidad de hidrolizar los antibióticos carbapenémicos y β-lactámicos tradicionales, en representación de los antibióticos de espectro más amplio que están disponibles para el tratamiento de las infecciones bacterianas gram-negativas.

Aunque muchos genes de la β-lactamasa se codifican en el cromosoma bacteriano, los genes de las β-lactamasas de amplio espectro y de la carbapenemasa, que hacen que las bacterias gram-negativas sean resistentes a importantes clases de antibióticos, por lo general están mediados por plásmidos. Los plásmidos son piezas normalmente circulares de ADN que se consideran móviles, ya que pueden pasarse entre las bacterias a través de la conjugación, un proceso que conecta brevemente el citoplasma de 2 bacterias permitiendo la transferencia horizontal de genes.

Los genes de la resistencia antimicrobiana se codifican en los cromosomas bacterianos, como las bombas de eflujo multifármacos en P. aeruginosa no móvil, usualmente inmóviles, mientras que las trasportadas por plásmidos pueden diseminarse rápidamente entre las bacterias de la misma o diferente especie. Por otra parte, los plásmidos suelen llevar múltiples genes de RAM. A veces, estos genes adicionales son adquiridos a través de elementos de transposición o transposones. Los transposones son secuencias de ADN móvil que pueden integrar ya sea el cromosoma bacteriano o un plásmido, a menudo llevando genes de RAM.

Cromosómicamente, las carbapenemasas codificadas han sido reconocidas por décadas; sin embargo, solo en los últimos 15 años las carbapenemasas mediadas por plásmidos han cobrado importancia clínica. En EE. UU., por primera vez a principios de 2000 se informó que las bacterias entéricas llevan el gen de la carbapenemasa de K. pneumoniae(bla_KPC). Esas bacterias se diseminaron en los centros de salud de los estados del noreste y luego en Israel. Dentro de la década, la variante bla_KPC y varias carbapenemasas adicionales mediadas por plásmidos fueron identificadas en otras regiones del mundo, por lo general en las bacterias gran-negativas asociadas al cuidado de la salud. Pronto se hizo evidente que las infecciones por estos organismos multirresistentes se asociaban con tasas de mortalidad del 40% al 80%.

Las bacterias conteniendo la metalo-β-lactamasa Nueva Delhi (NDM-1) fueron identificadas en la India en 2009 rápidamente se convirtieron en endémicas en todo el sur de Asia y países balcánicos. En la actualidad, el gen bla_NDM-1 ha sido implicado en infecciones nosocomiales y brotes en cada contiene habitado. Las bacterias que contienen el gen bla_NDM-1 están tan difundidas en el subcontinente indio que se han cultivado en el agua de las alcantarillas, en los recién nacidos en hospitales y en infecciones adquiridas en la comunidad. El gen bla_NDM-1 ha sido identificado en una amplia gama de bacterias gran-negativas, aparte de la flora entérica, incluyendo Acinetobacter y Pseudomonas.

La familia OXA-48 es una de las primeras carbapenemasas transportadas por plásmido aparecidas en 2001 y durante los últimos 15 años se ha extendido por todo el mundo. En 2015, en EE. UU., los organismos portadores de estas enzimas causaron al menos 2 grupos de infecciones nosocomiales así como decenas de casos esporádicos de colonización o infección. Otras enzimas carbapenemasas clínicamente importantes incluyen la imipenemasa-1 y la Verona integrón metalo-β-lactamasa (VIM).

En EE. UU. y Europa, los aislamientos productores de carbapenemasas se han identificado principalmente en los centros de salud, con casos poco frecuentes observados en infecciones adquiridas en la comunidad. Han ocurrido varios brotes relacionados con los duodenoscopios contaminados, danto lugar a nuevos métodos para el reprocesamiento y diseño. El potencial de propagación de las cepas de bacterias adquiridas en la comunidad con plásmidos conteniendo carbapenemasa, como E. coli ST131, es una perspectiva relativa. Aunque existe poca evidencia de una amplia propagación fuera de la comunidad de Asia, el aislamiento de organismos productores de carbapenemasas en las aves salvajes y otros animales demuestra que hasta cierto punto las bacterias se han difundido desde del ámbito de los centros de salud.

En general, los organismos que producen carbapenemasas son resistentes a todos los fármacos β-lactámicos, aunque las bacterias productoras de NDM-1 pueden conservar la susceptibilidad al aztreonam. Por otra parte, estas bacterias suelen llevar al mismo tiempo otros factores de resistencia mediada por plásmidos. En tales casos, la tigeciclina, la polimixina y los aminoglucósidos suelen ser los únicos fármacos con actividad frente a estos microbios. Entre ellos, la tigeciclina tiene una eficacia limitada y su uso se ha asociado con malos resultados clínicos en infecciones graves. Así, las opciones terapéuticas son limitadas y la toxicidad de los pocos fármacos activos son en gran parte responsables de la elevada tasa de mortalidad asociada a estas infecciones.

Por lo general, las infecciones con organismos productores de carbapenemasas altamente resistentes se tratan con la combinación de antibióticos en un intento de lograr una mejor destrucción microbiana y preservar la susceptibilidad a las pocas opciones antibióticas restantes. Sin embargo, la exposición repetida y subóptima a los antibióticos y la dosificación inadecuada fomentan aún más la resistencia y pueden favorecer las infecciones por bacterias recrudescentes extremadamente resistentes a múltiples fármacos.

Las opciones de antimicrobianos más nuevos, como las combinaciones de inhibidores β-lactam y β-lactamasa ceftazidima-avibactam y ceftolozana-tazobactam son prometedoras para el tratamiento de algunos organismos productores de carbapenemasas. Su utilidad puede estar limitada por su elevado costo; la ceftazidima-avibactam carece de actividad contra las metalo ß-࣭lactamasas (por ej., NDM-1 y VIM) y se ha reportado resistencia bacteriana a la ceftazidima-avibactam entre las bacterias que contienen bla_KPC.

Por lo tanto, ha aparecido una amplia colección de plásmidos conteniendo carbapenemasas con diferentes efectos en la práctica clínica. Este grupo de organismos resistentes ha sido denominado "Enterobacteriacea resistentes al carbapenem". Sin embargo, como se señaló antes, los plásmidos también suelen transportar bacterias que no son de la familia Enterobacteriaceae, y los médicos deben tener en cuenta esta posibilidad. Acinetobacter baumannii, un patógeno nosocomial común y persistente, es una bacteria más frecuentemente resistente al carbapenem que las Enterobacteriaceae.

Aunque en general, su resistencia al carbapenem está codificada cromosómicamente. A. baumannii también puede tener cepas nosocomiales con carbapenemasas mediadas por plásmidos. Las cepas nosocomiales de A. baumannii son mínimamente afectadas por la combinación de antibióticos de reciente desarrollo como ceftolozane-tazobactam, mientas que el antibiótico pipelina no parece ser una opción más efectiva, haciendo que A. baumannii siga siendo una preocupación importante en los pacientes hospitalizados.

► Organismos resistentes a la colistina

En 2015, científicos chinos identificaron un gen contenido en un plásmido que confiere resistencia a las polimixinas como la colistina. El gen, mcr-1, se ha encontrado en las cepas humanas y animales de Enterobacteriaceae y representa la primera resistencia conocida a las polimixinas mediada por plásmidos; son antibióticos de último recurso para las bacterias gram-negativas. Aunque la resistencia de las bacterias gram negativas a la colistina no es nueva, las consecuencias epidemiológicas potenciales de la propagación rápida de las especies resistentes a la colistina mediada por plásmidos es preocupante.

Desde su descubrimiento, el mcr-1 ha sido identificado en enterobacterias cultivadas en seres humanos, animales y carne, al menos en 5 continentes, incluyendo América del Norte. Como lo puso en evidencia un solo informe alemán, cuando este gen halla la manera de entrar en un organismo productor de carbapenemas altamente resistente, la resultante puede ser un organismo pan resistente, que es potencialmente intratable con cualquier agente antimicrobiano existente.

► Consecuencias del tratamiento empírico

Otros patrones de RAM tienen consecuencias graves, incluso cuando la resistencia se limita a una única clase de fármaco. La resistencia puede complicar tempranamente el tratamiento de la infección antes de conocer los resultados de los cultivos, como sucede con el tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad o las infecciones del tracto urinario, como así para la profilaxis quirúrgica. Por ejemplo, desde hace tiempo, las fluoroquinolonas han sido usadas para la profilaxis perioperatoria en los pacientes sometidos a una biopsia transrectal de próstata.

En la última década, cada vez hay más informes sobre sepsis post procedimiento por E. coli resistente a las fluoroquinolonas, lo que ha dado lugar a nuevos procedimientos selectivos para el cultivo rectal de dichas cepas, lo que requiere una visita adicional al urólogo y pruebas microbiológicas especializadas. Alternativamente, algunos hospitales han ampliado la profilaxis quirúrgica a fármacos combinados como ceftriaxona y gentamicina que cubren a E. coli resistente a las fluoroquinolonas. Sin embargo, este enfoque puede seleccionar diferentes cepas resistentes debido a la cobertura de amplio espectro, retrasando así las consecuencias clínicas de la resistencia hasta una fecha posterior.

► El problema especial de Clostridium difficile

En EE. UU. Clostridium difficile es la principal causa de infecciones asociadas a la atención de la salud y una de las causas de las epidemias de infecciones nosocomiales. La resistencia de las bacterias a varios antibióticos permite la selección para el crecimiento excesivo en el intestino, cuando el microbioma intestinal se ve inactivado por los fármacos antibacterianos. En los hospitales, las esporas de C. difficile diseminadas por los pacientes infectados o colonizados persisten en las superficies de los objetos y pueden ser ingeridos por los pacientes que recibieron antibióticos y otras terapias. Por otra parte, la cepa BI/NAP1/027 hipervirulenta posee una mayor resistencia a las fluoroquinolonas, lo que supone una ventaja selectiva en los pacientes tratados con esa clase de antimicrobianos.

La bacteria C. difficile no suele ser invasiva. Sin embargo, estos organismos elaboran exotoxinas (toxinas A y B) que causan un daño a la mucosa colónica que lleva a la infección. La enfermedad se manifiesta como diarrea y colitis, clásicamente con seudomembranas del colon. En un estudio multicéntrico reciente, el 8% de los pacientes con infección por C. difficile desarrolló complicaciones graves, como el megacolon tóxico.

En EE. UU., la tasa de infección por C. difficile en pacientes hospitalizados casi se duplicó desde 2001 hasta 2010, alcanzado su máximo en 2011, a casi 147 casos/100.000 habitantes, y desde entonces ha disminuido ligeramente. Por el contrario, el Reino Unido ha experimentado una disminución de las tasas de infección por C difficile de más del 75% desde 2007 (de 108 a 26 casos/100.000 habitantes), probablemente atribuible a medidas preventivas exitosas, incluyendo la administración de antimicrobianos, las estrictas medidas de control de las infecciones obligatorias, la higiene ambiental para eliminar las esporas y, el análisis en el paciente de las fallas y factores precipitantes, en los casos individuales de infección por C. difficile.

Generalmente, la infección por C. difficile es tratable con agentes antimicrobianos como el metronidazol oral para la infección leve a moderada, y la vancomicina oral para la infección recurrente. La infección más grave ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes, lo que subraya la importancia de la prevención con antimicrobianos. Los agentes más nuevos, como la fidaxomicina tienen algo más de eficacia en el tratamiento de la infección y la prevención de las recaídas.

La enfermedad grave o fulminante que no responde a la vancomicina o la fidaxomicina puede ser tratada quirúrgicamente. El trasplante de microbiota fecal (TMF) o la transferencia de heces con un microbioma fecal sano están basadas en la evidencia y es un tratamiento muy eficaz, con tasas de éxito del 81% a 94%.La elevada eficacia del TMF se ha convertido en un método estándar y una intervención frecuentemente bienvenida para los pacientes con recaídas recurrentes o enfermedad refractaria. Una variedad de agentes preventivos para C. difficile están en ensayos clínicos, incluidas las vacunas, los anticuerpos monoclonales, los agentes terapéuticos tales como las cepas no toxigénicas (para prevenir la recurrencia) y los compuestos que se unen a las toxinas.

≈ Neisseria gonorrhoeae

Otro organismo resistente cada vez más preocupante es Neisseria gonorrhoeae. La gonorrea es la segunda enfermedad transmisible más común  en EE. UU. de notificación obligatoria (después de la enfermedad por clamidias). Recientemente, N. gonorrhoeae ha desarrollado resistencia a los antibióticos orales (por ej., azitromicina, fluoroquinolonas y la cefalosporina oral cefixima) utilizados anteriormente para tratar esta infección. En 2014, el 37% de los aislados de N. gonorrhoeae en EE. UU. era resistente al menos a 1 antibiótico. Aunque en EE. UU. en los últimos años la resistencia a la cefixima ha disminuido, también se ha producido un aumento lento e inexorable de la resistencia de N. gonorrhoeae, con opciones terapéuticas cada vez más escasas, lo que llevó a los CDC a declarar a N. gonorrhoeae resistente a los medicamentos como una de las amenazas microbianas más importantes para la salud pública.

El aumento de las tasas de resistencia a los agentes orales ha dejado a la ceftriaxona como el último tratamiento fiable para la gonorrea. Hay informes sobre resistencia a la ceftriaxona, presagiando la necesidad de aumentar las dosis y establecer nuevas combinaciones de fármacos para superar la resistencia. Las guías de tratamiento reflejan estos cambios que avanzan hacia el uso de combinaciones farmacológicas. El tratamiento de primera línea recomendado actualmente para la gonorrea en EE. UU. es la ceftriaxona más azitromicina, aún si las pruebas de ácido nucleico son negativas para Chlamydia trachomatis.

Estudios clínicos recientes han identificado combinaciones de fármacos que podrían ser utilizadas para el tratamiento de rescate de pacientes que no responden, como la azitromicina combinada con gentamicina o gemifloxacina. Aunque el tratamiento basado en la ssensibilidad de N. gonorrhoeae en pacientes individuales podría ayudar a preservar la eficacia a largo plazo del arsenal antimicrobiano restante, la detección molecular rápida de la resistencia no está disponible para este organismo. El tratamiento para N. gonorrhoeadebe iniciarse cuanto antes en el punto de atención, para asegurar la adherencia y reducir al mínimo la transmisión.

≈ Staphylococcus aureus

Durante las últimas 2 décadas, S. aureus resistente a la meticilina (SARM) ha sido una de las principales preocupaciones de salud pública. El SARM es segundo solo por C. difficilecomo causa de infecciones asociadas al cuidado de la salud. En la década de 2000, la cepa USA300 adquirida en la comunidad era la etiología predominante de las infecciones de piel y tejidos blandos en el contexto comunitario. La  resistencia a la meticilina es conferida por el gen mecA; muchos aislados de SARM también contienen ࣭ß-lactamasas y genes que confieren resistencia a la clindamicina.

Durante décadas, la vancomicina fue el único antimicrobiano disponible para la terapia intravenosa efectiva de las infecciones por SARM. Los aislados de SARM con menor sensibilidad a la vancomicina, conocidos como S. aureus vancomicina intermedia, han sido identificados con poca frecuencia en infecciones clínicas. Las cepas de S. aureusvancomicina intermedia han engrosado las paredes celulares que contienen dipéptidos de unión a la vancomicina, lo que bloquea el fármaco y provoca su disminución en el destino final. En la década de 2000, la identificación de S. aureus resistente a la vancomicina en aislados clínicos no era del todo inesperada: el gen vanA de resistencia a la vancomicina mediada por plásmidos se halla regularmente en los aislados de cepas de enterococos resistentes a la vancomicina asociados a la atención de la salud.

Por lo tanto, existe una gran oportunidad para la transferencia génica de los enterococos resistentes a la vancomicina a en pacientes o entornos en los que los organismos coexisten. Si bien esta transferencia intergénica se produce, hasta la fecha solo ha sido documentada en un puñado de casos identificados. Dada la movilidad del ADN de los plásmidos la razón por la cual las infecciones por S. aureus resistente a la vancomicina han permanecido tan poco comunes es poco clara.

Existen muchos fármacos disponibles para el tratamiento del SARM, sin embargo, son pocos los recomendados para el tratamiento de las infecciones profundas que comprometen estructuras corporales, como la endocarditis y la osteomielitis. Desde los últimos 15 años, los medicamentos nuevos como la daptomicina, el linezolid y la oritavancina ya están disponibles para el tratamiento de las infecciones graves por gram-positivos resistentes, ofreciendo alternativas a la vancomicina (en países en los que estos medicamentos nuevos de alto costo se pueden obtener). A pesar de que se ha informado la existencia de resistencia a los fármacos más recientes, todavía conservan una considerable actividad contra SARM y tienen el potencial de tratar S. aureus resistente a la vancomicina en el caso de que su generalización se convierta en un problema.

► El futuro de las investigaciones

Dado que la resistencia a los antibióticos es inevitable, los investigadores deben responder con estrategias innovadoras para identificar y desarrollar fármacos nuevos, vacunas y otras intervenciones inmunológicas profilácticas, y crear nuevos métodos terapéuticos que sean menos propensos que los antibióticos típicos a producir resistencia.

► Tecnologías para facilitar el descubrimiento y desarrollo de medicamentos

Una de las razones para el escaso número de antibióticos nuevos es que las fuentes tradicionales de estos productos han sido evaluadas cuidadosamente hasta el punto que prácticamente todos los compuestos antibacterianos prometedores ya han sido identificados. Estas fuentes incluyen los catálogos químicos utilizados por las compañías farmacéuticas y la pequeña proporción de bacterias y hongos productores de antibióticos que pueden cultivarse fácilmente. Para mejorar esta situación, los investigadores están desarrollando nuevas herramientas para identificar nuevos antibióticos de origen natural, como la plataforma iChip que facilita la detección de productos naturales de los organismos del suelo que antes no podían cultivarse, simulando su ambiente nativo.

Utilizando esta tecnología, los investigadores identificaron la teixobactina, un antibiótico que posee un mecanismo de acción nuevo. Aunque la teixobactina se encuentra todavía en las primeras etapas de desarrollo, esta experiencia sugiere que la tecnología iChip podría ser una manera eficaz de identificar nuevas clases de antibióticos. Los investigadores también están explorando otras fuentes no explotadas de productos, como los microbios marinos y las bacterias que viven en condiciones extremas. Por otra parte, se están evaluando la actividad y viabilidad de los péptidos antimicrobianos conocidos como bacteriocinas, producidos por las bacterias, para ser utilizados como productos. Aunque estos nuevos enfoques farmacológicos terapéuticos son prometedores, la búsqueda de fármacos también podría mejorarse con métodos que reflejan mejor  las condiciones fisiológicas.

► Aprovechamiento del sistema inmunológico

Se  han desarrollado con éxito vacunas capaces de prevenir la infección bacteriana, la enfermedad o ambas, evitando el problema del SARM, y han sido desarrolladas para combatir varios patógenos bacterianos. Sin embargo, el desarrollo de vacunas para los patógenos bacterianos asociados a la atención de la salud ha sido un reto, debido a la inadecuada comprensión de la correlación inmunitaria de protección, mecanismos patógenos complejos y la gran variedad de cepas y antígenos. En este sentido, varios programas de desarrollo de vacunas antiestafilocócicas han fallado en la fase 3 de los ensayos clínicos, a pesar de la promesa de los datos preclínicos y clínicos tempranos. Sin embargo, un número de vacunas propuestas para las  infecciones asociadas a la atención de la salud sigue en desarrollo clínico y, si tiene éxito, probablemente serían utilizadas en poblaciones seleccionadas de individuos en riesgo.

La infusión pasiva de anticuerpos monoclonales proporciona opciones adicionales para el tratamiento y la prevención. Se están desarrollando anticuerpos monoclonales para ser utilizados en combinación con antibióticos en pacientes gravemente enfermos con ciertas infecciones bacterianas (por ej., S. aureus y P. aeruginosa), así como para la profilaxis. La baja toxicidad y vida media larga en el suero de ciertos anticuerpos monoclonales, así como la ausencia de presión selectiva mediada por fármacos cuando convencional cuando son utilizados como antimicrobianos los convierte en opciones atractivas, especialmente para la profilaxis.

Los anticuerpos monoclonales son particularmente prometedores para las poblaciones de pacientes con respuestas subóptimas a la vacunación debido a su afectación inmunológica, senescencia inmunitaria u otras condiciones. Por otra parte, se han desarrollado anticuerpos biespecíficos que simultáneamente pueden unirse a los patógenos y activar las células T para ser utilizados contra tumores y células infectadas con virus. En el futuro, tales innovaciones podrían adaptarse para tratar las infecciones bacterianas.

Se han hecho considerables progresos en la identificación de las vías de señalización y de los receptores del sistema de inmunidad innata. Los investigadores han identificado nuevos potenciadores de la inmunidad innata que pueden ser efectivos como vacunas adyuvantes o directamente como modalidades terapéuticas. Tal mejoramiento inmunológico podría disminuir las dosis de antibiótico requeridas, la duración del tratamiento, o ambas, y de ese modo disminuir la presión selectiva que lleva a la resistencia. Algunos prospectos incluyen estrategias basadas en la inmunidad innata ampliamente activas, tales como las defensinas, la proteína bactericida/inductora de permeabilidad, los péptidos diseñados con motivos γ-core o peptidomiméticos, el complemento, los componentes de secreciones mucosas, incluyendo el surfactante y, los  mediadores que resuelven la inflamación.

► Manipulación de las comunidades microbianas para contrarrestar
las infecciones resistentes

Las diversas comunidades de microbios que habitan en el cuerpo humano (microbiota) sustentan la salud humana de muchas maneras y representan un papel fundamental
en la protección contra las enfermedades infecciosas. Los elementos de la microbiota son diversos e incluyen bacterias, hongos y virus. El potencial para manipular la microbiota con el fin de tratar la infección ya ha sido demostrado con el uso exitoso del TMF para el tratamiento de las infecciones por C. difficile. El uso de este procedimiento para descolonizar a los pacientes con organismos resistentes a múltiples fármacos es el objeto de una investigación activa. Por ejemplo, los investigadores están trabajando para traducir el potencial terapéutico del TMF en productos bioterapéuticos vivos o en fármacos compuestos de organismos vivos específicos y caracterizados.

Aunque el microbioma intestinal es el principal objetivo para la prevención y tratamiento de la infección, existe un potencial para extender este enfoque a las infecciones en otros sitios colonizados, como la piel o el aparto respiratorio. Otros tipos de conceptos bioterapéuticos vivos innovadores también están siendo explorados, como la explotación de las bacterias Bdellovibrio y Micavibrio que parasitan los patógenos gran-negativos.

Los bacteriófagos, virus que infectan y matan a las bacterias con una
elevada especificidad, también representan una herramienta prometedora para hacer frente a la RAM. Desde su descubrimiento en el año 1900, los médicos han tratado de explotar el potencial de los bacteriófagos para tratar las infecciones bacterianas. Desde principios de 1920 hasta la década de 1930, los fagos eran indicados para la infección de las heridas, la disentería, el cólera y la plaga. Con la introducción de medicamentos antibacterianos de amplio espectro, tanto en EE. UU. como en Europa Occidental, la terapia con fagos cayó en desuso, pero se siguió utilizando en Rusia y Europa del Este.

Sin embargo, la mayoría de los estudios que utilizan la terapia con fagos no fueron hechos siguiendo los estándares normativos de los ensayos clínicos modernos y plantean dudas acerca de su eficacia. Sin embargo, los resultados clínicos fueron alentadores, en particular para las infecciones supurativas resistentes a los antibióticos. La aplicación potencial de la terapia de fagos a las infecciones resistentes a los medicamentos, así como su especificidad para los patógenos, ha conducido a un resurgimiento de los esfuerzos para evaluar este enfoque en la prevención y tratamiento de las infecciones bacterianas.

Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo reciente sobre la terapia de fagos en los pacientes del Reino Unido con infecciones crónicas por  P. aeruginosaresistentes a los antibióticos ha demostrado un beneficio clínico significativo mientras que un ensayo clínico europeo en curso está evaluando la eficacia de la terapia de fagos para tratar las quemaduras y heridas.

También se han desarrollado y evaluado modalidades de fagos innovadoras. Las lisinas son enzimas líticas producidas por fagos que destruyen selectivamente los patógenos gram-positivos con una elevada especificidad y dispersión de biopelículas. El primer producto terapéutico de este tipo contra S. aureus comercialmente desarrollado está actualmente en la fase 1 de los ensayos clínicos. Los investigadores también están utilizando los fagos como un punto de partida para el desarrollo de productos de ingeniería que pueden modular las células bacterianas, incluyendo sus mecanismos de resistencia antibiótica y factores de virulencia.

Se están explorando otras herramientas innovadoras por su capacidad de dirigir las bacterias resistentes; se trata de sistemas que probablemente evolucionaron para proteger a las bacterias de los fagos: sistema CRISPR-CAS (clustered regularly interspaced short palindromic-CAS), capaz de editar el genoma en forma precisa. Por ejemplo, entre los enterococos, los fenotipos resistentes a múltiples fármacos parecen correlacionarse con la pérdida de los sistemas CRISPR funcionales, lo que sugiere que algunas bacterias pueden negociar su sistema de defensa CRISPR para adquirir la capacidad de rasgos de resistencia nuevos a través de una mayor transferencia horizontal de genes. Algunos investigadores han propuesto tomar ventaja de esta observación mediante el uso de fagos para liberar específicamente los sistemas CRISPR para apuntar a los genes de resistencia, asegurando que solo sean alcanzadas las cepas resistentes.

► Estrategias antivirulencia

Los factores que contribuyen a la virulencia de los patógenos─tales como las toxinas, los sistemas de adquisición de hierro, los sistemas de secreción, las vías de detección de la sensibilidad quórum, las adhesinas y la formación de biopelículas─tienen el potencial de ser explotados como nuevos objetivos terapéuticos. Tener como objetivo selectivamente a los factores de virulencia es atractivo porque esta estrategia no afecta la viabilidad de los  microbios y por lo tanto no ejerce la presión selectiva ejercida por los
antimicrobianos convencionales.

El objetivo de la terapéutica antivirulencia es reducir la patogenicidad al mismo tiempo que se permite que el huésped elimine la infección bacteriana. A este enfoque se le suma la ventaja de preservar la microbiota del huésped. Sin embargo, si la terapéutica antivirulencia llega a ser de uso clínico serán necesarios nuevos enfoques para las pruebas y modelos preclínnicos. Por ejemplo, los modelos animales de eficacia tendrán que reflejar con mayor precisión la progresión clínica de la enfermedad
y se tendrán que hacer nuevos ensayos in vitro.

► Diagnóstico

Al abordar el problema de la resistencia bacteriana, remarcar la importancia del diagnóstico rápido para la administración óptima de antibióticos no es exagerado. Aunque la espectrometría de masa ha acelerado la identificación de bacterias y hongos, esta tecnología, así como las pruebas de sensibilidad antimicrobiana, sigue dependiendo en gran medida de los cultivos. Por lo tanto, el tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro suele iniciarse antes de contar con el resultado del cultivo. Los requisitos para una prueba diagnóstica óptima difieren dependiendo del contexto clínico.

Al abordar el problema de la resistencia bacteriana, remarcar la importancia del diagnóstico rápido para la administración óptima de antibióticos no es exagerado. 

En un paciente hospitalizado, una prueba con una espera de la respuesta de varias horas puede ser suficiente, mientras que los pacientes ambulatorios pueden requerir una prueba sencilla en el punto de atención, la cual puede proporcionar resultados mientras el paciente espera, idealmente, menos de 30 minutos. También existen diferencias en los problemas técnicos para las muestras clínicas típicamente estériles vs. las muestras no estériles. Por ejemplo, las infecciones bacterianas del torrente sanguíneo pueden ser difíciles de detectar debido al escaso número de organismos presentes en la sangre.

Actualmente todas las pruebas aprobados por la FDA para esta indicación requieren algún cultivo antes de la identificación. Sin embargo, varias empresas están explotando nuevas tecnologías sensibles, como la tecnología por resonancia magnética, la hibridación por fluorescencia in situ y el perfil transcripcional, con el fin de detectar directamente a los patógenos de una muestra de sangre y eliminar así la necesidad de la etapa de cultivo. Por otra parte, distinguir la colonización de la infección en sitios no estériles presenta un problema técnico diferente. Por ejemplo, en las infecciones del tracto respiratorio, los  organismos detectados pueden no ser los causantes de los síntomas del paciente.

Para evitar estos problemas, los investigadores están desarrollando ensayos basados en la respuesta del huésped con expresión de firmas genéticas, lo que podría ayudar a distinguir la colonización de la infección bacteriana y viral. En algunos países, los biomarcadores como la procalcitonina se utilizan como sustitutos de la infección para apoyar el diagnóstico microbiológico; también se están explorando como herramientas para guiar la iniciación de la terapia empírica.

Los desarrollos comerciales para el diagnóstico rápido también se encuentran con problemas prácticos para la validación clínica de sus pruebas, tales como el acceso a los aislados clínicos para la validación de las pruebas. Recientemente, recursos tales como el CDC-FDA Isolate Bank y el the Antibiotic Resistance Leadership Group Virtual Repository han sido establecidos para proporcionar paneles de aislados clínicos bien caracterizados. Por otra parte, el Antibiotic Resistance Leadership Group planea desarrollar protocolos maestros para el diagnóstico, en los que se puede utilizar el mismo grupo de pacientes para validar múltiples pruebas de diagnóstico, en forma simultánea.

► Mirando hacia el futuro

Aunque los avances en la investigación biomédica son prometedores en el campo de la prevención y tratamiento de la RAM, muchas de estas tecnologías se hallan en las primeras
etapas de investigación. Mientras tanto, una acción eficaz puede reducir la difusión y mitigar los efectos negativos de las bacterias resistentes existentes en la actualidad. Los profesionales médicos y los centros de salud representan un papel importante mediante la implementación de programas de administración de antimicrobianos, reducción de la prescripción inadecuada, inmunización contra las bacterias y patógenos virales y la implementación de medidas de control de las infecciones, incluyendo el mejoramiento de la vigilancia de los microorganismos resistentes.

Los planes nacionales como President's National Strategy for Combating Antibiotic Resistant Bacteria, diseñan enfoques más amplios, planificando las contribuciones de los profesionales de la salud, investigadores biomédicos y sectores farmacéuticos y agrícolas (entre otros). También están en marcha importantes esfuerzos internacionales, supervisados por la OMS. Estos programas requieren una aplicación comprometida y concertada para poner en evidencia lo que prometen. Sin una respuesta coordinada, la edad post antibiótica presagiada por muchos es una posibilidad diferente y problemática.

Referencias

1. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2013. http://www.cdc.gov/drugresistance/threat -report-2013/. Accessed January 12, 2016.

2. President's Council of Advisors on Science and Technology. Report to the President on combating Review of Antimicrobial Resistance Special Communication Clinical Review& Education jama.com (Reprinted) JAMA September 20, 2016 Volume 316, Number 11 1201

3. Gelband H, Miller-Petrie M, Pant S, et al. State of theWorld's Antibiotics, 2015.Washington, DC: Center for Disease Dynamics, Economics, and Policy; 2015. http://cddep.org/publications/state _worlds_antibiotics_2015#sthash.l18BFUu2.dpbs. Accessed January 6, 2016.

4. Yong D, Toleman MA, Giske CG, et al. Characterization of a new metallo-β-lactamase gene, blaNDM-1, and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(12):5046-5054.

5. Liu YY,Wang Y,Walsh TR, et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism mcr-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis. 2016;16(2):161-168.

6. Pray L. Antibiotic resistance, mutation rates and MRSA. Nature Educ. 2008;1(1):30.

7. D'Costa VM, K

Tratamientos antibióticos sistémicos: Cuál es el riesgo de infecciones por Clostridium difficile?

                                     Vardakas KZ, Trigkidis KK, Boukouvala E, Falagas ME.

                                                   Int J Antimicrob Agents. 2016 Jul; 48(1):1-10.

INTRODUCCIÓN

La Incidencia de infección por Clostridium difficile (ICD) ha aumentado en los últimos 15 años y se asocia a un incremento en la morbimortalidad y costos del sistema de salud. El principal Factor de riesgo identificado ha sido la exposición a antibióticos, entre otros asociados como la hospitalización, la edad, la gravedad de la enfermedad de base, las enfermedades gastrointestinales y la medicación anti-ácida.
Los antibióticos más implicados en las ICD han sido la clindamicina y las cefalosporinas, y en la última década se han asociado las fluoroquinolonas a algunas cepas específicas de CD. Sin embargo, toda esta información se deriva de estudios observacionales, con un importante Riesgo de Sesgo de selección según el Tratamiento.
El objetivo de este estudio fue evaluar el Riesgo de ICD asociado al Tratamiento con monoterapia de los antibióticos más frecuentemente prescriptos (Beta lactámicos, fluoroquinolonas, aminoglucósidos, polimixinas y clindamicina) analizando la información de ensayos clínicos, aleatorizados y controlados.

FUENTES DE INFORMACIÓN

Los autores realizaron la búsqueda bibliográfica en las bases de datos de PubMed, Cochrane y Scopus, incluyendo artículos entre 1990 y noviembre del 2014.

SELECCIÓN DE ESTUDIOS

Los autores seleccionaron todos los ensayos diseñados para evaluar los resultados de pacientes que recibieran Tratamiento antibiótico para infecciones bacterianas y que reportaran información sobre el desarrollo de ICD. Excluyeron del meta-análisis los ensayos que comparaban un solo antibiótico con otra combinación de antibióticos pre-especificada, aquellos en los que la administración del antibiótico no era sistémica, si se comparaba un antibiótico versus Placebo (no antibiótico o desinfectante), y los ensayos en los que los antibióticos no eran administrados por infecciones bacterianas.
Revisaron los datos de Seguridad e incluyeron en el análisis final aquellos ensayos que reportaban casos de ICD, o en los casos que reportaban diarrea y pudieron contactar a los autores del ensayo. Excluyeron del análisis los ensayos que no fueran aleatorizados y controlados, los publicados previamente al año 1990 y aquellos escritos en idiomas distintos al inglés.

EXTRACCIÓN DE DATOS

De cada ensayo, tomaron los datos de: i) el diseño (aleatorización, Ciego, asignación al Tratamiento); ii) la duración del Seguimiento (hasta 14, 28, 60 o más de 60 días); iii) la duración del Tratamiento (< de 5, 6 a 10 o > de 10 días); iv) el período (antes o después del 2002); v) la localización (por continente); vi) el Contexto clínico (infecciones hospitalarias y asociadas al sistema de salud, infecciones de la comunidad que requirieron hospitalización e infecciones de la comunidad que no requirieron hospitalización); vii) los antibióticos adicionales permitidos en el estudio; viii) la causa de la administración de antibióticos (profilaxis o Tratamiento); ix) la edad (> 65 años versus menor o igual a 65; niños versus adultos); x) el estado inmunológico del paciente; xi) el sitio de infección; xii) pacientes clínicos o quirúrgicos; xiii) el puntaje de APACHE II, u otros escores de gravedad y co-morbilidades (enfermedades gastrointestinales y medicación antiácida).

PRINCIPALES RESULTADOS

-Los autores evaluaron una pre-selección de 1894 ensayos clínicos aleatorizados y controlados delos cuales seleccionaron 1332, en 79 (5,9 %) de los cuales se reportó al menos 1 episodio de ICD (32.042 pacientes, 344 episodios de ICD).
-De los ensayos incluidos, la mayoría fueron realizados antes del año 2002 (72,2 %), enrolaron pacientes con infecciones de la comunidad (81 %) y evaluaban la Eficacia de los antibióticos para el Tratamiento de diversos tipos de infección (88,6%). 
-Sólo 1 ensayo estaba diseñado específicamente para estudiar la frecuencia de ICD luego de la administración de un Tratamiento antibiótico, y en 1 ensayo las ICD estaban dentro de los puntos de evaluación primaria. Adicionalmente, 3 estudios reportaban la búsqueda sistemática de pacientes con ICD (por análisis de todas las muestras de materia fecal en pacientes con diarrea o por estudio de los pacientes con diarrea persistente) y 4 daban una definición de ICD (principalmente test de toxina positiva en un paciente con diarrea).
-Encontraron una duración Variable del Tratamiento antibiótico, pero la mayoría estaba dentro de los 6 a 10 días (49,4 %) y la duración del Seguimiento estaba en el rango entre los 16 y 60 días (57 %). La Mediana de edad era de menos de 65 años en la mayoría de los ensayos (69,6 %). Para aquellos que ofrecían la información, la mayoría estudiaba pacientes inmunocompetentes (38 5%).
-La Distribución y la aleatorización fue descripta en 34 (43,0 %) y 39 (49,4 %) de los ensayos seleccionados y fue considerada adecuada por los autores en 19 y 30 ensayos respectivamente. Se utilizó una estrategia de doble Ciego en 36 ensayos (45,6 %).
-La frecuencia de ICD fue Variable en los ensayos incluidos (rango 0,1-9,2%), pero en general fue baja (1,24%; Intervalo de confianza [IC] 95%: 0,95-1,56%), y con una Heterogeneidad considerable entre los diferentes análisis. Fueron más frecuentes en los ensayos europeos y en segundo lugar en América; con una frecuencia de ICD en los estudios posteriores al 2002.
-La frecuencia de ICD fue levemente mayor en pacientes que recibían antibióticos para infecciones nosocomiales, seguido de pacientes hospitalizados por infecciones de la comunidad. El evento fue poco frecuente en pacientes no hospitalizados.
-De la misma manera, encontraron que el Tratamiento endovenoso se asoció a mayor cantidad de casos que la terapia antibiótica por vía oral. No encontraron diferencia en la Incidencia de ICD en los casos en los que la administración antibiótica era para Tratamiento o como profilaxis.
-Los estudios con mayor Incidencia de ICD eran aquellos que permitían el uso de antibióticos adicionales o con tratamientos prolongados a más de 10 días.
-Los casos de ICD fueron más frecuentes en los extremos de edad (Mediana mayor a 65 años o estudios que enrolaban sólo niños); así como en pacientes neutropénicos o en la pacientes médicos.
-En cuanto al meta-análisis, los autores refieren no haber encontrado Heterogeneidad en la mayoría de los análisis, o que la misma fue muy baja.
-Las cefalosporinas presentaron el mismo Riesgo de episodios de ICD que la comparación con todos los antibióticos (Riesgo relativo [RR] 1,09; IC 95%: 0,84-1,42) y con las fluoroquinolonas, penicilinas y carbapenemes juntos (RR 1,10; IC 95%: 0,84-1,44). Sin embargo, se asociaban a más episodios de ICD que las penicilinas (RR 2,36; IC 95%: 1,32-4,23) y las fluoroquinolonas (RR 2,84; IC 95%: 1,60-5,06) solas. No encontraron diferencias entre las cefalosporinas y otros antibióticos; ni entre las cefalosporinas de cuarta y de tercera generación (RR 1,06; IC 95%: 0,39-2,89) o entre las de tercera y primera/segunda generación (RR 0,47; IC 95%: 0,17-1,29).
-Los carbapenemes se asociaron a mayor frecuencia de ICD cuando se los comparó con todos los otros antibióticos (RR 2,26; IC 95%: 1,64-3,11) y con las fluorquinolonas, penicilinas y cefalosporinas juntas (RR 2,32; IC 95 %: 1,67-3,24). Presentaron mayor Riesgo de ICD que sus comparativos aún al excluir los pacientes neutropénicos (RR 2,67; IC 95%: 1,53-4,68) o las infecciones nosocomiales (RR 2,03; IC 95% 1,40-2,93) del análisis. De manera similar, se reportaron más episodios de ICD al comparar carbapenemes con fluoroquinolonas (RR 2,44; IC 95% 1,32-4,49) y con cefalosporinas solas (RR 2,24; IC 95% 1,46-3,42). La comparación entre carbapenemes y penicilinas no fue estadísticamente significativa, con menos datos disponibles para la misma (RR2,53; IC 95%: 0,87-7,41). No hubo diferencias significativas en la frecuencia de ICD con meropenem e imipenem. 
-Las fluoroquinolonas se asociaron con menos episodios de ICD que todos los otros antibióticos comparados (RR 0,52; IC 95%: 0,37-0,75) así como contra penicilinas, cefalosporinas y carbapenemes juntos (RR 0,49; IC 95%: 0,34-0,70). No encontraron Diferencia en el riesgo de ICD entre las fluoroquinolonas y las penicilinas (RR 1,34; IC 95%: 0,55-3,25).
-Las penicilinas presentaron menos episodios de ICD que todos los otros antibióticos (RR 0,48; IC 95% 0,32-0,72). 
-La clindamicina se asoció a más episodios de ICD que los antibióticos comparados (3 ensayos contra cefalosporinas y 2 contra penicilinas; RR 3,92; IC95%: 1,15-13,43).
-En cuanto a los antibióticos para gérmenes Gram positivos, 5 compararon linezolid con vancomicina, 1 linezolid con teicoplanina y 1 vancomicina con teicoplanina. No encontraron aumento del Riesgo de ICD ni con linezolid (RR 0,99; IC 95%: 0,44-2,26) ni con vancomicina (RR 1,16; IC 95%: 0,45-2,99).

CONCLUSIÓN

Los autores concluyen que la clindamicina y los carbapenemes se asocian a un mayor Riesgo de ICD que el resto de los antibióticos.
Reconocer estos grupos antibióticos con Riesgo aumentado de ICD es importante para definir estrategias de prevención, y provee elementos para diseñar medidas de Control de infecciones y programas de des-escalamiento de antibióticos.

Monos geneticamente modificados muestran sintomas de autismo

                                                                         Dr. Zhen Liu, Dr  Zilong Qiu, Dr Qiang Sun 
                                                                                   Instituto de Neurociencias de Shanghái                                                               

                                                         Nature (2016):dói 10.1038/nature16533                                        

Un equipo científico ha logrado que un grupo de macacos cangrejeros(Chlorocebus fascicularis) modificados en el laboratorio sobreexprese el gen MECP2 asociado con el autismo en humanos, y ha comprobado que estos monos son capaces de transmitir la modificación genética a sus descendientes.
La historia empezó hace años breitling replica. En 2010, mezclaron genes MECP2 humanos -asociados al autismo- con un virus inocuo, lo inyectaron en óvulos de macacos hembra. Se fecundaron, los embriones se implantaron y nacieron ocho macacos transgénicos. Cada una de las ocho crías poseían entre una y siete copias extra del gen MECP2, las copias adicionales se expresaban en el cerebro.  Las funciones cognitivas de estos pequeños primates eran normales. Un año después, los macacos mostraron cambios en su comportamiento que parecían asociados al autismo: se desplazaban en círculos dentro de su jaula y tenían problemas de interacción social, evitaban la compañía de otros individuos., si otro mono se encontraba en su camino, saltaban por encima de él o lo rodeaban para volver a su trayectoria circular original. 
Crearon una segunda generación de macacos a partir de tejido testicular de los machos transgénicos y óvulos de hembras normales. Los nuevos monos comenzaron a mostrar comportamientos asociales a los once meses de vida, demostrando que el gen había sido transmitido de los progenitores a sus crías. 


Otros expertos


Huda Zoghbi, (investigadora en la Escuela de Medicina de Baylor en Houston, en Estados Unidos), pionera en estudiar el gen MECP2 en ratones, aconseja precaución, porque este modelo no es suficiente para hacer suposiciones sobre replica omega el autismo humano. Los monos no muestran algunos síntomas de la duplicación del gen MECP2 en humanos, como convulsiones y problemas cognitivos. Esto podría deberse a que la expresión del gen en macacos es provocada por mecanismos diferentes a los de los humanos.
Limitación que los autores del estudio reconocen.  Los autores se muestran emocionados ante la posibilidad de utilizar estos primates para identificar exactamente en qué parte del cerebro causa problemas la sobreexpresión del gen 

CONSENTIMIENTO INFORMADO (CI) EN MEDICINA