Enfermedad Periodontal y Demencia

                                                                                              J. Pazos; Y. Leira; C. Dominguez; J. Pias-Peleteiro; J. Blanco; J. Aldrey

                                                                                                                  Neurology, 2018; vol 33: issue 9: 602-613 - Review

La periodontitis es una enfermedad inflamatoria crónica de origen infeccioso que se manifiesta como una destrucción del tejido de soporte de los dientes. Esta pérdida de soporte irreversible, causada por la presencia de bolsas periodontales profundas y por una pérdida de inserción avanzada, pueden llegar a provocar la pérdida dental¹.
Los diferentes tipos de periodontitis (crónica, agresiva, como manifestación sistémica, necrosante) se encuentran dentro de las enfermedades periodontales según el último consenso internacional de 1999.
La demencia se define como un síndrome clínico que se caracteriza por un deterioro persistente y progresivo de funciones cerebrales superiores como la memoria, el lenguaje, la orientación, el cálculo o la percepción espacial. Los casos de demencia aumentan de forma exponencial con la edad, constituyendo una de las principales causas de dependencia y discapacidad de la población de edad avanzada³. Esta afección engloba trastornos como la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia vascular (DV) y otros tipos de demencia menos frecuentes, como la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneración lobular frontotemporal o la demencia asociada a Parkinson. Aunque algunos criterios diagnósticos de demencia incluyen la presencia de deterioro amnésico, ciertas formas de demencia, como la degeneración lobular frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, demencia asociada a Parkinson o la DV pueden no tener una alteración grave de la memoria hasta fases avanzadas⁴.
La periodontitis y la demencia son enfermedades muy prevalentes en personas de avanzada edad. Según la encuesta poblacional de salud bucodental en España en 2010⁵, el 10,8% de la población adulta de entre 65-74 años presenta bolsas periodontales profundas, y el 17,7% de esta cohorte de población muestra una pérdida de inserción clínica de 6 mm o mayor. Las tasas de prevalencia de demencia en España se sitúan entre el 5,2-16,3% de la población mayor de 65 años, llegando a alcanzar entre el 22-30% en los pacientes con edad de 85 años o mayor3, 4.
Numerosos estudios publicados recientemente han relacionado ambas enfermedades basándose en la población de estudio implicada y en una posible ruta fisiopatológica común.
Los objetivos del presente artículo son revisar los estudios publicados hasta noviembre de 2015 sobre la asociación entre la enfermedad periodontal y la demencia, así como los mecanismos fisiopatológicos comunes que podrían explicar la posible relación entre ambos procesos.

Desarrollo

La búsqueda bibliográfica se llevó a cabo de manera independiente por 2 revisores (PP y YL) en noviembre de 2015 utilizando las bases de datos electrónicas PubMed, EMBASE y Web of Science. Además, también se realizó una búsqueda manual en las revistas más relevantes de periodoncia y demencia.
La estrategia de búsqueda que se utilizó fue la siguiente: ((periodontitis OR periodontal disease) AND (cognition OR memory OR poor cognitive function OR dementia OR cognitive impairment OR cognitive decline OR cognitive function OR Alzheimer's disease OR cognitive disability OR memory impairment OR cognitive loss)), tanto en términos MeSH como de texto libre.
En los estudios evaluados existen multitud de definiciones de enfermedad periodontal. Esta falta de homogeneidad en el diagnóstico de la periodontitis dificulta la comparación de los resultados. Para realizar un diagnóstico periodontal correcto es necesaria una exploración clínica donde se deben registrar parámetros como la profundidad de sondaje de la bolsa periodontal (PS), el nivel clínico de inserción, la presencia de sangrado al sondaje, el índice de placa presente durante la exploración²⁴, la movilidad dentaria¹⁹ o valores radiográficos, como la pérdida ósea alveolar⁶, que se utilizan como métodos diagnósticos complementarios.
Hay publicaciones que definen la periodontitis de una forma menos fiable e imprecisa, con un registro de la pérdida dental o las ausencias dentarias en el momento de la exploración oral sin tener en cuenta sus causas.La presencia de caries, la fractura dental por un traumatismo o motivos ortodóncicos son algunas de las razones por las que podría ser necesaria la extracción dentaria.
Otro método utilizado es el uso de un cuestionario directamente al paciente  donde debe indicar el número de dientes perdidos, este criterio permite incluir en el estudio un gran número de sujetos, sin una validez de diagnóstico periodontal  fiable¹⁶.
En 2009 se publicó un estudio que define diferentes grados de afectación periodontal siguiendo un criterio microbiológico, en el cual categorizaban la periodontitis como leve, moderada o avanzada con base en la presencia de Porphyromonas gingivalis, una bacteria de alta prevalencia en pacientes periodontalmente comprometidos¹³.
La definición de demencia tampoco es homogénea en los estudios analizados, y son pocos los que diferencian entre EA, DV y otros tipos de demencia7, 17. Algunos clasifican la demencia según el nivel de gravedad de la enfermedad, en leve, moderada o grave10, 14, 17, 24.
Además, se utilizan diferentes test diagnósticos que dificultan equiparar el deterioro de la enfermedad en cada una de las poblaciones de estudio. El más utilizado es el Mini-Mental State Examination6, 9, 14, 15, 20, 24, 26, 27, introducido por Folstein (1975²⁸).
No existe tampoco homogeneidad respecto a los criterios diagnósticos empleados. En unos casos se utilizan los de la Asociación Americana de Psiquiatría en sus diferentes versiones y revisiones, como los del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-II R, DSM-III R, DSM-IV R)²⁹. Otros estudios emplean los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association³⁰ para el diagnóstico de EA7, 9, 10, 17, 24 o los del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences³¹ para la DV⁷.
En ocasiones se utilizan test aislados y en otras, combinaciones de varios, como el Digit Symbol Substitution Test11, 12, 18, 22, 23, 25, 32, que forma parte de la batería integrada de la Wechsler Adult Intelligence Scale¹⁸.
Otro de los factores a tener en cuenta es la edad de los sujetos incluidos en los estudios. En unos, el rango de edad entre 45 y 87 años14, 19, 20, 22, 25; en otros, una media de edad de 45¹⁶ incluyendo pacientes con 65 años o más 10, 15, 17, 26,  Un estudio prospectivo incluye pacientes en un rango entre 28 y 70 años⁶. Como se por publicaciones previas, los casos de demencia incrementan de forma exponencial con la edad. De la misma forma ocurre con la periodontitis, ambas enfermedades se asocian con poblaciones envejecidas.
El tamaño muestral es otra variable que presenta una amplia heterogeneidad. En los estudios transversales oscila entre 152¹⁸ y 9.853 sujetos¹⁶. En estudios de cohortes, entre 597⁶ y 697 individuos⁷. Los estudios de casos y controles emplean muestras de menor tamaño, que varía de entre 29⁹ y 180 casos¹⁰ a entre 30⁹ y 229 controles¹⁰.
Esta gran variabilidad en distintos topicos dificulta la comparación de resultados entre las diferentes publicaciones.
En la mayoría de los estudios incluidos, algunas variables corresponden a factores de riesgo comunes a la periodontitis y a la demencia. Algunos de estos factores de confusión ajustados fueron la edad6, 7, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 20, el sexo 10, 11, 15, 16, 17, 18, 20, 21, el hábito tabáquico 13, 14, , 18, 20, 21, 22, 23, 25, 26, el consumo de alcohol 6,11,14,18,22,23,25,condiciones sistémicas como la diabetes mellitus y la hipertensión arterial, el infarto cerebrovascular, el riesgo de enfermedad cardiovascular, la hiperlipidemia, el colesterol sérico, el índice de masa corporal, desórdenes psiquiátricos 7, 16, 18, 20,  25,  nivel educativo 6, 7, 10, 11, 14, 18, 20, 23, estatus socioeconómico 14, 16, 22, 25, el número de dientes remanentes o dientes cariados10, 17, 18 y los hábitos de higiene oral10, 26.

Los estudios analizados demostraron un amplio rango de asociación entre la periodontitis y la demencia. Se expresó como odds ratio en estudios retrospectivos y como riesgo relativo en los de carácter prospectivo. Los estudios retrospectivos mostraron una odds ratio que oscilaba entre 0,69¹¹ y 7,62¹⁸, mientras que en el estudio prospectivo el riesgo relativo fue de 1,03 al analizarse la pérdida ósea radiográfica, y de 1,04 si se valoran parámetros clínicos como la PS⁶.
Los datos obtenidos deben analizarse en detalle, ya que las odds ratios se obtienen de la combinación de variables periodontales radiográficas⁶, microbiológicas¹³ y clínicas como la pérdida dental7, 15, 18, 21, 26, la higiene oral¹⁵ o la PS y el nivel clínico de inserción6, 10, 11, 15, 18, 23. Estas 2 últimas constituyen parámetros más fiables.
Los test neurológicos más utilizados son el Mini-Mental State Examination 15, 21, 26, el Digit Symbol Substitution Test11, 23, la Wechsler Adult Intelligence Scale¹⁸ y pruebas de memoria inmediata o retardada y series de repetición¹³. Se han empleado los criterios diagnósticos de deterioro cognitivo y demencia del DSM-III R7, 17, DSM-IV R¹⁰ y National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences⁷.

Los estudios de Yu y Kuo¹¹ y Naorungroj et al.²³, publicados en 2008 y 2013, no encuentran asociación entre ambas enfermedades.
Okamoto et al.¹⁵ y Kamer et al.¹⁸ descubren una asociación positiva cuando establecen como variable principal el número de dientes presentes. Sin embargo, cuando la variable a analizar es la presencia de placa, la PS o el nivel clínico de inserción, dicha relación no es significativa.
Lo mismo ocurre con otros autores, que obtienen una relación positiva dependiendo del tipo de test neurológico utilizado13, 21.
Cuando se ponen en relación el número de dientes remanentes y el Mini-Mental State Examination21, 26 o la existencia de una periodontitis avanzada y los criterios DMS-IV R¹⁰, se encuentra una asociación positiva entre periodontitis y deterioro cognitivo.
Grabe et al.¹⁴ muestran sus resultados en términos clínicos y concluyen que la pérdida dental se asocia de forma estadísticamente significativa con el deterioro cognitivo, aunque esta asociación solo se observó en mujeres.
En 2013, Cicciú et al.¹⁹ confirman que los factores orales que más influyen en la calidad de vida son la enfermedad periodontal, una PS > 4 mm, el sangrado al sondaje y el número de dientes remanentes. Concluyen que con la ausencia de más de 2 dientes molares se incrementa la inestabilidad oclusal, empeorando la calidad de vida. Además, los pacientes con EA y un deterioro cognitivo grave presentan una PS y una pérdida de inserción periodontal casi 3 mm mayor que los pacientes sin trastornos neurológicos, siendo estas diferencias estadísticamente significativas²⁴.

Mecanismos Fisiopatológicos Implicados en la Relación Periodontitis y Demencia

Numerosos estudios han propuesto varios mecanismos fisiopatológicos por los que la periodontitis puede contribuir a la patogenia de la EA33, 34, 35, 36.
Uno de estos mecanismos es el paso de agentes patógenos y mediadores de inflamación de la cavidad oral a la circulación sistémica. Cuando las barreras de defensa físicas, químicas o inmunológicas de la cavidad oral están afectadas puede producirse una bacteriemia. Existen evidencias de que en actividades cotidianas como la masticación o procedimientos de higiene oral como el cepillado o el uso de hilo dental37, 38, los patógenos periodontales y sus productos pueden inducir la producción de citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL) 1, la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α. Sometidos a una exposición bacteriana repetida, los receptores de estas citocinas pueden saturarse y estas pueden llegar a la circulación sistémica.
En etapas avanzadas de la enfermedad, la periodontitis puede producir un estado de inflamación sistémica, como demuestran algunos estudios en que pacientes periodontales tienen niveles más altos de la proteína C reactiva comparados con sujetos sanos 15, 17.

Rai et al.³⁹ muestran que los recuentos totales de leucocitos, neutrófilos, plaquetas y los niveles de marcadores proinflamatorios como la proteína C reactiva, las metaloproteinasas de la matriz 8, las metaloproteinasas de la matriz 9 y el factor de necrosis tumoral α se encontraban significativamente elevados en pacientes con demencia y periodontitis en comparación con los controles. El aspecto negativo de este estudio es que no definir criterios empleados para el diagnóstico de demencia. Algunos autores aportan evidencias sobre el papel de la inflamación como nexo entre periodontitis y deterioro cognitivo y el efecto beneficioso de  antiinflamatorios no esteroideos en el desarrollo de las primeras fases de la demencia40, 41.

Otra ruta fisiopatológica que podría relacionar ambas entidades implica el acceso al tejido cerebral de microorganismos que residen en el biofilm de la placa dental, bien mediante la invasión tisular directa, bien a través de la circulación sanguínea o los nervios periféricos. Se han hallado periodontopatógenos como Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Fusobacterium nucleatum y Prevotella intermedia implicados en abscesos cerebrales, lo que demuestra su capacidad para invadir los tejidos cerebrales. Un estudio indica que ciertas especies de Treponema oral, como el Treponema denticola, se detecta en mayor medida en cerebros afectados por EA que en los sujetos libres de esta enfermedad⁴². Estos patógenos, o los mediadores inflamatorios que producen, pueden atravesar la barrera hematoencefálica y acceder al tejido cerebral, donde son capaces de desencadenar una cascada de reacciones que inducen la destrucción tisular.
Las lesiones cerebrales características de la EA son placas neuríticas extracelulares originadas por deposición de ß-amiloide, derivado del metabolismo anómalo de la proteína precursora de amiloide y ovillos neurofibrilares constituidos por acúmulo intracelular de proteína tau hiperfosforilada. Se ha propuesto que la IL-1 juega un papel fundamental en el procesamiento de la proteína precursora de amiloide y favorece la deposición anormal de ß-amiloide en el cerebro. El ß-amiloide desencadena la activación de células microgliales que producen reactantes de fase aguda, prostaglandinas y citocinas, algunas de ellas neurotóxicas, que estimulan una mayor producción de ß-amiloide y la formación de ovillos neurofibrilares. La IL-1, además, aumenta la producción de óxido nítrico sintasa y de acetilcolinesterasa; y otros mediadores inflamatorios, como la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α, modulan la cascada de respuesta neuroinflamatoria43, 44. Todos estos cambios provocan inicialmente una disfunción sináptica y conducen, finalmente, a la muerte neuronal.

Por otro lado, existe fuerte evidencia de que los factores vasculares desempeñan un papel importante en la EA. Se ha descrito una mayor carga de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares en pacientes con lesiones ateroescleróticas graves. La evidencia disponible demuestra que la periodontitis puede tener un papel relevante en la ateroesclerosis y sus complicaciones. Ciertos periodontopatógenos, como  Porphyromonas gingivalis y Streptococcus sanguis, aumentan la expresión de proteínas de agregación plaquetaria y pueden propiciar la formación de placas de ateroma, originando trombos que precipiten un evento cerebrovascular.
De igual manera, la inflamación sistémica causada por patógenos periodontales juega un papel relevante en la disfunción endotelial. La enfermedad periodontal, al contribuir a la formación de placas ateroescleróticas y al desarrollo de disfunción endotelial, podría constituir un factor de riesgo para el desarrollo y la progresión del deterioro cognitivo en la EA⁴⁵. El hecho observado de que pacientes con CADASIL presenten un mayor riesgo y prevalencia de enfermedad periodontal podría encuadrarse también en esta hipótesis⁴⁶.
Finalmente, también se ha propuesto una relación bidireccional entre enfermedad periodontal y EA⁴⁷. En este sentido, puede existir una plausibilidad coherente para que la EA pueda predisponer al desarrollo de periodontitis crónica. Esto podría ser explicado debido a que los pacientes con EA tienen una peor higiene oral, ya sea bien porque su destreza manual para llevar a cabo un control de placa mecánico casero está disminuida o ausente, o bien por la incapacidad del propio sujeto para acudir al odontólogo en busca de cuidados dentales profesionales (por ejemplo, instrucciones en higiene oral, tartrectomía supragingival y/o raspado y alisado radicular). Esto podría dar lugar al desarrollo de la infección periodontal, en la que en último término produce la pérdida de los dientes48, 49. Un estudio mostró que significativamente más pacientes con demencia requirieron ayuda para cepillarse los dientes en comparación con los sujetos sin demencia (58,2 vs. 0,9%; p < 0,01). Los cuidadores del centro donde se desarrolló el estudio observaron más dificultades en los pacientes con demencia a la hora de realizar una correcta higiene oral (por ejemplo, rechazo al cepillado dental, no apertura de la boca u olvido para cepillarse los dientes). Al año de seguimiento, los pacientes diagnosticados de demencia presentaban niveles de placa significativamente más elevados que los sujetos sin demencia (p < 0,01)⁵⁰. Sin embargo, hay que ser cautos al interpretar los resultados de este estudio, ya que no se valoraban parámetros periodontales clave para definir la enfermedad periodontal, tales como la PS, la pérdida de inserción periodontal clínica o el sangrado al sondaje.

Conclusiones

En conclusión, aunque la evidencia disponible indica una tendencia positiva a la asociación entre periodontitis y demencia, se relativiza el grado de esta asociación y la existencia de una relación causal entre amba debido a la gran heterogeneidad de las definiciones de ambas enfermedades, a la metodología empleada en los estudios analizados y a la variedad de mecanismos fisiopatológicos implicados.
Es necesario realizar estudios prospectivos observacionales bien diseñados en los que se clasifique de manera exhaustiva la enfermedad periodontal (tipo, extensión y gravedad) y se defina inequívocamente el tipo de demencia que se estudia, en los que además se seleccionen poblaciones de estudio homogéneas y representativas, cuyo estudio permita aclarar qué factores de riesgo están implicados en la interacción entre ambos procesos.

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